1.
乳腺纤维腺瘤(fibroadenoma)是一种起源于乳腺终末导管小叶单位的具有上皮和间叶双相分化的良性肿瘤。纤维腺瘤主要是乳腺小叶特化性间质的成纤维细胞增生，腺上皮受其诱导而伴随增生，两者相互依存。
组织学上，
纤维腺瘤一般边界清楚，但不一定有包膜，肿瘤内部结构有序，间质与腺体分布规律，间质缺乏异质性改变，细胞的形态和密度一致，无异型性。肿瘤的间叶成分围绕腺体周围生长，间叶成分挤压腺体，可导致腺体细长，腺腔呈裂隙状，称之为管内型(intracanalicular pattern);如果腺腔呈开放状态，则称之为管周型(pericanalicular pattern)。
普通型纤维腺瘤的组织学表现常为特征性的多结节状结构，小叶特化性间质(常为黏液样)内的成纤维细胞增生，形成肿瘤性结节，其中增生的腺体(具有腺上皮及肌上皮细胞双层结构)扭曲变形，非特化性间质(常为胶原性)包绕在结节周围，低倍镜下呈现腺体周围为淡染疏松黏液样间质，外围为红染胶原化间质，犹如膨大而结构紊乱的乳腺小叶。某些时候，特化性和非特化性间质的特征并不明显，很难辨认出肿瘤多结节状结构模式，表现为均质胶原性或黏液样的间质。纤维腺瘤的间质和上皮可以发生许多变化，导致其形态变化呈多样性，形成多种组织学亚型，甚至发生肿瘤性质的改变。
2.乳腺叶状肿瘤的间质呈无限制性增生，同时刺激腺体增生，间质与腺体呈无规律性分布，内部结构紊乱，间质及上皮具有异质性及侵袭性生长能力。基本病理改变表现为常可见到纤维腺瘤成分，间质过度生长，细胞密度及核分裂增加，细胞有不同程度的异型性，出现叶状结构及异源性成分，腺体排列增生紊乱，串珠样结构消失，腺管扩张、拉长和分支，柱状上皮增生、普通型导管增生及肿瘤性上皮增生，具有浸润性边缘。
紊乱
分布不均
乳腺良性叶状肿瘤(benign phyllodes tumor)边界清楚，通常无间质过度增生及浸润性边缘，可以呈管内型或管周型的生长方式，可出现典型的叶状结构。间质细胞较典型的纤维腺瘤轻微丰富，细胞异型性常较轻微，核分裂象小于2.5个/mm²(<5个/10HPF)。上皮可以出现所有增生性或化生性改变。良性叶状肿瘤与纤维腺瘤的鉴别常会遇到困难，两者最容易观察到的形态学上的不同，就是良性叶状肿瘤会出现不同程度的间质与上皮的异质性改变。
乳腺交界性叶状肿瘤(borderline phyllodes tumor)的边界可非常清晰，局部可呈浸润性生长，间质细胞常为中等丰富，细胞轻度至中度异型性，核分裂象较良性叶状肿瘤多，可达2.5~5个/mm²(5~10个/10HPF),局部可以出现间质的过度增生，但一般为局限性。交界性叶状肿瘤细胞的增生程度较良性叶状肿瘤明显，较恶性叶状肿瘤轻，分级鉴别主要依赖5大分级指标。
2019年WHO乳腺肿瘤分类指出，诊断乳腺恶性叶状肿瘤(malignant phyllodes tumor)必须具备以下所有条件：包括显著的间质细胞核异型性、间质过度生长、核分裂象超过5个/mm²(>10个/10HPF)、间质弥漫富于细胞及具有浸润性边缘。分类还强调，一旦存在恶性异源性成分(高分化脂肪肉瘤除外),不需要其他条件，即可确诊为恶性叶状肿瘤。实际工作中，许多恶性叶状肿瘤缺乏间质过度增生，也只有局部富于细胞。另外，在某些指标(如细胞密度、细胞异型性、核分裂象计数等)的判断上会带有主观性，即便是同一肿瘤，不同医师在良、恶性判断上也会有不同的意见，常会出现低诊断问题。
