七---高级别浆液性癌
卵巢高级别浆液性癌(high-grade serouscarcinoma,HGSC)是高度恶性的肿瘤，占卵巢上皮性癌的60%,浆液性癌的80%～90%。该型肿瘤以往混在传统的浆液性癌中，2014年WHO肿瘤分类首次将其与低级别浆液性癌分开，成为各自独立的肿瘤类型。
卵巢HGSC呈典型的Ⅱ型癌表型，近年发现其大多来自输卵管伞端，这一认识使长期以来的一些困惑得到合理解释，包括为何HGSC发现时几乎均为晚期，以及在卵巢中为什么找不到与HGSC相关的前期病变。由于卵巢HGSC与大多数传统的输卵管和腹膜HGSC有共同的起源，在流行病学及生物学行为等方面表现相似，就诊时75%～80%为FIGO分期Ⅲ～IV期，原发部位判定困难，因此被纳入盆腔(子宫外)HGSC范畴，或称为输卵管-卵巢HGSC。多数卵巢HGSC为外来性，然而在其起源地常仅见浆液性输卵管上皮内癌(serous tubalintraepithelial carcinoma,STIC)或缺少输卵管癌的直接证据，其表现与传统的卵巢转移癌不同，加上少数HGSC可能在卵巢原位发生，因此目前的肿瘤分类未将其列于转移癌条目。
HGSC的发生是复杂的过程，多数为散发性，部分与BRCA胚系突变相关，通常伴有TP53突变。最近的研究发现，其分子遗传学改变远较之前认识的复杂。组织形态大致对应于传统的浆液性癌2～3级，但并不限于这一范围。传统的浆液性癌主要依赖结构形态，而现在的分型则以分子学为基础，强调细胞核改变。近年认识的HGSC形态除经典的浆液性癌2～3级，还涵盖部分传统的高级别子宫内膜样癌、透明细胞癌及移行细胞癌，肿瘤结构较以往描述的更为多样化，在肿瘤之间及同一肿瘤的不同区域都可出现很大变异。总之，HGSC是被重新认识并需要进一步探索的肿瘤。
【临床特征】
患者平均年龄为63岁，较LGSC患者年长10余岁，多数病例发现时已达晚期，出现腹部包块、腹胀、腹水及胃肠道、泌尿道等系统的症状，约70%为双侧性。极少患者可有腹外淋巴结肿大，最常累及
的是腹股沟淋巴结和锁骨上淋巴结。少数I期病例见于BRCA基因突变携带者，在预防性切除的卵巢和输卵管中偶然发现肿瘤，其中约1/4为双侧性。
【大体病理学】
卵巢HGSC属于盆腔(子宫外)HGSC范畴，绝大多数伴有盆腔多个部位受累。典型表现如下：
①卵巢形成明显肿块或肿瘤组织；
②盆腔多器官受累；
③输卵管表现温和。
这些形态以往曾错误地解释为原发性卵巢癌或腹膜癌，现在看来符合伞端肿瘤向下“播散”的方式，导致盆腔(子宫外)HGSC的发生。
1.卵巢形态肿瘤大体形态有很大变异，最大直径为<1～20cm,通常<10cm,以6～10cm居多，约1/3的病例卵巢正常大小。肿瘤主要呈实性或囊实性，伴不规则囊腔与分隔，囊壁厚而糟脆，伴大片融合的乳头状突起，这与LGSC光滑质韧的纤维性囊壁表现不同。多数肿瘤表面粘连与包膜破裂。少数肿瘤全部为外生性(表面生长),很少为单纯囊性。肿瘤组织细腻而糟脆或似烂肉样，坏死出血，表现高级别癌的特征。不同结构常混合存在(表24-17),并可有钙化。
1.卵巢
2.腹膜
3.转移
卵巢表面粘连，可见斑片状肿瘤组织；输卵管伞端有微小的白色结节(箭头),为浆液性癌的原发部位(A);卵巢切面可见多个结节，白色细腻，为转移结节(B);镜下可见少量肿瘤细胞位于卵巢皱褶(C)和表面(D)
卵巢缺少良性与交界性肿瘤的区域，与缓慢生长的低级别肿瘤SBT及LGSC形态明显不同，它们以囊肿为主并形成良好乳头。罕见HGSC由LGSC发展而来时，可见到良性与交界性的区域。早期HGSC在大体上不易查见。新辅助化疗后手术的病例，肿块可能明显缩小或消失。
2.盆腔病灶HGSC典型表现为盆腔多器官受累，笔者资料中近70%的病例累及大网膜，半数以上累及盆腔腹膜反折和子宫浆膜等部位，并常累及肠道或其他盆腔器官表面，很多病例累及的部位达到或超过5个。肉眼可见大小不一的肿块、结节或表浅粗糙面，一些大网膜因肿瘤结节融合变为饼状(图24-61)。肿瘤切面细腻而糟脆，与卵巢肿瘤相同。此种盆腔多部位受累现象提示它们可能直接来自输卵管伞端浆液性肿瘤的“播散”。
