导管内乳头状肿瘤能发生在乳腺整个导管系统(乳头 到终末导管小叶单位)的任何部位，包括一组异质性肿瘤性 病变，其共同特征源于导管壁，导管内生长，具有乳头状、树 枝状生长模式，其中央为纤维血管轴心，表面被覆不同增生状态的上皮，有或无肌上皮层。
一、导管内乳头状瘤
严格说来，导管内乳头状瘤(intraductal papilloma)是指 导管内生长，呈具有纤维血管轴心的乳头状、树枝状，被覆上 皮和肌上皮两型细胞的良性肿瘤。
不包括没有纤维血管轴 心的开窗式的导管增生和微乳头状增生。
可分为两类：①中 央型(单发):发生在大导管，通常位于乳晕下，不累及终末 导管小叶单位；
②周围型(多发):发生在终末导管小叶单 位，可延伸到周围的大导管。WHO(2003年)专家小组建议 应该避免使用“乳头状瘤病”的诊断名称，类似病变可归入普通型导管增生(如腺病)或多发性乳头状瘤。
(一)中央型导管内乳头状瘤
1.中央型导管内乳头状瘤(central intraductal papillomas) 又称大导管内乳头状瘤、主导管内乳头状瘤、孤立性导管内 乳头状瘤。其直径通常 <1cm ,也可较大。多发生在中年女 性。大多数患者有血性或浆液性乳头溢液。较少触及肿物。少数可在乳晕区扪及肿块。影像学可有异常图像。发展成 乳腺癌的风险与普通乳腺增生病相似(约为2倍)。需手术 切除病变。
2.【大体】大导管扩张呈囊状，内含清亮或血性液体，肿 瘤位于导管内，呈绒毛乳头状，一般小于1cm,常有蒂与导管 壁相连，瘤组织软脆，红色或褐色。
3.【光镜】单纯型表现为：大导管囊状扩大，上皮呈乳头 状增生，其外形宽而钝圆，中间有丰富、疏松纤维血管轴心， 形成树枝状复杂结构。乳头表面衬以立方/柱状腺上皮和肌 上皮(通常不明显)两层细胞，扩张的导管周围有肌上皮及 基膜。有时肌上皮可有增生，细胞大，呈上皮样或梭形，胞质 通常透明，亦可红染(可呈腺肌上皮瘤样)。常伴有大汗腺、 鳞状上皮和(或)柱状细胞化生，少数情况可出现黏液、透明细胞和皮脂腺化生,核分裂少见（少数可增多）及缺乏钙化。
4.【组织学亚型】
(1)复杂型：在单纯型基础上出现乳腺增生病的改变， 主要是柱状上皮增生(I型)及普通型导管增生(Ⅱ型)。
前者肿瘤树枝状乳头状结构仍然明显，被覆的腺上皮柱状细胞 变及增生，细胞核明显复层化，亦可形成簇状细胞突起。
后者乳头表面细胞及轴心内的腺管上皮增生，形成普通导管增 生的各种表现(如乳头状、旺炽性增生等),且常伴有大汗腺 的化生增生，形成树枝状乳头状不清楚的复杂结构(图 13-69、图13-70)。
(2)硬化型：乳头状结构常不明显，间质(包括乳头的 纤维血管轴心、导管壁及周围的间质)发生明显纤维化/透 明变，使腺管埋在纤维组织内，受压扭曲变形，呈硬化性病变 改变，形成假性浸润图像。
(3)出血梗死型：医源性梗死常由穿刺引起。出血水肿可造成纤维血管轴心宽大变形，梗死样退变坏死使细胞组织结构崩解消失。其周边腺腔内可集聚坏死物，衬覆细胞可 排列紊乱、形态扭曲。部分病例梗死后可有明显机化性反应 改变，以至间质纤维硬化，其中可埋陷有变形腺体及细胞可 伴有明显鳞状上皮化生。另外，梗死后可造成普通型增生细胞核固缩，呈现一致化假象(类似于肿瘤性增生)。