乳腺纤维腺瘤与叶状肿瘤的临床表现常无法区分两者，影像学改变亦相似重叠，主要依靠病理学做出诊断，但病理形态学的判断常带有主观性，免疫组化染色的鉴别诊断价值也十分有限，遗传学检测仍待进一步研究，因此，两者的鉴别常遇到困难。
纤维腺瘤及叶状肿瘤均发生于终末导管-小叶单位的特发性间质，形态学上为间质、腺体双相改变的肿瘤。
纤维腺瘤的间质依赖腺体呈限制性增生，内部结构有序，间质与腺体分布规律，缺乏异质性改变及间质侵袭生长的能力。
叶状肿瘤的间质则是无限制性增生，刺激腺体增生，内部结构紊乱，间质与腺体分布无规律，具有异质性改变及间质侵袭生长的能力。两者的本质不同，所以在形态学上也呈不同的变化模式。
1.纤维腺瘤与叶状肿瘤的关系组织形态学上，纤维腺瘤与叶状肿瘤既可以独立发生，也可以同时出现，可分别在不同的结节，也可同时存在于一个结节内，而且两者之间常有移行过度，形态学改变显示部分纤维腺瘤可能是叶状肿瘤的前驱病变。分子遗传学上，60%的纤维腺瘤存在MEDI2基因突变，相当数量叶状肿瘤亦存在MED12基因突变，MEDI2基因突变与纤维腺瘤的进展有关，纤维腺瘤在向良、恶性叶状肿瘤转变的不同阶段，有多基因、多因素参与。
2.肿瘤内部结构 纤维腺瘤的内部结构分布有序，缺乏异质性改变。叶状肿瘤的内部结构改变与纤维腺瘤有明显的差别，可以用“乱”加以概括。
低倍镜下观察，叶状肿瘤的间质、腺体排布异常，肿瘤内部结构紊乱无序，区域性异质性明显，间质和腺体比例失调，间质排布随机而无章，间质可过度增生，腺体大小、形状、复杂程度不一，上皮可呈不同程度的普通型增生、肿瘤性增生，形态非常多样，分布排列方式缺乏规律性。注意观察纤维上皮性肿瘤内部结构的变化，对区分叶状肿瘤与纤维腺瘤是至关重要的。
3.间质细胞密度
叶状肿瘤的间质细胞密度的界定缺乏客观指标，间质细胞密度的判断是与正常小叶间质相比较，间质细胞的数量有不同程度增多。
轻度增加：间质细胞数量略有增多，细胞核之间有距离，无相互重叠。
重度增加：间质富于细胞，细胞核密集，相互重叠。
中度增加：介于两者之间。
通常情况下，叶状肿瘤的间质细胞密度会有不同程度增加，富细胞区与少细胞区域相混杂存在，呈异质性分布模式。良性叶状肿瘤(特别是早期)间质细胞密度的增加常不明显，但已经出现区域性异质性变化，特别是腺管周围的间质细胞数量增加，呈“袖套”状改变。年轻患者间质富于细胞应避免过诊断，年长患者间质富于细胞需避免低诊断。
4.间质核分裂活性
纤维腺瘤的间质核分裂通常少见，一般少于2个/10HPF,少数幼年/细胞性纤维腺瘤的间质核分裂可适当增多。叶状肿瘤的间质核分裂可有不同程度的增多，呈明显区域性异质性改变，核分裂象在腺管周围相对更容易见到，远离腺体的间质核分裂增多更有诊断意义。要注意对少细胞区域出现的核分裂象进行计数，异常核分裂象的出现是诊断恶性叶状肿瘤的重要依据。Ki67增殖指数对诊断纤维上皮性肿瘤没有形成明确分类、分级的阈值，只能作为诊断的参考指标。另外，Ki67计数的可重复性差，即便是同一张切片，不同人的计数结果也会有较大差别，间质细胞的核分裂象计数常被低估。年轻患者间质核分裂增多应避免过诊断，年长患者间质核分裂增多需避免低诊断，不能因缺少核分裂而排除叶状肿瘤。间质核分裂象计数常被低估的原因可能有：切片质量欠佳；诊断经验不足，不知道核分裂异质性变化规律及没能在核分裂最活跃区域计数；核分裂形态多样，没有掌握核分裂的形态变化特点；不善于排除凋亡、炎症、肥大、间质细胞等的干扰；缺乏足够的耐心及观察时间。
5.间质过度增生