3.输卵管形态在卵巢及盆腔表现晚期癌形态时，输卵管形态常很温和，只有少数大体可见肿块或伞端肿胀变形，多数输卵管无明显增粗，肉眼看不到肿块，或仅表现为伞端形态模糊、粘连或有小结节等非特异性改变，很容易被忽略或被认为慢性炎症，从图24-55～图24-58中可以看出HGSC时的输卵管形态与卵巢形成很大反差。
【组织病理学】
HGSC显示多种排列结构，伴有显著细胞异型性。不同排列结构的临床意义不明确，一些形态可能与HGSC的亚型相关。在诊断HGSC的过程中，最关键的指标是细胞异型性，因为相似的排列结构也可出现在LGSC或其他类型的上皮性肿瘤。此外，HGSC常表现为明显异质性，不同区域的形态可有很大差异。
1.排列结构
HGSC的上皮高度增生，杂乱生长形成多种复杂的结构。乳头状排列见于60%以上的肿瘤，其次为裂隙样结构与实性片块，其他形态相对少见，也可见到单个细胞浸润间质。多级分支状乳头、微乳头、裂隙样改变、腔缘不整呈锯齿状，以及可见微小乳头脱落于腔内等形态提示肿瘤的浆液性分化，但这些结构也可见于LGSC。与LGSC相比，HGSC的乳头分化程度不一，分化不良的乳头片段结构模糊与癌巢混杂，伴上皮周围不规则间隙。对一些很像低级别癌的乳头状结构，需结合细胞形态进行判断(图24-62,图24-63)。
HGSC有时会出现一些特殊的排列，以往认为是非浆液性分化，如移行细胞样、腺样与筛状(假子宫内膜样),很容易被误为其他类型的上皮性癌。近年经过分子遗传学和免疫组化研究，显示这些表现并非真正的移行细胞癌或低分化的子宫内膜样癌，而是HGSC的变异形态。它们通常灶性出现，在肿瘤的其他区域常可发现典型的HGSC。肿瘤主要结构形态见表24-18,
其中实性、假子宫内膜样及移行细胞癌样，简称SET结构，可能与BRCA基因相关HGSC有关，近年受到关注。
罕见肿瘤全部排列成实性，缺少腺样、乳头状及其他结构，称为未分化癌。
间质浸润是区分癌前病变与癌的关键指标，也是诊断LGSC的必备条件，但在HGSC却是例外，其诊断并不苛求有间质浸润。少数HGSC位于卵巢表面或囊内生长及出现在浆液性腺纤维瘤中，可看不到明显的间质浸润(图24-64)。这些肿瘤的细胞核呈高级别，伴有HGSC的盆腔多部位扩散，不应以缺少间质浸润而错误地解释为原位癌、交界性肿瘤或早期癌。2/3的病例伴有卵巢门淋巴管侵犯，1/3的病例在肿瘤内可见淋巴管侵犯。
图24-64高级别浆液性癌-A.肿瘤位于卵巢表面与皮质浅层，无明显间质浸润；B.肿瘤浸润间质，上皮巢周围可见空隙。无论是否有间质浸润，这些上皮均显示高级别核的特征(A,B)
2.细胞学特征--HGSC由非纤毛性上皮细胞组成，细胞形态与大小存在显著差异，核级多为3级，少数为2级。典型表现为核质比高，核增大呈圆形或卵圆形，核膜不规则，染色质深染且分布不均，常见显著的嗜酸性大核仁。奇异形态的单核细胞或多核瘤巨细胞不少见。并可见小灶靴钉样细胞、伴有丰富嗜酸性胞质的细胞及透明细胞(图24-65,图24-66),
A图的中部与B图显示片状排列的透明细胞，细胞核显著不典型，缺少透明细胞癌多种排列的特征，肿瘤其他部分可见典型浆液性分化(A)
低级别浆液性癌的1级核(A),高级别浆液性癌的2级核(B)和3级核(C)
不应与透明细胞癌混淆，这些细胞通常片状灶性分布，缺少多种排列结构，少见情况下，也可表现为印戒细胞样改变(图24-67,表24-19)。
局部可见许多印戒样细胞(A),但WT-1强阳性(B),支持高级别浆液性癌的诊断
核分裂在HGSC的诊断中是参考性指标，但价值不如细胞核异型性，一般将是否超过12/10HPFs作为区分LGSC与HGSC的标准。HGSC的核分裂数常数倍于此值，病理性核分裂象多见，且有丰富的凋亡小体。然而这一标准并不绝对，
少数HGSC的核分裂虽<12/10HPFs,结合显著细胞异型性及免疫组化p53突变型表达，依然可以诊断为HGSC。对略低于12/10HPFs的肿瘤，需结合其他表现综合考虑。
LGSC的核分裂通常<(2～3)/10HPFs,几乎均<5/10HPFs。
肿瘤中的砂粒体多少不一。