5.【免疫组化】乳头、硬化区内的腺体及导管周围肌上皮 p63、calponin、SMMHC、SMA、CD10等阳性。CK5/6普通型导 管增生细胞阳性，柱状细胞及大汗腺细胞阴性。ER、PR柱 状细胞弥漫阳性，普通型导管增生细胞非克隆性阳性。
(二)外周性导管内乳头状瘤
1. 外周性导管内乳头状瘤(peripheral intraductal papillomas) 又称镜下乳头状瘤，常呈多发性。比较实用的观点是，至少在 2个非连续性的蜡块中出现5个或更多的导管内乳头状瘤。多见中年女性。通常无肿块和乳头溢液。影像学可有微钙 化。较中央型似乎有较高的复发及进展到乳腺癌的风险。需 完全手术切除和进行随访。
2.【光镜】起源于终末导管小叶单位，通常为多发性病 变，可延伸到较大导管。其组织学改变基本和中央型类同。乳头状结构更多样性和不规则化，乳头大小不等，长短不一， 亦可为腺型或假腺性乳头状及伴有胶原小体病。而且较中 央型更常伴有导管/小叶增生、平坦上皮不典型性、不典型导 管/小叶增生、导管/小叶原位癌和浸润癌以及硬化性腺病、 放射状瘢痕等增生性病变。
3.【免疫组化】同中央型导管内乳头状瘤。
(三)导管内乳头状瘤伴不典型增生
1.导管内乳头状瘤伴不典型增生(intraductal papilloma with ADH)又称不典型导管内乳头状瘤，是指导管内乳头状 瘤的局部出现了不典型增生-低级别导管原位癌的形态改 变，局部肌上皮细胞缺失。
2.【光镜】不典型增生主要表现为两种形式：
①一种形态 改变与平坦上皮的不典型性类似，表现为柱状细胞的不典型 增生，细胞复层化、排列不规则，细胞核出现一定程度的异型 性，核分裂可见，乳头状-树枝状结构常比较清楚(I型)。
②第二种形态改变类似于不典型导管增生，由单形一致的类 似于低级别导管原位癌的细胞构成，常为筛状、实体及微乳 头状结构(Ⅱ型)。
③另一种情况是，化生增生的大汗腺细 胞出现细胞及结构的不典型，细胞核增大，核仁更为突出，一 个或多个。上述几种改变可混合存在。
关于诊断的定量标准，一般是根据大导管上述第2种情况(Ⅱ型)制定的，目前尚有争议。2003年WHO提出，如果 不典型增生-低级别导管原位癌区域小于导管内乳头状肿瘤 的10%,可诊断伴有灶状不典型性的导管内乳头状瘤，如果 ≥10%、<1/3,或肌上皮缺失<1/3,则可诊断为不典型导管 内乳头状瘤。
2012年WHO采用以病变本身的大小为标 准，不典型增生-低级别导管原位癌的区域小于3mm时，诊 断为导管内乳头状瘤伴不典型导管增生。
3.【免疫组化】p63、calponin、SMMHC等肌上皮标记物的 表达有局部缺失，不典型增生细胞CK5/6阴性，ER单克隆 性表达。
(四)导管内乳头状瘤伴导管原位癌
1. 导管内乳头状瘤伴导管原位癌(intraductal papillomawith DCIS)是指导管内乳头状瘤的局部出现导管原位癌。
2003年WHO提出，不典型增生-低级别导管原位癌区 域≥1/3、<90%,或肌上皮缺失<90%,可诊断导管内乳头状 瘤伴导管原位癌(低级别)。
2012年WHO推荐不典型增 生-低级别导管原位癌的区域大于或等于3mm时，诊断为导 管内乳头状瘤伴导管原位癌(低级别)。当增生的上皮具有 中-高级别核级时，诊断导管内乳头状瘤伴导管原位癌不需 要考虑大小和范围。
2.【光镜】导管内乳头状瘤的部分区域具有低、中、高级 别导管内癌的全部特征。