间质过度增生是指叶状肿瘤的间质无限制性增生，
低倍视野下无腺体出现，间质过度增生可是局部表现，亦可是广泛现象。间质过度增生趋势是描述间质有明显增生，但达不到诊断过度增生的标准，视野边缘仍可以见到少数腺体。
纤维腺瘤缺乏间质过度增生，但局部可以出现间质适当增宽。
叶状肿瘤常有间质过度增生及间质过度增生趋势，恶性较良性更常出现间质过度增生。如果存在间质的过度增生，就要考虑叶状肿瘤的诊断，缺少间质的过度增生，也不能排除叶状肿瘤。间质过度增生与细胞密度、异型性不完全成正比，部分间质过度增生，并没有更高的细胞密度及细胞异型性。
6.间质细胞异型性
叶状肿瘤间质细胞异型性是指与正常小叶间质细胞比较，增生细胞出现的异常形态学改变，间质细胞出现异型性，就要考虑叶状肿瘤。
轻度异型性：细胞核小而一致，变化不明显。
重度异型性：细胞核有明显多形性，染色质粗，核膜不规则，核仁清楚。
中度异型性：介于两者之间。
纤维腺瘤的间质细胞缺乏异型性改变，
叶状肿瘤间质细胞可有不同程度的异型性。良性叶状肿瘤间质细胞的异型性常不明显，恶性叶状肿瘤间质细胞常有显著异型性。
部分叶状肿瘤的间质增生不如腺体明显，主要表现为腺管/上皮细胞的增生，腺管周围的间质少，间质细胞的多形性/异型性及非典型核分裂象的存在，是诊断恶性的关键指标。细胞异型性与细胞密度、间质过度增生不完全成正比，腺管周围增生的间质细胞常更早出现细胞密度增加及细胞异型性。异型瘤巨细胞需要与间质巨细胞区别。组织疏松、黏液样变间质内的细胞异型性常会被低估。
7.腺体及上皮的变化
纤维上皮性肿瘤是双相分化的肿瘤，在间质增生的过程中，必然会有腺体及上皮的改变。
纤维腺瘤间质依赖上皮增生，呈管内型增生的腺管常呈串珠样，管周型增生的腺体比较一致，缺乏明显的扩张及分支，而且比较少的出现上皮增生。
叶状肿瘤与纤维腺瘤不同，叶状肿瘤的间质无限制性增生的同时会刺激腺体及上皮增生，常会出现更加明显的腺体及上皮的变化。主要表现在腺体大小、形状、分布有不同程度的异质性，管内型的小管丧失串珠样外观，管周型的小管扩张、拉长、有不规则分支，出现不典型小叶、复杂小叶结构。此外，叶状肿瘤内的腺体常有柱状细胞变并增生、普通型导管增生、大汗腺及鳞状上皮化生、增生，亦可有肌上皮细胞的增生。分析肿瘤内部腺体、上皮的改变及与间质增生的分布模式，能更好地帮助区分纤维腺瘤及叶状肿瘤。
叶状肿瘤较纤维腺瘤更多的出现导管/小叶非典型增生、原位癌，甚至浸润性癌。诊断叶状肿瘤内的肿瘤性增生需要更加严格的诊断标准。源于叶状肿瘤内的平坦型上皮非典型增生、非典型导管增生、导管原位癌、小叶性肿瘤(非典型小叶增生、小叶原位癌)及浸润性癌与叶状肿瘤外的肿瘤性增生、浸润性癌累及叶状肿瘤是不同的概念。
人们会有这样的疑问，叶状肿瘤内存有肿瘤性增生及浸润性癌有何临床病理意义?与肿瘤的分级诊断有什么关系?是否能认为是癌肉瘤的一种类型?到目前为止，很少有人涉及此类问题的讨论。叶状肿瘤虽然是间质及腺体双相分化的肿瘤，但其分级诊断一直是根据间质的状况执行，不涉及腺体和上皮问题。叶状肿瘤内的导管/小叶原位癌、浸润性癌通常只是局部表现，可采取以下诊断模式：叶状肿瘤(良性、恶性)内导管/小叶原位癌和(或)浸润性癌(范围大小)。
8.叶状结构 叶状肿瘤出现的叶状结构是间质、腺体增生，共同作用、不平衡发展的结果。