化疗后肿瘤细胞可有强嗜酸性，空泡化胞质或泡沫样胞质，核呈奇异形，深染，染色质结块或模糊不清(图24-68)。
3.输卵管与盆腔病变--90%的卵巢HGSC为进展期病例，60%以上的病例在输卵管伞端发现与浆液性肿瘤相关的病变，典型表现为STIC或微小浸润癌，少数为明显的浸润癌。无论是否有间质浸润，这些伞端病变被视为盆腔(子宫外)HGSC的来源。盆腔HGSC的镜下形态显示与卵巢肿瘤相同的组织学特征。
【免疫组化】
卵巢HGSC与盆腔及输卵管HGSC有相同的免疫组化表型。
1.p53异常表达(突变型表达)包括2种形式：
①高表达，2014年WHO肿瘤分类中设定为肿瘤细胞核强阳性的比率>60%,实际诊断中一般采用>80%(图24-70B);
②不表达，细胞核阳性的比率<5%,对应于p53基因的无义突变，不应将其解释为阴性。
应注意的是，p53染色阳性并不等同于TP53基因发生了突变，良性病变、交界性肿瘤或LGSC均可出现部分细胞阳性或弱阳性，它们属于p53的野生型(正常)表达。
2.其他标志物---肿瘤常表达WT-1、PAX8、p16及ER,PR部分肿瘤阳性，但多数阴性(图24-70C,图24-70D)。
ER弱至中度但弥散性表达(C);PR完全阴性(D)
p16常弥漫性表达(90%～100%的肿瘤细胞呈阳性表达),相反，在LGSC、子宫内膜样癌和黏液性癌，p16阳性表达率显著降低或呈阴性，因此p16可能成为诊断高HGSC的一个有效标志物。
Ki-67通常>50%。
多数HGSC通过组织形态即可明确诊断，形态不典型或需与其他类型肿瘤鉴别时可选择p53、WT-1及p16等协助。但单一的免疫组化染色不应作为确定或否定HGSC的唯一依据，如少数HGSC可WT-1阴性。个别子宫内膜样癌WT-1阳性，一些非浆液性癌或低级别肿瘤偶可伴有p53异常表达(图24-71)。肿瘤的免疫组化表达受多种因素制约，诊断时建议选择一组抗体协助鉴别，并结合组织形态等其他指标进行解释。
【遗传学特征】
TP53基因突变是HGSC最重要的分子学改变，几乎见于所有的HGSC。
BRCA1/2失活见于30%～45%的病例，包括15%～20%的肿瘤伴有BRCA1/2胚系突变，另有14%～22%的肿瘤伴有BRCA1/2体细胞突变或BRCA1启动子甲基化。
HGSC常有同源重组缺陷，高度的染色体不稳定性，并可伴有FoxM1、RB、PI3K/RAS及NOTCH等基因蛋白的信号通路改变。
卵巢HGSC与STIC为克隆性病变，盆腔多部位病变的分子遗传学改变相同，表明它们为同一起源，而不是多重来源或所谓的区域性改变(field change)。
【诊断术语与方式】
卵巢HGSC的病理诊断涵盖对卵巢肿瘤及盆腔多部位病变的解释，目前病理报告方式不统一，术语包括盆腔HGSC、子宫外HGSC、输卵管-卵巢HGSC、非特异性HGSC、米勒型浆液性癌及其他形式。最近一项国际范围调查问卷显示，欧美国家最常采用的术语是子宫外HGSC(病理，31%)和输卵管-卵巢HGSC(临床，35%),表明子宫外HGSC主要为输卵管来源的概念已被绝大多数学者接受。一些学者，包括笔者，推崇输卵管-卵巢HGSC的术语，认为其反映了多数肿瘤的来源，可明确与LGSC及子宫HGSC区分,优于“盆腔”或“米勒型”HGSC的名称。
尽管卵巢HGSC是盆腔(子宫外)HGSC最突出的表现，但多数肿瘤来自输卵管远端，属于子宫外HGSC的局部表现，因此诊断模式不同于其他类型的卵巢上皮性癌，即不应以卵巢为中心，而需以输卵管为中心，在全面评估卵巢肿瘤与输卵管及盆腔其他部位浆液性病变的关系基础上进行。为此，在对HGSC的日常诊断过程中，应常规对输卵管进行SEE-FIM
寻找与浆液性癌有关的早期与前驱病变。并结合所有的临床与病理资料。若在输卵管内发现STIC,无论有无早期浸润，均可诊断为输卵管来源的浆液性癌。
对子宫外HGSC原发部位的判断有如下标准。
(1)符合来自输卵管，需满足下列3点中至少1点：
发现浆液性输卵管上皮内癌、
输卵管黏膜有浸润癌
