纤维上皮性肿瘤（Fibroepithelial tumours）
纤维上皮性肿瘤是一组异质性的双向分化的肿瘤，同时存在上皮和间质成分的增生，主要包括纤维腺瘤和叶状肿瘤。虽然严格上说错构瘤不是纤维上皮性肿瘤，但它在临床影像学上很像肿瘤，并且组织学上与纤维腺瘤相似，即同时具有间质和腺体成分，因此错构瘤也归入这一章。
纤 维 腺 瘤 （ Fibroadenoma ）
定义
纤维腺瘤是一种常见的良性双向性肿瘤，表现为起源于终末导管小叶单位（TDLU）的界限清楚的乳腺肿块，以兼有上皮和间质成分的增生为特点。
ICD-O 编码9010/0
流行病学
纤维腺瘤可见于任何年龄，但最常发生于育龄期妇女，尤其是 30 岁以下的妇女。
临床特点
纤维腺瘤典型的表现是单发的、界限清楚的无痛性质硬肿块，生长缓慢，活动度好，直径可达 3cm。少数情况下，也可表现为一侧或双侧乳腺同时或相继发生的多个肿块，并且可以长得很大（＞20cm），这种情况主要见于青春期患者。借助乳腺影像学筛查，小而不可触及的纤维腺瘤也不断被发现，表现为放射性结节状密度影或钙化灶。女性移植受体用环孢素作免疫抑制治疗时发生纤维腺瘤的概率增大 ，而更换免疫抑制剂可阻止环孢素诱导的纤维腺瘤的生长 。
大体检查
纤维腺瘤肉眼观察呈卵圆形，界限清楚。切面灰白、实性、质韧、膨胀性，略呈分叶状和裂隙样。具体差异取决于玻璃样变和黏液变性间质成分的含量。质硬病灶常见钙化。
组织病理学
1.由于间质和上皮的混合性增生，出现了两种不同的生长方式，但无临床意义。
A管周型是导管周围的间质细胞呈环形增生而形成的，这一型多见于20-40 岁的患者。
B管内型是由于增生的间质细胞将导管挤压成裂隙而形成的。
2.间质成分有时可出现局灶性或弥漫性细胞丰富（尤其是在 20 岁以下的女性）、异型的多核巨细胞（无任何生物学意义）、大量黏液变性或玻璃样变性伴营养不良性钙化，罕见情况下还可出现骨化（尤其是在绝经后妇女）。
3.纤维腺瘤的上皮成分可有不同程度的普通型导管增生（在青春期患者可尤其明显）和化生性改变，如大汗腺化生或鳞状上皮化生 。灶状纤维囊性变、硬化性腺病甚至广泛肌上皮增生也可发生。
4.
。黏液瘤样的黏液性纤维腺瘤与 Carney 综合征有关 。灶状脂肪、平滑肌和骨软骨样化生很少见。核分裂像少见，但也可以有，尤其是在年轻或妊娠期患者。完全性梗死在孕期可以发生，但少有报道。
。细胞性纤维腺瘤因间质细胞丰富而命名，其组织学特点与良性叶状肿瘤有共同之处。
。复杂性”纤维腺瘤包括如下特点：＞3mm 的囊，硬化性腺病，上皮钙化或乳头状大汗腺化生。这种纤维腺瘤约占所有纤维腺瘤的 16%-23%，多见于老年患者，肿瘤体积较小 文献报道，诊断为复杂性纤维腺瘤的患者继发乳腺癌的相对风险轻度升高（3.1 倍于普通人群）。
。幼年性”纤维腺瘤主要发生于青春期患者，其特点为间质细胞数目增多并呈束状排列，上皮呈管周型生长方式伴普通型导管增生--纤细的微乳头状上皮突为特征，有时因其酷似男性乳腺发育的上皮改变而被描述为“男性乳腺发育样”。有时肿瘤体积非常大而致乳腺变形，因而有人称其为“巨大”纤维腺瘤。但是，其他学者将“巨大纤维腺瘤”的术语限定为具有普通组织学改变的非常大的纤维腺瘤，体积常超过 5cm5。
5.异型的导管或小叶增生可累及纤维腺瘤，但是，当病变局限于纤维腺瘤而不累及周围非纤维腺瘤部分的乳腺上皮时，患者继发乳腺癌的相对危险性并无明显增加 。小叶原位癌或导管原位癌偶尔可发生于纤维腺瘤内。侵袭性癌也可累及纤维腺瘤，通常是周围组织的癌蔓延至纤维腺瘤。
鉴别诊断
间质细胞增多的管内型纤维腺瘤很像良性叶状肿瘤，二者的区别在于，叶状肿瘤中可见因明显的管内型生长及丰富的间质细胞而形成的成熟的叶状结构，间质细胞通常呈弥漫性生长，但有时也主要集中于上皮性裂隙周围。
细胞性纤维腺瘤和良性叶状肿瘤均为良性纤维上皮性病变，有相似的组织学特点，都有局部复发的低度潜能 。二者的鉴别在粗针活检标本中尤其困难，因此，若需鉴别叶状肿瘤，最好切除肿物后再分型 。
遗传学
16、18 和 21 号染色体数目的异常在纤维腺瘤中已有报道，并有一例存在 17 号染色体短臂缺失。比较基因组杂交方法分析 20 例纤维腺瘤，并未发现 DNA 拷贝数的改变 。纤维腺瘤的克隆性研究发现，上皮和间质都以多克隆性为主，虽然在间质增生的区域也可观察到提示间质进展的单克隆性 。纤维腺瘤的 DNA 甲基化频率不及叶状肿瘤
预后及预测因素
大多数纤维腺瘤在完整切除后都不复发。青春期患者有可能在其他部位或邻近先前肿瘤切除的部位出现一个或多个新发病灶。一项研究表明，缺乏复杂性特征的纤维腺瘤继发乳腺癌的风险不会增加，而有复杂性特征者的相对危险性也仅轻度增加
叶 状 肿 瘤 （ Phyllodes tumours ）
定义
叶状肿瘤是一组界限清楚的纤维上皮性肿瘤，组织学与管内型纤维腺瘤相似，
其特征是：双层的上皮成分沿裂隙排列，周围绕以细胞非常丰富的间质或间充质成分，形成复杂的叶状结构。
根据间质细胞的丰富程度、核分裂像、细胞异型性、间质过度生长及肿瘤边界或边缘的性质等组织学特征，叶状肿瘤（PT）分为良性、交界性和恶性。大多数 PT是良性的，但复发并不少见，并且少数病例尤其是恶性 PT 可以发生血行转移。
PT 具有从酷似细胞性纤维腺瘤到纯粹的间质肉瘤之间的形态学谱系，具体取决于其间质成分是温和的还是明显肉瘤样的。
ICD-O 编码
叶状肿瘤，非特指型9020/1
叶状肿瘤，良性9020/0
叶状肿瘤，交界性9020/1
叶状肿瘤，恶性9020/3
导管周间质肿瘤，低级别9020/3
同义词
“巨大纤维腺瘤”、“幼年性纤维腺瘤”和“细胞性纤维腺瘤”等术语有时被不恰当地用作良性 PT 的同义词；但是，它们是不同的疾病，应单独进行分类。
流行病学