叶状结构形成的条件有：腺体充分拉长、分支、扩张，间质增生挤压腺体，向腔内生长。囊腔内形成赘生于囊壁的宽大的叶状结构，其末端可再分支形成大小、形状不等的叶状结构，其边缘形状与周围囊腔的形状不匹配，叶片内间质及与周围间质呈异质性改变。纤维上皮性肿瘤内出现叶状结构，就要考虑叶状肿瘤的诊断，恶性比良性容易见到叶状结构。部分叶状肿瘤的叶状结构不典型、甚至缺乏，不能因缺少叶状结构而排除叶状肿瘤。纤维腺瘤通常缺乏叶状结构，有时局部可出现类似于发育不良/不典型的叶状改变。
有些病例虽然缺乏叶状结构，但可以看到腺管明显拉长，呈不规则开放的裂隙状，拉长的腺管壁一侧的腺体及间质向腺腔侧突起，形成不规则丘状或整齐排列的“墓碑”状结构，这些改变的存在与出现叶状结构有类似的诊断意义。
9.浸润性边缘纤维腺瘤通常边缘整齐或有包膜，某些形态典型的纤维腺瘤，局部可与周围组织交错，边缘带有少量脂肪组织，此类改变不是真正的浸润性边缘，不影响纤维腺瘤的诊断。
叶状肿瘤具有潜在侵袭能力，特别是恶性叶状肿瘤常具有浸润性边缘，表现为肿瘤组织穿透包膜，分割包绕周围的乳腺小叶，浸润周边纤维、脂肪、横纹肌组织。如果一个形态呈良性的叶状肿瘤，具有浸润性边缘，需要多取材切片，进一步寻找细胞有更明显异型性及核分裂活性的区域，如果没有更严重的病变发现，可考虑诊断为交界性叶状肿瘤。
10.CK、p63在叶状肿瘤中的表达一般认为叶状肿瘤增生的间质细胞缺乏CK、p63表达，但少数恶性叶状肿瘤的间质异型细胞CK、p63可有不同程度表达，阳性细胞通常为散在、灶状分布。特别是在肿瘤穿刺、复发及转移的标本，肿瘤主要表现为梭形细胞时，需与化生性癌做鉴别。低级别核的梭形细胞CK阳性，首先考虑化生性癌。高级别核的梭形细胞CK阳性，在肿瘤没有双相分化特征时，需与化生性癌做鉴别。如果是先前诊断过叶状肿瘤的病例，首先要考虑叶状肿瘤复发，但仍需排除化生性癌。
AE1/AE3、CK5/6、CK8/18、p63、SOX10、CD34、bcl-2等免疫组化染色对区别两者有一定的帮助。穿刺标本可建议完整切除肿瘤，进一步病理评估。
11.纤维腺瘤与良性叶状肿瘤的鉴别良性叶状肿瘤与纤维腺瘤的鉴别是乳腺病理诊断中的难点问题。由于良性叶状肿瘤边界常清晰，间质细胞异型性轻微，核分裂象少见，常无叶状结构及间质过度增生，所以，良性叶状肿瘤经常被低诊断为纤维腺瘤。
良性叶状肿瘤间质细胞的增生程度一般略高于典型纤维腺瘤，但和富于细胞的纤维腺瘤相比几乎无明显差异。良性叶状肿瘤与纤维腺瘤最大的区别在于异质性改变。虽然良性叶状肿瘤的异质性较交界性、恶性叶状肿瘤程度偏轻，但异质性总是普遍存在，且在同一肿瘤中这种异质性改变往往呈多样性表现，无论是腺体的形状、结构、分布、密度及增生程度，还是间质细胞的密度、形态、走行、增殖活性及细胞外基质成分，常为许多种形态的随意无序组合，而非纤维腺瘤的几种组织学亚型的简单搭配。但正是因为叶状肿瘤异质性存在的普遍性具有诊断及鉴别意义，所以充分的取材、全面的评估是有效鉴别的基础。
在纤维腺瘤与叶状肿瘤的鉴别中，人们最关注的是所谓富于细胞性纤维腺瘤与叶状肿瘤的区别，笔者在日常工作中很少会考虑细胞性纤维腺瘤的诊断，特别是在年龄大的患者中，因为在遇到的首次诊断为纤维腺瘤，后来复发为叶状肿瘤的病例中，很大一部分最初的形态学改变都类似于细胞性纤维腺瘤。
细胞性纤维腺瘤与叶状肿瘤的鉴别诊断可以从肿瘤的内部结构改变、间质改变及腺体改变3个方面考虑。
①结构改变：细胞性纤维腺瘤的内部结构呈均质性、分布有序，腺体与间质的比例一致，叶状肿瘤呈异质性、紊乱分布，腺体与间质的比例不一致。