及输卵管-卵巢形成部分或完全融合性肿块。后者包括有附件肿块，但同时看不到明确的输卵管或没有输卵管切除的记录，这些情况也可视为输卵管原发。
(2)符合原发于卵巢，需满足下列各项指标：
卵巢癌(无论大小),但实践中通常要求卵巢间质受累，且直径≥5mm;
双侧输卵管清楚可见，远离卵巢；
通过全面切检未见任何的STIC和(或)输卵管黏膜浸润癌。
(3)符合原发于腹膜，双侧输卵管和卵巢大体与镜下无任何HGSC组织
有时浆液性癌的原发部位无法鉴别，诊断时建议采用子宫外HGSC或输卵管-卵巢HGSC的术语，并对肿瘤的分布及可能的起源进行描述。在诊断中应写明所有HGSC累及的部位，并加上必要的注释，避免向临床传递错误的信息。无论采用何种方式，应以充分正确的取材及仔细分析为前提，并保持与临床的密切联系。
需要说明的是，以上有关HGSC原发部位的评估标准仅适用于未接受过化疗或放疗的手术标本，对于术前进行过放疗、化疗的病例，原发部位的判断以临床为主。
【鉴别诊断】
1.LGSC--- HGSC与LGSC同为浆液性肿瘤，患者平均年龄相差约10岁，尽管两者均常表现出卵巢表面受累、双侧发生、盆腔多部位病变及分期>I期等特点，但具体的肿瘤大体与镜下形态有很大不同，一般诊断不困难，少数病例表现不典型。HGSC与LGSC有时会出现
(1)类似的排列，一些HGSC在低倍镜下很像低级别肿瘤，微乳头结构偶尔也可出现在HGSC中，
（2）鉴别主要依据细胞核的特征(图24-72,图24-73)。
图24-72高级别与低级别浆液性癌的微乳头结构,低级别癌(A,C)与高级别癌(B,D)在低倍镜下结构相似，表现为间质中伴有周围空隙的微小乳头形态(A,B),但高倍镜下发现细胞核的异型性有明显区别，低级别癌的核异型性小(C),高级别癌核呈重度异型性(B,D)
同为旺盛的乳头状增生，低级别浆液性癌的乳头结构清晰，被覆上皮大小相对一致，周围的裂隙较规则(A);高级别浆液性癌的乳头结构不清，结构杂乱伴癌巢，周围间隙不规则，细胞大小不一，有明显异型性(B)
大多数LGSC的细胞核为1级，HGSC的细胞核为3级，但有少数浆液性肿瘤(4%)细胞核介于高级别和低级别之间，即2级；与1级相比，其胞核更大，核内染色质更粗大，分裂象更多见，核仁更明显；而与3级相比，胞核相对一致，偏小，异型性少，粗染色质颗粒少(图24-69)。
（3）对于这些具有中间级别胞核的浆液性肿瘤，可参照核分裂数及p53的表达特点进行诊断。
（4）从组织学角度，除了观察与评估细胞形态，肿瘤的整体表现如坏死、形态异质性等对于HGSC与LGSC的鉴别也很有帮助。从生物学和临床角度，核分级2级的浆液性癌类似于HGSC。
（5）免疫组化对HGSC与LGSC的鉴别也很有价值，HGSC典型表现为p53突变型表达，p16弥漫阳性，Ki-67高表达，而LGSC则相反(表24-21)。
对于形态学上不易鉴别的浆液性癌，若其细胞增殖指数显著增高，则HGSC的可能性较大。HGSC与LGSC均可表达WT-1和PAX8,对ER和PR也可有表达。因此，这些肿瘤标志物在这两种癌的鉴别上意义不大。一些新的标志物如Rsf-1(HBXAP)和Nacl也可用于HGSC与LGSC的鉴别。
2.子宫内膜样癌
卵巢高级别浆液性癌有时显示子宫内膜样腺体分化，一些小灶的透明细胞也易被视为鳞化，需与子宫内膜样癌鉴别。
除细胞显著异型性，还应注意寻找肿瘤浆液性分化的证据，如不规则锯齿状腺腔，被覆复层上皮的复杂性大乳头样结构，周围存在不规则裂隙，可见鞋钉样细胞，多形性的肿瘤巨细胞和砂粒体等结构，均是浆液性癌的有力支持。
相反，若肿瘤呈实性的岛状或巢状生长，伴有鳞状化生、腺纤维瘤样背景、周围有不典型增生的子宫内膜样肿瘤(交界性子宫内膜样肿瘤)或子宫内膜异位病灶，则支持高级别子宫内膜样癌的可能。
WT-1的免疫组化染色可用于此鉴别诊断，但其可靠性不佳，p53在少数高级别子宫内膜样癌也可有突变型表达。对HGSC和高级别子宫内膜样癌无法区分的肿瘤，可采用“高级别腺癌，非特异性”这一概念作为诊断，并给予一定的描述性评论。但当大量取材见到少量浆液性分化时，以浆液性癌来解释较可取，因为这些肿瘤的分化较差，其临床过程与浆液性癌相似。鉴于这一点，已有观点认为不少高级别子宫内膜样癌代表了浆液性癌的变异，应归入Ⅱ型癌范畴。