在“西方”国家，PT 占所有原发性乳腺肿瘤的0.3%-1%，占所有乳腺纤维上皮性肿瘤的 2.5%，主要见于中年妇女（发病年龄平均 40-50 岁），比纤维腺瘤的发病年龄约晚 15-20 岁。
在亚洲国家，PT 发病较早（平均年龄25-30 岁），在原发性乳腺肿瘤中所占的比例较高 。恶性 PT 比良性 PT 发病平均晚 2-5 岁。恶性 PT 最多见于西班牙裔，尤其是那些出生于美国中部和南部者。男性 PT 的病例也偶有报道。
组织起源
有观点认为叶状肿瘤起源于小叶内或导管周围的间质。叶状肿瘤最可能为原发，虽然也有从纤维腺瘤进展而来的报道 1009，后者的证据是极少数病例在 PT 附近可见先发的纤维腺瘤。
临床特点
患者常表现为单侧、质硬的无痛性乳腺肿块，与皮肤无粘连。非常大的肿瘤（＞10cm）可使皮肤紧绷，出现明显的浅表静脉扩张，但溃疡很罕见。由于乳腺影像学筛查的应用，直径 2-3cm 大小的肿瘤变得更加常见，但平均大小仍在4-5cm左右。由于肿瘤自发梗死而致的乳头血性溢液也有报道。多灶性或双侧病变很少见 。
影像学显示为圆形、界限通常非常清楚的肿物，内含裂隙或囊腔，有时可见粗糙的钙化 。导管内生长，即 PT 突入囊性扩张的大导管内，在超声上也有报道 。
大体检查
PT 为界限清楚、膨胀性的质硬肿块。由于界限通常非常清楚，PT 可通过外科手术完全“剥除”。切面棕褐色或灰粉色，可呈黏液样或鱼肉样。特征性的具有叶芽样弯曲裂隙的漩涡状结构在大的病变中最为多见，但较小的病变也可有相同的改变。大的病变中可出现出血或坏死。
组织病理学
A PT 的典型表现是显著的管内型生长方式，即肿瘤呈分叶状突入不同程度扩张延伸的管腔内。
B 上皮性成分，包括管腔上皮和肌上皮细胞，伸入覆于叶状间质上的弧形裂隙中。偶见大汗腺化生和鳞状上皮化生，普通型导管增生也不少见。
C间质成分
（1）在良性PT 中，间质细胞通常多于纤维腺瘤。间质梭形细胞的核形态一致，核分裂像罕见，常＜5/10HPF 。
----间质分布异质性在紧邻上皮的区域，间质细胞可能更丰富，有时称为上皮周围或上皮下为主的间质细胞丰富。在间质细胞稀疏的区域，玻璃样变性或黏液变性并不少见，反映出间质的异质性。
----非常大的肿瘤内可见坏死区。偶尔出现的奇异型间质巨细胞不应认为是恶性的标志 。-
---良性的脂肪、软骨和骨化生已有报道。
----肿瘤边界通常很清楚，呈推进性生长，虽然非常小的肿瘤芽也可伸入周围组织。这种肿瘤芽在手术切除时可能残留下来并成为局部复发的来源。
（2）当肿瘤具有间质细胞核明显多形性、间质过度生长以至一个低倍视野下仅见间质而未见上皮成分、核分裂像增加（≥10/10HPF）、间质细胞弥漫性增多及浸润性边界等特点时诊断为恶性 PT。当存在恶性异源性成分时，即便缺乏其他特征也可诊断为恶性 PT。由于肉瘤样成分的过度生长，上皮性成分有可能必须通过多切面细致取材才能发现。
（3）当肿瘤不具有恶性 PT 的全部恶性组织学特点时，诊断为交界性 PT。虽然交界性 PT 有局部复发的可能，但通常不转移。虽然不常见，但任何具有可辨认上皮成分的 PT都可能隐藏着导管原位癌（DCIS）、小叶瘤变或相应的侵袭性肿瘤。由于组织学上具有高级别肿瘤特点的区域可能非常局限，所有 PT 均应进行广泛而充分的取材。
鉴别诊断
良性 PT 主要的鉴别诊断是具有显著管内型生长方式的纤维腺瘤，二者的区别有时很主观，完全取决于人为判断。PT 的间质细胞应更丰富，并形成叶状结构。诊断 PT 时，间质细胞丰富程度的低限很难确定，但必须有广泛的间质细胞增多或同时伴有叶状结构才能诊断良性 PT。PT 在上皮-间质交界处的上皮周围通常可见间质细胞增多。伴间质水肿和一致性细胞稀疏的管内型纤维腺瘤也可见叶状突起，但叶状突起的数目很少，而且也不完整。在现实情况下，明确鉴别良性 PT 和纤维腺瘤可能很困难，尤其是区分细胞性纤维腺瘤和良性 PT。从已报道的复发情况 来看，二者有相同的临床预后，因而这一鉴别可能意义不大，因此，当组织学上难以辨别时，为避免过度治疗，还是诊断纤维腺瘤更好。鉴于诊断上的困难，一些学者提倡使用“良性纤维上皮性肿瘤”这个术语。
恶性 PT 可与单纯的乳腺肉瘤混淆。此类病例的诊断主要依赖于发现残存的上皮结构。然而，二者的临床行为似乎是相似的 。导管周间质肿瘤（也被一些学者称为导管周间质“肉瘤”，虽然“肿瘤”这个中性术语更常用）在组织学上与 PT 有重叠，主要的区别是无叶状突起。这种肿瘤界限不清，在扩张的导管周围可见局灶性梭形细胞增生。导管周间质肿瘤进展为典型的 PT者已有报道，提示其可能属于 PT 疾病谱系的一部分 。化生性癌的鉴别也要考虑，但免疫组化证实上皮分化有助于诊断化生性癌，尽管在少数病例中解释非常局灶的角蛋白表达时必须谨慎 。
分级
虽然提出了几种分级方法，但最常用的是包括良性、交界性和恶性PT 的 3 级分级法， 因为这种方法能将这些纤维上皮性病变更明确地分级。分级的依据是对间质细胞丰富程度、细胞多形性、核分裂活性、肿瘤边界或边缘的情况以及间质分布方式或间质过度生长的半定量评估。
用于区分良性、交界性和恶性 PT 的组织学特征应当综合来考虑，因为单独强调某一个特征可能导致过诊断，尤其是在核分裂像上。由于 PT 结构上的差异性，应当沿肿瘤最大面每 1cm 取材一块。并且，由于 PT 与正常乳腺组织的交界面非常重要，这个区域的组织学检查是必要的。罕见情况下，肿瘤附近的纤维腺瘤样改变或导管周围间质过度生长与 PT 的浸润性边界鉴别很困难。PT 应当根据间质细胞最丰富的区域和最旺炽的结构方式进行分级。由于不同品牌显微镜每高倍视野的大小不同，有人提议分裂像的计数与视野直径的大小（×40 物镜和×10 目镜，0.196mm2）有关。