3。【免疫组化】p63、calponin、SMMHC等肌上皮标记物的 表达广泛缺失。低级别导管内癌区CK5/6阴性，ER单克隆 性表达，导管周围有肌上皮。
4.有人认为，导管内乳腺乳头状肿瘤表现出I型(柱状上 皮变增生模式)、Ⅱ型(普通型导管增生模式)结构模式，其 诊断标准各有所侧重。
3mm范围标准对于Ⅱ型中央型导管 内乳头状肿瘤的诊断至关重要，
但对I型乳头状肿瘤似乎并 不合适。
此外，3mm范围标准不适用于某些发生于外周型 导管内乳头状肿瘤，该型肿瘤中单个肿瘤性导管的最大径可 以小于3mm。
亦有人认为，具有不典型导管增生或/低级别 导管内癌特征的区域一旦出现(不管大小如何),均应诊断 为导管内乳头状瘤伴导管原位癌。
也有人认为，如果不典型 导管内乳头状瘤中出现肿瘤性坏死(导管内乳头状瘤内极 少出现坏死),就应该诊断为导管内乳头状瘤伴导管原位 癌。
也有人持保守态度，认为应尽量避免诊断导管内乳头状 瘤伴导管原位癌，这样即可简化病理医生的工作，又能满足 临床需要。
5.【预后及预测因素】
中央型和外周型导管内乳头瘤发 生浸润性癌的风险分别增加2倍和3倍，
而不典型中央型和 外周型导管内乳头状瘤则分别增加5倍和7倍。
其周围如 有不典型导管增生/导管原位癌，则与继发浸润癌及局部复发风险的关系更为密切。
(五)幼年性导管内乳头状瘤病
幼年性乳头状瘤病(juvenile papillomatosis)又称瑞士干 酪病(因病变切面有大量大小不等的囊腔，形似瑞士干酪而得名)。常见于25岁以下的年轻女性。多为孤立性肿块，活 动，质硬。部分病例有乳腺癌家族史。10%～15%的病例伴 有乳腺癌。应手术完全切除病变及密切随访。
【光镜】扩张的导管和囊腔，其内有浓缩分泌物及泡沫 状组织细胞。上皮常呈明显旺炽性增生，可呈筛状、乳头状， 可有不典型增生和局灶性坏死。可有大汗腺化生和硬化性 腺病等增生性病变。也可伴有导管癌、小叶癌或分泌型 癌等。
(六)导管内乳头状瘤的鉴别诊断
1.中央型导管内乳头状瘤与外周型导管内乳头状瘤结合部位、大小及数量多数不难区别。基于以下原因，部分 病例不容易截然划分两者，中央型少数可多发，某些时候不太容易判断其与终末导管小叶单位的关系，而且两型可同时 发生。外周型导管内乳头状瘤常保留固有小叶间质，导管壁 缺少弹力纤维。中央型导管壁存有弹力纤维，更常见乳头及 管壁的胶原化透明变及假浸润现象。
2.外周型导管内乳头状瘤与乳头状瘤病型乳腺增生症后者有显著的乳腺增生症的表现。
3.导管内乳头状瘤与导管内乳头状瘤伴不典型导管增生/导管原位癌
导管内乳头状瘤的乳头表面上皮的旺炽性 增生，外层细胞小，核皱缩，胞质嗜酸性，少数细胞相互分离、 脱落于腺腔内，有退行性改变(过度成熟现象)。有时腔内 可见松散排列的细胞，胞质丰富嗜酸性，常有胞质空泡，有时 出现色素。核外形及核膜不规则，核仁显著,常有双核(可 能是大汗腺细胞的一种退变表现)。这些缺乏黏附性的细 胞不要误认为癌细胞。乳头轴心腺管的增生，形成非常拥挤 的腺泡结构和细胞团，生长活跃的细胞通常表现为细胞体积增大，细胞核略微增大，给人“细胞不典型性”的感觉，而且， 乳头状瘤的结构复杂，很容易出现增生腺体的斜切面假象， 形成筛孔样结构，形成细胞和组织结构异型性的假象，容易 误诊为癌。