3.透明细胞癌 乳头型透明细胞癌与浆液性癌很相似。不仅如此，HGSC中常可有胞质透明的细胞可与透明细胞癌混淆(图24-74),
图24-74高级别浆液性癌与透明细胞癌的比较--高级别浆液性癌(A)的乳头与透明细胞癌(B)结构相似，但高级别浆液性癌含有丰富的嗜酸性胞质(A)及巨核瘤细胞(C),而透明细胞癌则伴有明显的玻璃样变的血管间质和透明胞质(B,D)
或认为肿瘤中含有透明细胞癌成分。但透明细胞癌常有囊样、实性片状等结构混合存在，且细胞可为透明细胞、靴钉状细胞和嗜酸性细胞等。在缺少典型的透明细胞癌特征时，一般仍视为HGSC。当然免疫组化染色如WT-1、ER和HNF-1β有助于区别。典型表现包括HGSC表现为WT-1和ER阳性，HNF-1β阴性，而透明细胞癌则相反。
4.移行细胞癌有时HGSC镜下可以呈移行细胞癌样形态，具有大圆形的乳头样结构，被覆上皮平滑，易被误诊为卵巢的移行细胞癌。近年分子学研究显示，传统的卵巢移行细胞癌并非独特的肿瘤，
免疫组化显示肿瘤大多表现典型的HGSC表型，属于HGSC。少数肿瘤为高级别子宫内膜样癌。
5.微囊型结构的肿瘤
极少情况下，在高级别浆液性癌和低级别浆液性癌中可见到微囊型或印戒细胞样改变(图24-63C,图24-67)。这种微囊型改变主要是由印戒细胞样改变的肿瘤细胞背靠背紧密排列形成的，与卵黄囊瘤网状结构型类似而易混淆。结合肿瘤的临床病理特点可进行鉴别诊断。
若肿瘤发生于老年人，两侧卵巢均有累及，镜下见大的乳头样结构且存在复杂性复层上皮，腺体间存在不规则裂隙，可见砂粒体，这些均是浆液性癌诊断的有力依据；
相反，若肿瘤发生于年轻人，仅有单侧卵巢累及，镜下除了见到微囊型结构外，还可以见到S-D小体和玻璃样小珠这些典型的卵黄囊瘤结构，则支持卵黄囊瘤的诊断。
血清学检查见甲胎蛋白(AFP)升高可进一步支持卵黄囊瘤的诊断。
免疫组化标志物WT-1、ER、CK7、EMA和AFP在浆液性癌和在卵黄囊瘤中的表达相反，可辅助这两种肿瘤的鉴别。
6.弥漫性恶性上皮型间皮瘤恶性间皮瘤有时累及卵巢表面，易与HGSC混淆。
前者典型者有较规则的乳头和腺管状结构，且肿瘤细胞胞质较浆液性癌多，核也规则些。免疫组化calretinin在恶性间皮瘤中100%阳性，
而HGSC则阳性率很低。当然，其他免疫组化标志物如WT-1、Ber-EP、B72.3和Leu-M2在HGSC中大多阳性，而间皮瘤一般阴性。ER和PR在HGSC可弥漫性表达，而在恶性间皮瘤中多表达阴性。
7.子宫浆液性癌
子宫浆液性癌或浆液性子宫内膜上皮内癌(SEIC)常伴有盆腔转移，但子宫外病灶通常肿块较小(<2mm),缺少输卵管上皮内癌(STIC)。与之相反，输卵管来源的卵巢HGSC尽管也可逆行扩散至子宫，但卵巢与盆腔有很明显肿块，盆腔病灶多发，可见STIC,并可同时合并SEICI。
【预后和预测因素】
HGSC预后不佳，发现时大多为进展期，需进行减灭术并辅以化疗，肿瘤对铂类和紫杉醇类药物相对敏感。残存瘤的大小是主要的预后因素。有报道伴有BRCA1/2胚系突变的患者预后可能优于散发癌。总体上，HGSC的中位生存期平均1.7年，远低于LGSC的4.2年。在Malpica等的研究中，HGSC的5年生存率仅9%。
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高级别浆液性癌
定义
由上皮细胞组成的一种癌，呈现乳头状、腺样（通常呈裂隙样）和实性结构，伴高级别核异型性。
ICD-0 编码 8461/3
流行病学
全球每年大约有 22.5 万新诊断的卵巢癌，14 万致死，其中大多数是高级别浆液性癌（HGSC）。HGSC 不成比例地累及西方国家的妇女，美国的终身积累风险为 1.38%，白人妇女高于黑人妇女。在美国，卵巢癌的发病率连续多年下降，2002 年后呈加速下降。
病因学