间质过度生长的定义是，间质增生以至至少一个低倍视野（×4 物镜和×10 倍目镜，22.9mm2）看不见上皮成分 。文献报道，多个生物学标记的表达率随 PT 的分级而增加，包括 p53、Ki67、CD117、EGFR、VEGF、微 血 管 密 度、p16 、pRb 和 等，虽然这些分子标记的临床价值尚未得到证实。由于 PT 的组织学特征是连续的，有些病例很难确切分级。区别恶性 PT 很重要，因为它们最易于导致转移和死亡。一项研究显示，恶性 PT 出现转移和死亡的比例为 22%，而交界性和良性 PT 在相同随访期内未见远处转移 ，差异非常明显。为避免过度治疗，诊断恶性 PT 应当有严格的组织学标准。
遗传学
良性和交界性 PT 表现为上皮-间质相互作用，即上皮影响间质生长，如通过 Wnt 信号通路和β-catenin 及其下游因子如 cyclin D1 转录活性的上调 。间质又反过来影响上皮生长，如通过 IGF 和 IGFR1 。这种反馈机制的缺失已经由如下证据得到证实，即许多恶性 PT 存在核β-catenin的缺失，部分病例表现为不同程度的广泛性细胞遗传学异常，包括 MYC 的扩增和 TP53 的异常表达。其他已报道的细胞遗传学改变包括 1q 染色体126的增加和 13 号染色体的缺失，文献报道与恶性进展有关 ，并且肿瘤级别越高，染色体的异常越多。比较基因组杂交（CGH）的初步数据证实，恶性及某些交界性 PT 中存在 9p21 CDKN2A 位点的中间缺失和 9p 缺失 。
预后及预测因素
大多数 PT 是良性，仅少部分出现局部复发。非常罕见的情况下（总共约 2%或更少）肿瘤可以转移，主要见于恶性级别的病例。所有 PT 都可以出现局部复发，总体局部复发率为 21%，良性、交界性、恶性 PT 的局部复发率分别为 10%-17%、14%-25%和 23%-30%。复发肿瘤的镜下表现可与原发肿瘤相似，或出现去分化而镜下级别增高（见于25%-75%的病例）。文献报道 PT 中多种组织学特点具有局部复发的预测价值，尤以前次切除时手术切缘的状态最为可靠。其他较不一致的预测因素包括间质过度生长、分级和坏死 。近期一项研究发现，除手术切缘外，对复发有独立影响的组织学参数还包括间质过度生长和异型性，而核分裂像的影响接近于显著 。远隔转移基本仅见于恶性 PT，几乎所有的内脏器官均有报道，但最常见的部位是肺和骨骼。大多数转移的肿瘤仅含有间质成分。腋窝淋巴结转移罕见，但有报道 。局部复发多于诊断后 2-3 年内发生，而死亡多发生于 5-8 年内 ,，有时死于肿瘤直接侵犯胸壁所致的纵隔压迫。
错构瘤（Hamartoma）
定义
一种通常具有包膜的界限清楚的包块，内含所有的乳腺组织成分。
流行病学
错构瘤占乳腺良性肿瘤的 4.8%。主要发生于40-50 岁的女性，但也可见于任何年龄，10-90 岁均可发生。
临床特点
错构瘤可表现为可触及的质软包块 ，或无任何症状而于影像学检查时发现 。影像学显示为界限清楚的圆形包块，超声检查有时可见结节内不均匀的回声 。由于界限清楚，错构瘤很容易完整摘除。
大体表现
错构瘤圆形或卵圆形，直接可达 20cm 以上。切面似正常的乳腺组织、脂肪瘤或纤维腺瘤。
组织病理学
由于通常有包膜，错构瘤呈分叶状，显示不同比例的导管、含有小叶内纤维组织的小叶和脂肪组织。可有假血管瘤样间质增生和平滑肌成分。
上皮和间质成分均可表达激素受体 。
错构瘤和纤维腺瘤的鉴别在穿刺活检时很困难，在细针抽吸活检通常无法鉴别 。因脂肪组织中同时含有正常的乳腺导管和小叶，
腺脂肪瘤被认为是错构瘤的一种 。
遗传学
错构瘤可见于 Cowden 综合征 。虽遗传学资料很有限，但有 12q12-15 和 6p21 染色体异常的文献报道 。
预后及预测因素
错构瘤是良性的，很少复发 。
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纤维上皮性肿瘤是一类起源于终末导管小叶单位特化性间质，由上皮和间质两种成分组成异源性肿瘤，两种成分可有良性和恶性，形成不同的组合形式，主要有纤维腺瘤 叶状肿瘤两大类。
一、纤维腺瘤
1.纤维腺瘤(fibroadenoma)由上皮和间质有规律的增生构 的良性肿瘤。是女性最常见的良性肿瘤。
2.【临床表现】
见任何年龄，最常见于年轻女性。多为孤立无痛性肿块，多数肿物小于3cm,界限清楚、质硬、活动。 少数情况也可多发，并可累及双侧乳腺。
3.【大体】
肿瘤界限清楚或有包膜，切面实性、膨胀性、质韧， 略呈分叶状和裂隙样，少数肿瘤有黏液样变性，无坏死， 有钙化。
4.【光镜】界限清楚或有薄层纤维包膜。①特化性间质及腺管有序增生，卷入非特化性间质，比例均匀，分布规律图13-123),
有2种生长方式：
管内型(间质增生呈叶状压导管)及管周型(间质增生围绕开放的导管)。
前者增生腺管受挤压拉长、弯曲，呈串珠或裂隙状，
后者腺管呈开放圆-卵圆形。腺管被覆上皮、肌上皮2层细胞。
②间质为疏松结缔组织(富于酸性黏多糖),也可部分或全部为致密纤维结缔组织(缺乏弹力纤维),梭形细胞分布均匀、密度相 一致。亦可有不同程度的黏液样变或透明变，可有营养不良性钙化(特别是在绝经后的女性);偶有间质巨细胞，软骨、骨、脂肪、平滑肌化生。
③上皮细胞呈扁平-立方-柱状， 少有导管上皮的增生及大汗腺化生，鳞化更为少见。肌上皮 亦可有不同程度的增生。间质细胞呈梭形，形态温和，核分 裂罕见。偶见胞质内包涵体(为actin细丝)。
④偶有小叶性 肿瘤或导管原位癌。
5.【组织学亚型】
(1)囊内型：纤维腺瘤位于高度囊状扩张的导管内，囊壁衬覆立方上皮或柱状上皮。
(2)复杂型：可伴有乳腺增生病的各种表现，如纤维囊肿病(包括见到>3mm的囊)、硬化性腺病、乳头状大汗腺化生、上皮钙化及肌上皮增生等(图13-124)。
(3)幼年性(细胞性):
多发于20岁以下的女性，特别 是青春期少女。也可见于其他年龄。