诊断低级别导管原位癌，必须观察到大片完全没 有间质的腺体增生，还必须找到细胞及组织结构异型性的确 凿证据。另外，确定导管内乳头状瘤内的不典型增生/低级 别导管内癌区域的大小并非容易事。由于取材、切面及测量 方法及判断指标等原因，常不能准确地估算其大小。
4.外围型导管内乳头状瘤与貌似导管内乳头状瘤的增 生性病变
有时乳腺增生病小叶外层腺泡扩张融合，形成类 似小导管的腺腔，中间腺管背靠背紧密排列，小叶间质陷入 其中，形成分支状结构，貌似导管内乳头状瘤的纤维血管轴 心。其纤细的间质像是导管内乳头状瘤的轴心。
5.幼年性乳头状瘤病与乳头状导管增生
后者无明显 的囊腔、腔内分泌物及大汗腺化生等。
6.导管内乳头状瘤与导管内乳头状癌 见导管内乳头 状癌。
7.导管内乳头状瘤假浸润与浸润性癌
乳腺病理诊断中最容易出现误诊的情况是将导管内乳头状瘤(特别是在伴不典型增生/原位癌及硬化型时)硬化区内的假浸润腺体 诊断为浸润性癌(见导管内乳头状癌)。
二、导管内乳头状癌
1. 导管内乳头状癌(intraductal papillary carcinoma)又称乳 头状导管原位癌，是指导管内恶性乳头状病变，纤维血管轴 心被覆恶性腺上皮细胞，缺乏肌上皮。理论上讲此诊断名称 是指纯导管内乳头状癌，与起源于导管内乳头状瘤的癌是不 同的概念，因为其没有残存导管内乳头状瘤成分。
2.【光镜】病变位于有不同程度扩大的导管内，
①I型：≥90%的肿瘤性乳头缺乏肌上皮，不论是否见明显的上皮增生。其乳头较导管内乳头状瘤更纤细，有清晰的树枝样结构 或呈管状腺瘤样生长模式。被覆1至数层柱状上皮，可有胞 突。细胞核多数为低-中级别，少数为高级别(图13-71、图 13-72)。
②Ⅱ型：≥90%的区域表现为低级别导管内癌的形 态改变，不管是何种组织学构型。乳头之间可充实有形态明 显一致的增生细胞，排列呈实性、筛状或微乳头状(图13- 73、图13-74)。
③两种类型改变可同时出现。
④可存在有双 态性肿瘤细胞，第2种细胞胞质丰富、淡染，位于基底部。
3.【免疫组化】根据其不同的构型模式，肌上可完全缺乏 和有少数存在，肌上皮标记物(如p63、calponin、SMMHC、 SMA、CD10)染色乳头内的肌上皮全部缺失或有少数散在阳 性，导管周围有肌上皮，CK5/6、CK14阴性，ER单克隆性表达。
4.【鉴别诊断】
(1)导管内乳头状肿瘤的真假浸润：一般说来，只有导 管内乳头状癌的诊断成立，才能考虑周围硬化病灶中的变扭曲腺体是真浸润性病变。绝不能根据硬化病灶中有变形扭 曲的腺体来推断此导管内乳头病变是导管内乳头状癌。
导 管内乳头状瘤的假浸润现象表现为两种情况：瘤周假浸润和 瘤内假浸润。
瘤周假浸润多见于中央型导管内乳头状瘤，周 围型导管内乳头状瘤亦可见假浸润现象，但常常因为病灶小 而被忽略。对于瘤周假浸润，导管内乳头状肿瘤主体呈良 性、假浸润病灶局限在导管壁及附近区域，陷落的腺体受挤 压、轮廓光滑，细胞呈良性改变，外周常可见肌上皮，周围间 质透明变，其排列方向与纤维胶原束平行，围绕导管壁呈流水样”分布。在纤维化明显的病例，腺体可明显变形扭 曲，呈紊乱排列，细胞也可有“异型性”及鳞状化生，亦可缺 乏周边的肌上皮层，出现促纤维增生性间质。假浸润腺体通 常不会出现在硬化区以外的远处间质和(或)脂肪组织内。