多种研究不同程度地发现月经和生育因素与降低卵巢癌风险之间存在交织的关系，这些因素包括产次月经初潮晚、绝经早和服用口服避孕药。总体上，这些因素使得终身月经周期的次数较少；然而，其他机制可能参与了这些个体因素的保护作用。
分娩多增加了产次多的保护作用，而不育可能独立地增加风险。输卵管结扎也有长期的保护作用（对子宫内膜样癌的保护作用可能更强），并可能减少BRCA1/2 突变携带者的风险。
单用雌激素的激素治疗和联合雌孕激素疗法增加患癌风险，但孕激素能削弱这种风险。还不清楚这种整体风险是否相同程度地影响浆液性癌与其他组织学类型。口服避孕药对 HGSC 有强保护作用，与服药持续时间有关，其保护作用慢慢降低，持续至停药后数十年。据估计，过去数十年因服用这些药物已经保护了全球超过 20 万例癌症。不育治疗似乎不独立地影响风险；然而，这方面研究数据有限，而且患者比较年轻。
临床特征
患者平均年龄 63 岁。临床症状是相对无特异性，但是常有胃肠道症状，包括恶心，食欲减退，早饱，腹胀，胃胀气，疼痛，里急后重和便秘，以及背痛和尿频。出现恶性胸水时，常见咳嗽和呼吸困难。诊断通常是延误，因症状无特异性。影像学研究显示大而复杂的血流丰富的盆腔肿块、腹水和网膜/腹膜结节。血清 CA-125 通常升高，晚期疾病的中位值范围 500-1000U/ml。
大体检查
HGSC 病灶的大小不一。尽管通常大，超过 1/3 的病例卵巢正常或呈现为<1cm 的表面肿瘤结节。肿瘤通常是双侧发生，外生性、实性和乳头状生长，并有充满液体的囊肿。实性区域呈灰白色，常有广泛坏死和出血。
输卵管可能明显受累、无法辨认，或表现为位于伞端的小而硬、有时呈息肉状病变。输卵管伞可能张开在肿瘤表面。
组织病理学
结构HGSC 通常由实性细胞团块组成，有裂隙样腔隙。常有乳头状、腺样和筛状区域。
细胞核大，深染和多形性，常有大的奇异形核或多核。核仁通常明显，可能很大、嗜酸性。
其他坏死常见。核分裂象很多，常有非典型核分裂象。砂砾体多少不一。
变异型可出现乳头状结构，或一条起伏的厚带状上皮细胞，很像尿路上皮癌（移行细胞癌），偶尔成为肿瘤的主要成分。免疫组化研究显示，这些是 HGSC 的变异型，很少为高级别子宫内膜样癌的变异型，不是一种独立的类型。充分取材的"移行细胞癌”通常显示典型的浆液性癌区域。
很少比例的 HGSC 位于囊内，缺乏明显浸润，过去曾被错误地归类为"交界性"肿瘤。这些肿瘤呈现明显的核异型性和高核分裂活性，类似于浸润性肿瘤。
免疫组化
核表达 WT1 有助于 HGSC 诊断（大多数子宫内膜浆液性癌不表达）。
p53 表达可能显示两种不同的模，与 TP53突变有关。
（1）常见模式是强的弥漫性核染色，大约 60%的细胞或更多细胞显色。这种模式与错义突变有关。
（2）其他模式完全不染色（注意质控，设置阳性和阴性对照），与无义突变有关，形成截短的蛋白质，p53 抗体检测不到。
因此，这两种模式都与 TP53 突变有关，由于 TP53 突变几乎发生于所有 HGSC，p53 免疫染色有助于诊断 HGSC（见表 1.1）。
遗传学特征
最显著的分子改变包括 TP53 异常，几乎总是突变，见于几乎所有的 HGSC，失活（种系突变或体细胞突变或启动子甲基化作用）的 BRCA1 和 BRCA2 见于近一半的 HGSC。HGSC 其他特征是高水平的染色体改变，表现为明显的 DNA拷贝数改变。扩增的 DNA 区域总是含有常见癌基因，如 CCNE1（编码 CyclinE1），N0TCH3，PIK3CA 和 AKT。
遗传易感性
卵巢癌遗传素质可能解释高达15-20%的新诊断的 HGSC，大多数由于BRCA1（17q21.31）和 BRCA2（13q13.1）基因的种系突变。BRCA1 突变导致 50%的终身风险（20%-65%），诊断时平均年龄 49-53 岁。BRCA2 突变的风险较低（11-37%），诊断较晚（55-58 岁）。
几乎所有 BRCA-相关的卵巢癌都是高级别浆液性形态。其他 DNA-修复基因的突变增加卵巢癌风险，这些基因涉及同源性重组/Fanconi 贫血途径（BARD1，BRIP1，PALB2，RAD51C，RAD51D，RAD50，MRE11A，NBN），在卵巢癌中占据高达 6%的其他种系突变。