肿瘤生长快，体积常较 大。通常为胶原性间质，富于细胞，呈管周型生长式。上皮 和(或)肌上皮常旺炽性增生，呈实性、筛状及乳头状等。可 见核分裂象，坏死少见(图13-125、图13-126)。肿瘤体积非 常大者可称之为“巨大纤维腺瘤”。
(4)黏液样变型：间质有广泛显著黏液样变，可有成纤 维细胞增生。
(5)梗死型：伴出血和梗死性坏死，可有不同程度 机化。
(6)硬化型：肿瘤纤维胶原化、透明变钙化，可残存裂 隙样扁平上皮。
(7)纤维腺瘤病：界限不清，肿瘤周围有腺病、囊肿病 等，两者移行。
(8)黏液样纤维腺瘤：有人认为黏液样纤维腺瘤发病年 龄较大(50~60岁),系特化间质内的间质细胞分泌的黏液样 基质积聚渗透非特化间质形成肿块所致，其内仅有少量间质 细胞。肿块的内在结构缺乏规律性，腺体结构与普通型纤维 腺瘤类似。另外，常混有脂肪组织及常见有大汗腺化生。
6.【纤维腺瘤恶变】
(1)纤维腺瘤内癌：原发于纤维腺瘤内癌非常少见，多 为其周围导管/小叶原位癌累及纤维腺瘤，以小叶原位癌多 见，也可是导管原位癌。极少情况下伴有浸润性癌(图13-127)。
(2)纤维腺瘤间质肉瘤变：在纤维腺瘤基础上，局部间 质细胞出现明显多形性异型性，核分裂象多，呈肉瘤样改变。
(3)纤维腺瘤上皮和间质均恶变：极为罕见。后两种情况可视为恶性叶状肿瘤变。
7.【免疫组化】
上皮细胞表达ERα,间质细胞表达ERβ, PR在两者均可表达。
8.【鉴别诊断】
纤维腺瘤源于特化间质内的成纤维细胞 的肿瘤性增生，并形成肿块，腺体和非特化间质陷入肿块内， 间质与腺体两者协调一致，分布规则，缺乏异质性，形成有序 的内部结构(不同区域的间质特征和腺体密度一致)。间质 从纤维胶原化到黏液样变，其内成纤维细胞形态温和，腺体 呈特征串珠样改变，被覆上皮细胞无明显增生。
病变如果出 现：内部结构紊乱，间质与腺体分布不协调、间质细胞密度增 加、分布不均，有明显异质性改变，腺管明显扩张、分支和不 规则，导管增生性病变，出现完整或复杂的小叶结构、大量脂 肪组织及有浸润性边缘时，应考虑到叶状肿瘤的诊断。
(1)叶状肿瘤(见表13-5):
特别是幼年性(细胞性)纤维腺瘤与良性叶状肿瘤的鉴别常出现困难。叶状肿瘤年龄大者多见，肿瘤内部结构紊乱，呈明显异源性改变，常有浸润性边缘，间质的过增生及叶状结构，细胞有不同程度的不典 型性，核分裂增加，可有坏死。有广泛间质假血管瘤样间质增生时应考虑叶状肿瘤。
幼年性(细胞性)纤维腺瘤为纤维 性间质，（非特化性间质）腺体与间质的分布有序，缺乏异质性、叶状结构及间 质过度增生。
黏液样变型纤维腺瘤腺体间质分布规律，间质 黏液内缺乏细胞或分及异型性。
(2)小管癌：小管比较一致，浸润性生长，无肌上皮，有 硬化性间质。
(3)腺管型腺瘤：由形状大小比较一致小管组成。两者有一定关系，形态学可互相重叠。
(4)黏液腺癌：特别是在冷冻切片及粗针穿刺诊断时， 区别两者有一定困难。黏液腺癌呈浸润性生长，无肌上皮。
(5)Carney综合征：有家族史，乳腺小叶和结节状黏液变，伴内分泌亢进、心脏黏液瘤、皮肤色素病。
(6)错构瘤：常有小叶样结构及脂肪组织，无增生弯曲拉长的腺管。
(7)青春期乳腺肥大：乳腺弥漫性增生扩大。
(8)浸润性癌(包括化生性癌):有浸润癌的典型特点。
(9)纤维腺瘤内原位癌与普通增生的鉴别(见导管增生性病变)。
9.【预后及预测因素】大多数纤维腺瘤完全切除后不复 发。青春期患者可能在邻近先前肿瘤切除的部位或其他部 位出现新的病灶。复杂型纤维腺瘤发展为浸润性癌危险性 轻度增加。
叶状肿瘤
1. 叶状肿瘤(phyllodes tumor)可原发，也可继发于纤维腺瘤，表现为间质及上皮紊乱性增生，间质常有过度增 生，可形成叶状结构，具有局部复发潜能。以往恶性叶状 肿瘤又称叶状囊肉瘤。
2.【临床表现】在西方国家，叶状肿瘤占所有乳腺原发肿瘤的0.3%～1%,纤维上皮肿瘤的2.5%,好发于中年女性 (平均年龄为40～50岁，较纤维腺瘤大15~20岁)。在亚洲 国家，叶状肿瘤的发病年龄较早(平均年龄25～30岁),在 乳腺原发性肿瘤中所占比例也较高。恶性比良性的发病年 龄稍大。
多为单侧质硬、无痛性肿块，先前肿瘤体积一般都 比较大，目前更常见直径2～3cm的肿瘤，但平均大小仍为 4~5cm。肿瘤在短期内可生长较快。较大肿块可有皮肤变 薄，表面静脉曲张。
3.【大体】
肿瘤常比较大，边界清楚，但无明确包膜。表 面呈结节状。切面实性分叶状，常见弯曲裂隙及囊腔。可有 出血，坏死或出血性梗死。
4.【光镜】
其组织学特征是：形态改变的异质性，内部结 构排列的紊乱性，间质相对腺体过度生长，形成叶状结构及 有浸润性边缘。
(1)结构特点：在病变的不同区域，间质和腺体之间的 关系及组织学特征均不相同，表现出明显的异质性。部分区 域与纤维腺瘤相似，在其他更多区域，肿瘤性间质增生破坏 原有纤维腺瘤的有序结构，并侵犯邻近乳腺组织，致使变形 的小叶和脂肪组织杂乱分布于叶状肿瘤内。肿瘤性间质增 生刺激陷入的腺体无序生长，形成不规则的导管分支及扭曲 变形的小叶，导致出现间质和腺体结构的紊乱和无序分布(图13-128、图13-129)。
形成叶状结构是叶状肿瘤的一个 特点(图13-130),但许多真正的叶状肿瘤的叶状结构并不 明显，而某些可缺乏叶状结构。
(2)间质特点：间质过度增生是叶状肿瘤最重要的特 征。间质增生(包括细胞及细胞外基质)具有异质性，其范 围及细胞密度差异很大，多数间质增生均同时含有富细胞区和少细胞区，并且两种区域相互混杂。少数间质细胞稀少 (其密度较纤维腺瘤还要低)。常见有近腺管区细胞更为密 集，形成“袖套”样结构。