②间质改变：细胞性纤维腺瘤间质细胞密度轻度增加，无细胞异型性，核分裂活性为无-轻度，缺乏叶状结构，呈推挤性边缘，叶状肿瘤间质细胞密度轻度、中度或重度增加，细胞异型性无、轻度、中度或重度，核分裂活性轻度，中度或高度，叶状结构存在或缺乏，边缘呈推挤或浸润性。
③腺体改变：细胞性纤维腺瘤腺体均匀分布，腺管通常受压、没有扩张，上皮一般缺少增生活性，叶状肿瘤腺体呈异质性分布，腺管不规则扩张，上皮有增生活性和增生改变。
总之，不要轻易诊断细胞性纤维腺瘤，要在排除叶状肿瘤后才能考虑。细胞性纤维腺瘤只是间质轻度富于细胞，如果出现异质性生长模式，中度以上的细胞密度，腺管周围间质细胞袖套样增生，间质细胞有异型性、较明显核分裂活性，出现叶状结构，腺体分布异常，腺体扩张分支，上皮明显增生及具有浸润性边缘，均要考虑叶状肿瘤的诊断。另外，所谓巨大纤维腺瘤、具有叶状结构的纤维腺瘤、核分裂增多的纤维腺瘤等，特别是在年龄大的患者中，其本质可能均是叶状肿瘤。
12.提示为叶状肿瘤的形态学改变
纤维上皮性肿瘤，除间质过度增生，叶状结构，间质富于细胞，细胞有异型性、核分裂活性及浸润性生长外，如果出现以下形态学改变，也应考虑到叶状肿瘤。
①肿瘤的内部结构紊乱，间质和腺体分布的比例失调，出现明显区域性异质性改变。
②间质性状存在差异，出现不同类型的间质基质[如水肿-黏液样、纤维-胶原性、脂肪和(或)软骨-骨样基质]的混合。
③不同区域的间质细胞密度变异较大且无规律，含有富细胞区及少细胞区，甚至有的区域细胞密度较纤维腺瘤还低。
④管内型的小管丧失串珠样外观，腺管拉长呈裂隙状，管周型的小管扩张、拉长，出现不规则分支及复杂小叶样结构。
⑤腺管衬覆腺上皮广泛柱状细胞变及增生，明显微乳头状增生、旺炽性增生及肿瘤性增生。
⑥间质内出现大量脂肪组织、肌组织、软骨-骨组织等异源性成分。
13.良性叶状肿瘤与恶性叶状肿瘤的鉴别
乳腺叶状肿瘤病理诊断的一般原则是，首诊时应尽最大努力对恶性叶状肿瘤做出明确诊断。但是，由于对恶性叶状肿瘤诊断标准的理解不同，各项指标的判断带有主观性，部分病例缺乏间质过度增生、叶状结构和(或)浸润性边缘，所以细胞异型性常被低估，核分裂象计数常被低判，再加上取材不到位，特别是在年轻患者中，恶性叶状肿瘤常被低诊断为交界性、良性，甚至诊断为纤维腺瘤。
2019年WHO乳腺肿瘤分类提出诊断恶性叶状肿瘤必须具备5项指标。虽然，恶性叶状肿瘤常会出现前述5种形态学表现，但是实际工作中的经验表明，叶状肿瘤并不一定要具备全部5种表现才是恶性，间质细胞有明显多形性/异型性、出现非典型核分裂象及浸润性生长，是诊断恶性叶状肿瘤最重要的指标。细胞异型性增高一般会伴有细胞密度增加，但是，某些肿瘤细胞异型性已很明显，但细胞密度并不高，如黏液-软骨样基质内的肿瘤细胞常比较分散，其异型性及核分裂常被低估，容易造成低诊断。在考虑叶状肿瘤的诊断时，肿瘤体积小、内部结构协调，缺乏间质过度增生及叶状结构、细胞密度不高、核分裂少等表现都不是排除恶性叶状肿瘤的理由。
14.纤维上皮性肿瘤的诊断
纤维上皮性肿瘤的病理诊断需紧密结合临床及影像学表现，充分取材，镜下仔细观察，综合全部信息，谨慎判断，力求做出精确报告，特别是首诊时要诊断出恶性。灰色病变客观存在，不强求一定分清是纤维腺瘤还是良性叶状肿瘤，叶状肿瘤是良性、交界性还是恶性，可采用不肯定或描述性诊断，必要时加注解，如：良性纤维上皮性肿瘤。亦可加倾向意见，如：叶状肿瘤，考虑为交界性-恶性。对疑难病例可进行集体讨论、专科病理会诊、多学科联合会诊。