预后和预测因素
几乎所有的 HGSC 患者接受细胞毒性化疗。没有发现终止常规化疗能使一部分患者获得足够好的预后。
HGSC 患者最重要的预后因素是分期；在患者出现症状时，大约 75-80%的病例已经是晚期疾病，<25%的Ⅲ/Ⅳ期患者用当前的治疗方法可能治愈。
在晚期患者，分期和减瘤手术后残留肿瘤的体积是最重要的预后因素。肉眼观察肿瘤能够完全切除者（完全减瘤）有显著改善的预后。肉眼观察有残留肿瘤的患者，根据残留肿瘤的体积进行了有预后意义的分层（即，<1cm，1-2cm，>2cm），但意义较小。目前不清楚可治愈性是反映了某些疾病类型在本质上预后较好，还是手术水平的提高导致了较好的独立于肿瘤本质特征的临床结局。
HGSC 的预后性分子标记物较少，尚未进入常规临床实践。出现肿瘤内浸润的淋巴细胞，特别是 CD3+或 CD8+ T 细胞，是预后较好的标记物的。BRCA1和 BRCA2 种系突变具有较好预后，但与 3'端相比，这种影响对 5'端附近的BRCA1 基因突变不太明显。
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高级别浆液性癌
大多数高级别浆液性癌(high-gradeserous carcinoma,HGSC)均为双侧卵巢受累。
大体检查，常见输卵管伞端受累，且通常为单侧受累。卵巢肿物切面呈囊实性，伴有明显的出血和坏死。
显微镜下，HGSC的特征是：
形态学异质性，常见不同结构形式混合，包括乳头状、微乳头状、裂隙样、腺性、微囊/微腺性、实性和移行上皮样结构。
由于乳头状成分和裂隙样腔隙是HGSC的特征(图35.29和35.30)
,形成完好的圆形腺体也常见，可形成假子宫内膜样表现(图35.31)。
细胞肿瘤细胞胞质通常稀少或中等量，但偶尔可见丰富的嗜酸性或透明胞质，或细胞伴有空泡和胞质内黏液，形成印戒样外观。肿瘤细胞总是显示高级别核的特征，多形性明显，
核分裂象多，可见异常核分裂象。一般来说，高倍镜视野易于见到多个核分裂象，还常常可见个别奇异型瘤巨细胞，这种特征有助于排除LGSC。常见坏死区，但砂粒体比LGSC少见。
预后
每当泛泛讨论“卵巢肿瘤”时，其关注的通常是HGSC,因为后者占所有卵巢肿瘤的70%(见表35.2)
且其因死亡的病例数不成比例。HGSC死亡率高是因为这些肿瘤在诊断时即是高分期肿瘤，因其自身原因，大多数起源于输卵管伞端。不幸的是，HGSC的治疗进展很小。虽然大多数患者会缓解，但由于疾病进展而复发和死亡是常见的。针对HGSC的分子学异常的靶向治疗前景良好，如使用PARP抑制剂,但这些治疗尚未作为辅助治疗付诸实践。在治疗中，靶向治疗是被寄予治愈目的的。靶向治疗显示的抗HGSC复发的作用是令人振奋的，毫无疑问，靶向治疗在近些年将得到更为广泛的应用。
起源部位
毋庸置疑，现已证实，大多数子宫外HGSC起源于输卵管(输卵管伞端最常见)的前期病变，被称为输卵管浆液性上皮内癌(serous tubal intraepithelial carcinoma,STIC)。首先认识到的是，输卵管伞端是绝大多数伴有胚系BRCA1或BRCA2基因突变的HGSC的起源部位，其依据是：在降低风险的输卵管卵巢切除术标本中发现，早期癌位于输卵管。以上发现只有经过更为细致和系统的输卵管检查才能成为可能；引入输卵管制片和广泛检查(the Sectioning and Extensively Examiningthe FIMbria,SEE-FIM)操作流程后，STIC和小的浸润性HGSC的发现明显增加了。现在已清楚，STIC和小的输卵管黏膜HGSC的检出率，在散发性“卵巢”HGSC中与在遗传性乳腺和卵巢癌综合征(HBOCS)高危患者中相当。当加入了那些输卵管伞端过度生长并融到附件区包块的STIC病例中时，只有少于20%的HGSC没有输卵管受累。现在也已证实，输卵管病变通常先于卵巢和其他输卵管外部病变出现。四项近期研究报道的HGSC是在因其他原因进行的手术中意外发现而诊断的。100%的病例中输卵管黏膜受累(48/48),98%的病例发现有STIC,伴有或不伴有浸润性黏膜癌(47/48)。