细胞外基质的特性在肿瘤的不同 区域亦常呈异质性。其间质细胞可呈任何类型良或恶性的 间叶分化，最常表现为成纤维细胞性或肌成纤维细胞性分 化，及其形成的假血管瘤样间质增生改变(图13-131～图13-134)。还可呈脂肪瘤样、软骨样、骨样和血管样分化。核分 裂率不同病例、同一病例不同区域之间变化很大，某些病例 确实很少查见核分裂象。通常核分裂象易见于近腺管处间 质增生细胞，但查见远离腺管的间质细胞出现核分裂象及异 常核分裂象更有诊断意义。
(3)腺体特点：其腺管的构型和上皮细胞形态的变化 各异。常以管内型生长方式显现，腺管拉长、不同程度扩张 和分支增多，其结构复杂紊乱，形状不规则。腺管被覆上皮、 肌上皮2层细胞，腺上皮细胞常较大(与纤维腺瘤比较),胞 质更为丰富，细胞核及核仁也较突出，更容易见到核分裂象。
另外，腺上皮常有明显的柱状上皮变。亦可见到导管内增生 性病变的各种改变(柱状细胞增生、旺炽性导管增生，平坦 上皮不典型性、不典型导管增生及导管原位癌)、小叶瘤变 (不典型小叶增生及小叶原位癌)及反应性细胞的“异型性” (图13-135～图13-137)。亦可见鳞状上皮及大汗腺化生 (较纤维腺瘤更常见)。肿瘤浸润破坏小叶，致使小导管和腺泡相互散离，腺管扭曲。
(4)常浸润周围乳腺组织及脂肪，可有不同程度的 坏死。
5.【组织学分级】2012年WHO指出8,虽然有几种分级 方法，但最常用的是根据肿瘤边缘情况、间质细胞丰富程度、 间质细胞异型性、间质细胞核分裂活性、间质过度生长和恶 性异源性成分，将乳腺叶状肿瘤分为良性、交界性和恶性3个级别(表13-5)。
为了避免过诊断，诊断时要综合分析，不 能过分强调某一项指标(特别是核分裂指数)而确立恶性诊 断。为了使分级准确，必须观察足够的切片(按肿瘤最大直 径切开，至少每1cm切1个蜡块),而且需要根据细胞最丰 富的区域及最旺炽的结构改变进行分级。间质过度生长是 指至少1个低倍视野(4倍物镜×10倍目镜，视野面积0.19mm²)下只有间质，看不到上皮成分。2012年WHO工 作小组还指出，某一叶状肿瘤出现分类/分级表中一个以上 的特征者并不少见，对这些病例进行分类/分级可能困难和 带有主观性。此外，虽然没有一项可一致性地将叶分状肿瘤 定为恶性，但只要存在恶性异源性成分就足以诊断恶性叶状肿瘤，即使缺乏其他恶性病变的特征。
1.良性通常为膨胀性生长，界限清楚，间质无过度增 生，间质细胞数量轻度增多，密度相对一致，腺管和裂隙周围 常见局灶性间质细胞密度增加，间质细胞无或有轻度异型， 核分裂少(<1~4个/10HPF),可有良性异源性间质成分(如 脂肪、骨、软骨及横纹肌等),通常无出血和坏死。
2.交界性肿瘤边缘尚清楚，常有局部浸润，通常无间 质过度增生或非常局限，间质中度富于细胞，其密度常不一 致(部分区域较纤维腺瘤稀疏),间质细胞轻-中度异型性，核 分裂常见(5～9个/10HPF),无恶性异源性间质成分，出血 和坏死不明显。
3.恶性 肿瘤边界不清，呈浸润性生长，常见灶状-广泛间质过度生长，间质高度富于细胞，有中-重度细胞多形性 及异型性；核分裂明显增多(>10个/10HPF),类似于纤维肉 瘤的间质改变最常见，亦可有脂肪肉瘤、软骨-骨肉瘤和肌源 性肉瘤等异源性间质成分，常有出血坏死明显(图13-138、图13-139)。
2016年乳腺分叶状肿瘤专家共识进一步强调,分级时应该更关注病变中细胞最丰富的区域，而且提出了鉴别间质富于细胞及细胞异型程度的诊断标准：
①间质富于细胞：轻度为缺乏间质细胞核的重叠，中度为部分间质细胞核重 叠，高度为很多间质细胞核重叠；
②间质细胞异型性：轻度为 细胞核大小有轻度差异，染色质均匀，细胞核轮廓规则；中度 为细胞核大小差异增大，细胞核膜不规则；重度为细胞核显 著多形性，染色质深，细胞核轮廓不规则。
部分学者认为，乳腺叶状肿瘤的生物学行为难以预测， 即便是组织学良性的叶状肿瘤也可能复发，甚至复发成恶性 叶状肿瘤和梭形细胞化生癌，所以主张最好使用低级别叶状肿瘤(强调有复发潜能)及高级别(恶性)叶状肿瘤2 级分类法，避免在乳腺叶状肿瘤的诊断中使用“良性”一词。鉴于目前仍无法通过组织形态学改变来准确预测其生物学 行为，故有人建议将叶状肿瘤分为低级别或高级别两类，而 避免诊断良性叶状肿瘤。
6.【叶状肿瘤内癌】是指叶状肿瘤内(多见于恶性叶状肿 瘤)存在恶性上皮性肿瘤成分，比纤维腺瘤更为常见(因为 叶状肿瘤增生的间质细胞与纤维腺瘤不同，可刺激上皮增 生)。包括原位癌(导管或小叶)及浸润性癌(多为浸润性导 管癌)(图13-140、图13-141)。
7.【免疫组化】间质细胞SMA、CD34、bel2及CD10不同 程度阳性。恶性叶状肿瘤的间质细胞p63/p40及CK可有 阳性，但常为局灶性，良性及交界性一般阴性。
8.【鉴别诊断】最重要的应将恶性叶状肿瘤明确无误地 诊断出来。
至于幼年性纤维腺瘤(细胞性纤维腺瘤)与良性 叶状肿瘤(特别是早期)的鉴别常遇到困难，对于这类病例， 实在难以区分时，没有必要强求作出明确的诊断。
当纤维上 皮性肿瘤间质过度生长，间质细胞密度不一致，富细胞区和 少细胞区相混杂出现时，或出现充分发育成形的叶状结构 时，几乎总是叶状肿瘤。
间质出现异源性成分，有明显假血 管瘤样间质增生，间质细胞有较明显异型性，核分裂象增多， 特别是远离腺体的间质细胞出现核分裂象时，强烈提示叶状 肿瘤的可能。
当纤维上皮性肿瘤中间质和腺体的比例出现 明显的区域性差异时，或出现腺分布体结构紊乱，腺管扩大， 小叶构型扭曲，导管上皮增生性病变，广泛大汗腺和(或)鳞 状上皮化生时，首先要考虑叶状肿瘤。
当有浸润性边缘，浸 润破坏周围乳腺组织时，要高度怀疑叶状肿瘤。
(1)“叶状结构”的诊断问题：叶状结构的出现是诊断 叶状肿瘤的重要指标之一，但并非必须条件。乳腺其他病变 一般不会出现充分发育成形的叶状结构，但许多真正的叶状 肿瘤，其叶状结构并不明显，而有些叶状肿瘤根本没有叶状 结构。因而，不能仅依据叶状结构来诊断叶状肿瘤。叶状结 构必须具有以下特征：体积较大，呈膨胀性构型，边缘形状不 同于其周围囊腔，其间质常具有异质性。
纤维腺瘤中小导管 轻度扩张可能产生叶状结构突入囊腔内的假象，但其外形与 其周围腔隙一致。也不要将纤维腺瘤内出现的间质小结节 误认为叶状结构。另外，由于制片等原因，致使纤维腺瘤 (特别是管内型)散离，亦可类似叶状结构。
(2)间质过度增生的诊断问题：间质过度常伴随着细 胞密度增加，是诊断叶状肿瘤的重要指标之一，亦并非必需 条件。由于取材等原因也有可能会遗漏间质过度增生的部 分。某些叶状肿瘤根本就缺乏间质过度增生。另外，叶状肿 瘤的不同部位，其间质细胞的密度及形态差别相当大，有的 区域甚至比典型的纤维腺瘤还“良性”,而其他部分就明显 恶性。
(3)幼年型(细胞性)纤维腺瘤：两者形态上有重叠，即便是乳腺病理专家按WHO标准进行诊断，也只有少数病例 能达到完全一致的意见。
幼年型(细胞性)纤维腺瘤内在结 构分布有序，为纤维性间质，缺乏异质性。无间质过度生长、 叶状结构及拉长扩张的腺管及周围有间质细胞密集区。虽 然间质富于细胞，但缺乏多形性和异型性，缺乏异源性间叶 成分和广泛鳞化，大多数病例核分裂象罕见(少数可有增 多),一般无浸润性边缘。鉴别十分困难的病例，可谨慎采 用“良性纤维上皮性肿瘤”这个诊断术语。
(4)化生性癌：缺乏拉长裂隙样或扩张的腺管周围有 间质细胞密集区及叶状结构的特点，通常无脂肪肉瘤样成 分，上皮性标记物及p63阳性可与良性和交界性叶状肿瘤鉴别，但恶性叶状肿瘤的间质细胞也可有CK和p63的表达， 但往往是灶性。
(5)原发或转移性肉瘤：排除叶状肿瘤和癌后才能诊 断。无上皮细胞成分，转移者有原发病灶。
(6)囊内纤维腺瘤和显著黏液变的纤维腺瘤：缺乏间 质过度增生、叶状结构及拉长裂隙样或扩张腺管周围有间质 细胞密集区的特点，间质细胞无异型性，核分裂罕见。
(7)叶状肿瘤内原位癌与普通增生的鉴别：叶状肿瘤 中的导管增生可能特别旺炽并可有反应性异型性，因此，除 非具有极其明确的组织学证据表明低级别导管原位癌的存 在，否则原则上应避免诊断为低级别导管原位癌累及叶状肿 瘤(见导管增生性病变)。
9.【临床与病理联系】由于叶状肿瘤是异质性肿瘤，肿瘤不同区域的变化差异很大，特别是诊断不典型的病例， 必须按要求(大的肿瘤需按最大面切开每1cm取1块)有 足够的取材，而且一定要取到肿瘤的交界部位，有时需要 取更多的块数。
由于粗针穿刺所获得的材料有限，常不能 代表病变的全貌，常难以区别具有管内型结构的细胞型纤维腺瘤、富于细胞的纤维腺瘤与叶状肿瘤。粗针穿刺标本中的纤维腺瘤片段可类似叶状结构，叶状肿瘤局部亦可 类似纤维腺瘤。粗针穿刺标本中如果显示为纤维上皮性 病变，对于其间质富于细胞者(特别是管内型结构者)、间 质细胞有较明显异型者、间质细胞核分裂增多者、上皮显 著增生者及病变边缘不规则者，都应警惕叶状肿瘤，并建 议手术切除全部病变。即使没有发现良性上皮成分，也要 考虑到叶状肿瘤的可能性。没有确切的把握，可采取保守 的报告形式(如：纤维上皮肿瘤，不能排除为叶状肿瘤。又 如：纤维上皮肿瘤，考虑为叶状肿瘤，不能确定良恶性。又 如：梭形细胞病变，叶状肿瘤待排除),并建议手术切除病 变进一步诊断。
10【预后及预测因素】所有叶状肿瘤均可复发，良性、交 界性和恶性的局部复发率分别为10%～17%、14%～25% 和23%～30%,在预测肿瘤复发的病理组织学特征中，手术 切缘状态最为有价值。有人认为，复发风险的主要决定于切 除范围，局部广泛性切除肿瘤，复发的风险降低。复发性叶状常较原发肿瘤更具侵袭性，镜下间质成分更显著(上皮成 分少甚至缺如),形态学可出现去分化特征，异型性更明显。远处转移基本仅见于恶性叶状肿瘤，最常见转移部位为肺和骨。虽然Ki67、P53、CD117、EGFR、VEGF、P16、HOXB13等的 表达与叶状肿瘤的分级有关，但尚没有发现哪一种生物学标 记物具有足够的预后预测价值。
三、低度恶性导管周间质肉瘤
1.低度恶性导管周间质肉瘤(periductal stroma sarcoma,lowgrade)是一种低级别双相性肿瘤，其特征为导管周围间质增生，形成“袖套”状结构。一般认为，此瘤不是一个独立性病变，可能是叶状肿瘤谱系的一部分，可复发。
2.【光镜】
(1)肿瘤界限不清，呈非融合的多结节状，结节中央为开放扩张的腺管，腺管周围有多层梭形细胞，呈“袖套”状浸润，亦可包绕乳腺小叶或在小叶内生长，但导管和小叶没有明显破坏。
(2)腺管有上皮、肌上皮两层细胞，周围的梭形细胞疏密不等，有不同程度的异型性，核分裂平均为4.7～6.2个/10HPF。
(3)梭形细胞常浸润周围的脂肪组织。
3.【免疫组化】CD34、vimentin阳性。CD117可阳性，ER、PR、SMA阴性。
四、癌肉瘤
1.乳腺真正的癌肉瘤(carcinosarcoma)极为罕见，早年诊断的“癌肉瘤”基本都是癌肉瘤型的化生性癌。2003年WHO乳腺肿瘤分类将有明显恶性间叶成分的化生性癌称为癌肉瘤，2012年WHO乳腺肿瘤分类不再使用“癌肉瘤”这个诊断名称，将具有浸润性癌和间叶成分混合构成的癌定义为伴有间叶分化的化生性癌。从理论上讲，癌肉瘤还是存在的，是指浸润性癌和肉瘤成分分别起源于乳腺上皮和间叶组织上的恶性肿瘤，其间叶成分通常不表达任何上皮性标志物，如恶性叶状肿瘤内原发有浸润性癌，但目前并没有实际命名。恶性叶状肿瘤上皮成分发生导管/小叶原位癌变应该不属于癌肉瘤的范畴。
2.【光镜】见癌及肉瘤2种成分，两者有明确的界限，无过渡。癌的成分最常见的是浸润性导管癌，肉瘤的成分以纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等多见，亦可有软骨、骨化生及其他异源性成分。可见恶性叶状肿瘤的形态改变。
3.【鉴别诊断】