应当记住，子宫或非妇科原发性肿瘤可累及输卵管黏膜和卵巢，可类似于STIC。大多数同时发生子宫内膜浆液性癌(上皮内或浸润性)和单侧或双侧卵巢HGSC和(或)输卵管STIC或HGSC的病例是原发于子宫内膜的肿瘤转移至附件。对于以上病例的鉴别，WT-1可能是有意义的，因为大多数输卵管HGSCWT-1呈弥漫核阳性，而大多数子宫内膜浆液性癌呈阴性。不幸的是，WT-1染色存在一些重叠，有一部分子宫浆液性癌WT-1呈阳性(不同研究之间的阳性百分比不同，但可高达30%,并且少部分输卵管HGSCWT-1呈阴性。
尽管原发部位的判别对于HGSC的治疗方法并无影响，但肿瘤登记系统常常要求注明原发部位，并且希望有判别原发部位的统一标准。下述指南参考了如前所述有关HGSC的组织发生的最新进展:
①当存在STIC或任何一侧输卵管黏膜浸润性HGSC时，或者当输卵管部分或完全与输卵管-卵巢肿物融合且不可分离时，认为原发部位是输卵管。
②只有当存在卵巢受累而输卵管清晰可见且可从卵巢表面分离，经标准SEE-FIM操作流程充分检查且任何一侧输卵管均无STIC和浸润性黏膜内癌时，认为卵巢是原发部位。
③只有当双侧输卵管和双侧卵巢的大体和显微镜下检查均正常时，认为原发部位是腹膜；原发性腹膜HGSC的诊断只能基于首次手术的标本(因为新辅助化疗可改变病变的分布，影响原发部位的判别)且只能在应用标准操作流程对双侧输卵管和双侧卵巢进行全面检查之后才能诊断。
鉴别诊断
HGSC和LGSC之间的鉴别诊断在前文已经讨论过。HGSC的鉴别诊断还包括子宫内膜样癌、透明细胞癌和未分化癌(图3532)。
由于子宫内膜样腺体结构、透明细胞变或实性未分化结构在整个充分取材的肿瘤均非常少见，出现经典的HGSC表现即可明确诊断。在复杂的病例(例如，在小的活检可供寻找不同结构的组织有限),免疫组织化学染色可能有帮助(表35.4)。
对于未分化癌，其诊断应是整个肿瘤都是未分化的；根据定义，即使少部分肿瘤显示了分化，即可排除未分化癌的诊断。同样，也不要急于做出混合性HGSC和子宫内膜样癌或混合性HGSC和透明细胞癌的诊断。因为这些成分的真正混合是罕见的，大多数报道的病例是基于临床和免疫组织化学特征做出诊断的，即HGSC分别伴有腺体结构或透明细胞而诊断的。
免疫组织化学特征和分子形态学
与其他卵巢癌相比，HGSC的免疫组织化学特征如表35.4所示。
关于与间皮瘤的鉴别诊断，浆液性癌更可能表达MOC31、Ber-EP4、PAX-8和激素受体，而钙网膜蛋白、血栓调节蛋白(thrombomodulin)和CK5/6表达更多见于间皮瘤。
癌症基因组图谱(the Cancer Genome Atlas,TCGA)研究——具有300例以上输卵管-卵巢HGSC患者的测序分析183证实了TP53突变的普遍性；该研究还关注了一个事实，除了TP53、BRCA1和BRCA2,HGSC很少存在重复性突变，这与其他许多类型的肿瘤不同。
HGSC的特征是非整倍体和大量体细胞拷贝数的改变，而不是重复性突变。解释这种表型的机制是：DNA双链断裂高保真修复的细胞机制存在缺陷——导致突变倾向的修复机制和非整倍体/拷贝数异常。在分裂的肿瘤细胞内，基因异常增长迅速，导致在遗传学和分子水平上形成显著的肿瘤内异质性。一项对晚期HGSC进行的研究对同一位患者的多个解剖部位的肿瘤进行了比较，结果显示，在所有取材的标本中，突变的出现<50%。因此，在HGSC中，修复DNA双链断裂能力的丢失是早期事件，接着是拷贝数异常的大量增多，导致肿瘤间和肿瘤外的显著异质性。少数HGSC具有周期蛋白E1(cyclin E1,CCNEI)基因扩增——一种与BRCA突变相互排斥的分子异常，与预后差或铂类耐药有关，与没有CCNE扩增HGSC不同。CCNE扩增常常与AKT扩增共存，直接对抗周期蛋白依赖性激酶2(cyclin-dependent kinase-2,CDK2)和AKT的治疗，辅以小分子激酶抑制剂，是潜在的铂类耐药的HGSC患者的靶向治疗方法。