(1)恶性叶状肿瘤导管上皮不典型增生和(或)原位癌变：没有明确的浸润性癌。
(2)原发或转移性肉瘤：没有上皮成分。
(3)纤维上皮性肿瘤伴上皮和间质显著增生：有纤维上皮性肿瘤的背景，增生的上皮和间质达不到诊断癌和肉瘤的标准。
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纤维上皮性病变
纤维腺瘤
1. 纤维腺瘤(fibroadenoma)是一种很常见的良性肿瘤，通常发生在20～35岁之间。纤维腺瘤的体积在孕期增大，并随着年龄增长趋于退化。纤维腺瘤通常单发，但在20%的病例中，可出现同侧或双侧乳腺多个病灶。
2. 大体上，纤维腺瘤的典型表现为界限清晰的质硬肿块，直径通常不超过3 cm;切面呈实性，灰白色，膨出，具有旋涡状和裂隙样结构(图36.29);无坏死。
3.显微镜下，每一个纤维腺瘤的形态均有所不同，取决于其腺体和纤维组织的相对数量以及腺体的结构(图36.30)。
A当结缔组织陷入腺腔内时，它们看起来好像位于导管内，被称为管内型(intracanalicular);当腺体保留规则的圆形或椭圆形轮廓时，它们被称为管周型(pericanalicular)。两种生长模式常常可出现在同一病灶中，因此，这种区分没有临床意义。
B纤维腺瘤的腺体由立方或矮柱状细胞组成，排列在肌上皮细胞层上，有圆形、规则的胞核。纤维腺瘤的间质通常由富含酸性黏多糖的疏松结缔组织构成，但也可以部分或完全由致密的纤维型间质组成。
C纤维腺瘤的梭形细胞主要是CD34阳性的成纤维细胞。纤维腺瘤没有弹力纤维，这与其起源于TDLU的推断一致。纤维腺瘤的间质细胞的密度因病例而异，但对于任何细胞过于丰富的病变均应考虑叶状肿瘤的诊断(见下文)。
D纤维腺瘤的形态学变化多样，有些改变更有意义：
1.间质玻璃样变、钙化和(或)骨化。这些改变更常见于老年患者，影像检查可以发现。
2.间质中存在反应性多核巨细胞，类似于鼻腔和其他部位的息肉性病变
3.间质中出现成熟的脂肪组织、平滑肌或化生软骨。有些曾称为乳腺错构瘤或迷芽瘤的病变可能属于这一类型。
4.明显的黏液样变。大多数这种纤维腺瘤与其他纤维腺瘤并无不同。然而，任何时候发现多发、高黏液样纤维腺瘤时，都要考虑它们可能是Carney综合征的一个部分。Carney综合征还包括内分泌性亢进、心脏黏液瘤、皮肤色素沉着和其他异常。顺便说一下，在Carney综合征中可以看到的其他乳腺异常包括黏液瘤和具有小管特征的导管腺瘤。
5.富于细胞的间质。有时纤维腺瘤的间质细胞密度增加，需要对富于细胞性纤维腺瘤(cellularfibroadenoma)与良性叶状肿瘤进行鉴别。
6.出血性梗死。伴有出血性梗死这种并发症的纤维腺瘤大体上呈红色，膨出，使人非常困惑。它们多发生在孕期。
7.边界不清，与周围乳腺实质融合存在。这种表现通常被称为纤维腺瘤样改变(fibroadenomatous change)。
8.硬化性腺病。这种情况的发生率不足10%。伴发>3 mm的囊肿、硬化性腺病、钙化或乳头状大汗腺改变的纤维腺瘤被称为“复杂性纤维腺瘤。
9.鳞状上皮化生。这种表现少见，如果大量出现，则应考虑叶状肿瘤的可能。
10.泌乳改变。它们表现为上皮细胞胞质量增加，呈空泡状，管腔扩张并含分泌物。有人提出，泌乳腺瘤实际代表的就是这种现象，而不是一个独立的病种。
11.年轻患者，肿瘤体积大，细胞丰富。这一类型有理由成为纤维腺瘤的独立类型，它们倾向于发生在青少年(常见于非裔美国人，有时累及双侧乳腺),体积可以很大(>10 cm),并显示富于细胞的腺体和(或)间质。这些病变具有多种名称，取决于哪个特征占优势或给作者的印象最深刻。有与年龄相关的术语，如幼年型纤维腺瘤(juvenile fibroadenoma);与大小相关的术语，如巨大纤维腺瘤；以及与细胞丰富程度有关的术语，如富于细胞性纤维腺瘤(cellularfibroadenoma)。幼年型纤维腺瘤的细胞丰富，主要表现为旺炽性UDH,以管周型生长方式为主(图36.31)。最重要的是将此病变识别为纤维腺瘤，而不要把它与青春期肥大或更重要的叶状肿瘤混淆。
由于缺乏临床意义，富于细胞性上皮成分可以忽略(除非它具有DCIS的细胞结构特征)。应更仔细地评估间质细胞增生和间质细胞非典型性的程度：然而，最好记住，年轻患者极少发生叶状肿瘤(虽然也可以发生)。
12. 发生在口服避孕药患者的纤维腺瘤偶尔可见腺泡形成。
4. 纤维腺瘤几乎普遍表达孕激素受体(progesteronereceptor,PR),大约1/4的病例表达ER。有趣的是，纤维腺瘤的间质细胞表达ERβ而不是ERα,这种表达与平滑肌标志物的表达有关。
5. 细胞遗传学上，大约20%的纤维腺瘤存在克隆性染色体异常。限制性谱系分析显示，这些克隆性异常存在于间质成分中，提示纤维腺瘤是乳腺特化间质的良性肿瘤，上皮成分是伴发的。最近一项大规模的流行病学研究证实，纤维腺瘤患者存在发生乳腺癌的低的、长期风险(1.5~2倍；即类似于不伴有非典型性的增生性病变),且其风险在患有复杂性纤维腺瘤的女性没有进一步增加,而且即便纤维腺瘤有局灶非典型性增生，其风险也没有进一步增加。
6.恶变
纤维腺瘤的恶变仅见于0.1%的病例。纤维腺瘤的恶变通常累及上皮成分，大部分为原位病变(图36.32)。在一些病例，恶性肿瘤完全局限于纤维腺瘤范围内，但在其他病例中恶性肿瘤也可累及纤维腺瘤周围的乳腺实质。后者有可能是起源于乳腺其他部位的癌累及纤维腺瘤。
叶状肿瘤
1.叶状肿瘤(phyllodes tumor)是双相分化的肿瘤，最早1838年Johannes Muller将其命名为叶状囊肉瘤——这是一个隐含恶性之意的名称，因此，叶状囊肉瘤这个术语应该避免使用。
2.叶状肿瘤发生于中老年女性。年龄小于25岁的患者极少，这与纤维腺瘤的年龄分布形成了鲜明对比。然而，叶状肿瘤也可发生于年轻人甚至是青春期女性,因而不能依据年龄来排除叶状肿瘤的诊断。值得注意的是，在亚洲人群中，叶状肿瘤患者的平均年龄为41岁。一个有趣的发现是，与在其他种族相比，叶状肿瘤在西班牙裔人更为常见，而且在拉丁美洲出生的西班牙裔人的风险比在美国出生的西班牙裔人的风险更高。
3.大体上，
典型的叶状肿瘤呈圆形，边界相对清楚，质硬；乳头可能变平，但几乎从不侵犯表面的皮肤；切面呈实性、灰白色，可见裂隙样腔隙，并由此得名(图36.33A)。可有坏死、囊性变和出血区域(图36.33B)。
少数情况下，整个叶状肿瘤发生出血性梗死。很多叶状肿瘤的体积大，有些甚至巨大，但也有直径<5cm者。因此，既不能仅根据大小做出叶状肿瘤的诊断，也不能仅根据大小排除叶状肿瘤的诊断。对于显微镜下呈纤维腺瘤改变的病变，即使病变很大，在恰当取材后仍应诊断为纤维腺瘤。
3.显微镜下，
叶状肿瘤的两个主要特征是：间质细胞丰富，存在良性腺体成分。后者也是叶状肿瘤的组成部分(图36.34)。
A 间质的数量和形态决定了是将其诊断为纤维腺瘤还是诊断为叶状肿瘤，以及在诊断叶状肿瘤时其有多大可能表现为临床侵袭性肿瘤。
B 叶状肿瘤有三种组织学类型，尽管它们的特征有相当大的重叠，以至于并非总是能明确区分良性和交界性肿瘤，以及交界性和恶性肿瘤(两者的重叠要小一些)。此外，在该谱系的良性一端，也很难可靠地将富于细胞性纤维腺瘤与良性叶状肿瘤区分开。
(1)具有纤维腺瘤结构但间质细胞丰富且腺体和间质比例失衡的肿瘤属于叶状肿瘤谱系的“良性”端：间质成分具有成纤维细胞形态，细胞轻度或中度非典型性，核分裂象少(<5/10 HPF)。
(2)恶性叶状肿瘤的间质细胞高度丰富，胞核有明显非典型性，可见大量核分裂象(≥10/10 HPF),而且间质中腺体的分布更加不均衡。一个重要的恶性诊断标准是：恶性间质远远多于腺体成分，以至于在低倍视野(4倍)中仅见间质而没有上皮成分(“间质过度生长”)。
肿瘤性间质成分可以是单形性的，也可以是高度多形性的，其形态最常使人想起纤维肉瘤，但也可有脂肪肉瘤分化(图36.35);还可以出现异源性成分，如化生性软骨、骨以及极少见的骨骼肌成分。伴有异源性间质成分的叶状肿瘤更具侵袭性。
肿瘤坏死也与预后不良有关。不言而喻，
(3)交界性叶状肿瘤具有介于良性和恶性叶状肿瘤之间的特征：间质细胞中度丰富，由轻度到中度的非典型性，核分裂象为5~9/10 HPF以及没有(或仅非常局限)间质过度生长。
C 叶状肿瘤的边界是用于帮助对其分类的另一个特征：良性叶状肿瘤边界清楚，恶性叶状肿瘤具有浸润性或渗透性边界，交界性叶状肿瘤通常边界清楚，但局灶可以是渗透性的。
D 尽管上皮成分是非肿瘤性的，但也可以有明显的增生，如同在有些纤维腺瘤中那样，这一现象没有临床意义。在极少数情况下，可能存在导管型或小叶型原位癌。
4 .
免疫组织化学检查，叶状肿瘤常表达CD34和BCL2,这点与乳腺的其他间叶性肿瘤相似，而不同于梭形细胞化生性癌，这在鉴别诊断上有重要意义。值得注意的是，最近有报道显示，叶状肿瘤的间质细胞同时表达p63和CK,尽管在大多数病例中为局灶弱阳性，在粗针活检中遇到明显的纯梭形细胞病变时这一现象的存在可能会造成困难。每当在粗针活检中考虑梭形细胞化生性癌的诊断时，请记住，这种标本也可能取自恶性叶状肿瘤的间质成分。
约1/3的叶状肿瘤和半数以上的恶性叶状肿瘤表达CD117。几乎所有病例的间质细胞都表达ERβ和PR。组织学恶性和有交界性病变的病例不同程度地存在p53过表达，但那些显微镜下特征为良性的病例很少有p53过表达；然而，p53这一标志物在临床上尚无足够的鉴别意义。
5..
已有研究表明，纤维上皮性病变中存在MED12突变，且MED12在叶状肿瘤中的突变率比在纤维腺瘤中略微更高(62.5%比59%)。在叶状肿瘤疾病谱恶性端，遗传学改变更复杂，最近基于阵列的比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)数据显示，间质细胞中存在累及CDKN2A位点的9p21缺失。
6.
良性叶状肿瘤的生物学行为特征是：有局部复发的潜能，但极少有远处转移。如果临床考虑纤维腺瘤且已行肿物剔除术，则对于患者的复发可能性可以安全地进行随访。如果随后复发，或在初次手术时已考虑叶状肿瘤，则可选择局部扩大切除术，即切缘保留更大范围的正常组织。复发的叶状肿瘤仍可通过局部扩大切除术予以治疗。
细胞学上恶性的肿瘤有转移可能性，转移的发生率在不同的研究中为3%～12%,虽然较常见的仍是局部复发。腋窝淋巴结转移极为罕见，最常见的远处转移部位是肺和骨。转移成分为间质成分，虽然肺内正常结构的陷入可使其像双相分化。对大多数细胞学恶性的叶状肿瘤采取局部扩大切除术(切缘保留足够宽的正常乳腺组织)治疗即足矣,但如果有任何可疑侵犯筋膜的迹象，则应将肿瘤连同其下方的肌肉一并切除。不需要清扫腋窝淋巴结，除非临床上有腋窝淋巴结受累的特殊情况。
7.
如果取材时同时取到良性上皮成分和间质成分，则通常可以直接诊断为叶状肿瘤(尽管需要进行分级)。
恶性叶状肿瘤的主要鉴别诊断是梭形细胞化生性癌(如前所述),极少数情况下还需要与其他类型的肉瘤鉴别(同样主要取决于是否存在非肿瘤性上皮成分)。
良性叶状肿瘤主要需要与富于细胞性纤维腺瘤鉴别，这两种肿瘤都有间质细胞增加，但后者更常表现为管周型生长模式，并且腺体在间质中的分布更均衡。应该承认，在某些情况下，这种区分在实践层面上和理论层面上均不可行，在这种情况下，WHO提出了“良性纤维上皮性肿瘤”这一术语。
被描述为导管周围间质肿瘤(periductal stromaltumor)的肿瘤具有类似于纤维上皮性病变的上皮结构，但其间质成分缺乏叶状结构，也无明确的肿瘤界限，而表现为分散的结节(图36.36)。其间质细胞可能有非典型性，也可能存在核分裂象。