免疫组化染色时，偶可遇到硬化区内的假浸润腺体出现肌上 皮层缺失和CK5/6阴性的情况，此时，更要结合所有信息谨 慎判断，避免过诊断造成过治疗，必要时寻求专科病理会诊。
真浸润癌细胞具有恶性细胞学特征，缺乏肌上皮，毁损性浸 润破坏纤维胶原束，缺乏平行排列的特征，常有周围更远处 的正常组织的浸润。免疫组化CK5/6及肌上皮染色对鉴别 两者有帮助。
(2)导管内乳头状癌和导管内乳头状瘤：前者直径常> 3cm。纤维血管轴心少、细、疏松或缺乏，肌上皮缺失或残留 少量肌上皮。上皮呈复层，核拉长深染，与导管腔垂直，核分 裂象增多。局部可有实性、网状、筛状、微乳头状导管原位癌 改变。缺乏大汗腺化生，常见坏死。
(3)导管/小叶原位癌在导管内乳头状瘤中的Paget样 浸润：导管内乳头状瘤周围可有导管或小叶原位癌，癌细胞 可在乳头状瘤腺上皮下Paget样扩散。
另一种情况，导管内 乳头状瘤肌上皮可增生活跃，细胞增大形成明显细胞层，甚 至聚集成细胞团，其胞质丰富透明，细胞核居中，有明显核 仁。这些细胞出现在上皮细胞下方，类似于原位癌Paget样 累及导管内乳头状瘤。通常需要免疫组化染色进行区别。
(4)伴大汗腺/鳞状细胞癌变的乳头状瘤和伴有化生 改变的乳头状瘤的鉴别：乳头状瘤中的大汗腺/鳞状细胞化 生增生癌变极罕见，其鉴别也更加困难。不典型大汗腺细胞 >1/3区域，肌上皮缺失，特别是出现间质或血管浸润时是癌 的特点。有广泛鳞化时要考虑是否有癌变。
(5)导管内乳头状癌样浸润性癌：两者非常类似。如 果一个“导管内乳头状癌”病变呈比较大的结节状，缺乏终 末导管小叶单位的结构特征(如缺乏小叶特发性间质、小叶 癌化等),形状不规则且有融合等，一定要行免疫组化肌上 皮标记物染色，排除导管内乳头状癌样浸润性癌。
5.【病理与临床联系】导管内乳头状肿瘤的鉴别经常遇 到困难，是乳腺病理诊断难点之一。
首先，一般认为导管内乳头状肿瘤不应做冷冻切片检查(特别是病变较小时),因 为冷冻切片良、恶性鉴别更加困难，很容易误诊。如行冷冻 诊断，建议采取保守态度，且因为冷冻后石蜡切片常很难区 别良、恶性，至少应先留出一半组织做石蜡切片。
第二，对怀 疑有导管内乳头状肿瘤的标本要采用正确的取材方法(沿 病变导管纵向剪开，暴露出整个肿瘤),切勿随意切割标本， 而且应要求外科医生在最接近肿瘤的一侧受累导管末端做 缝线标记(或亚甲蓝标记导管走向)。
第三，要判断肌上皮 是否存在及分布情况是导管内乳头状病变正确诊断的最有 帮助的特征之一，必须紧密结合HE组织学形态正确的判断染色结果。
第四，粗针穿刺活检诊断。有学者认为，特别是 影像学检查与粗针穿刺活检诊断一致的良性导管内乳头状 瘤的患者，不需要进一步手术切除。鉴于国内状况，笔者赞 同一些学者的意见，因其所获标本有限，不一定代表全貌。另外，导管内乳头状病变的诊断在大标本上就常遇到困难， 小标本上就更困难。所以，即便粗针穿刺活检诊断为良性， 也需要完全切除病变进一步全面评估。
三、实乳头状癌
1.实性乳头状癌(solid papillary carcinoma)以往又称实性导管内乳头状癌，因常有梭形细胞和神经内分泌分化，又称梭形细胞型导管原位癌和神经内分泌型导管原位癌。2012年WHO更名为实性乳头状癌，
包括原位型(有肌上皮)和浸润型(无肌上皮)2种类型，前者就是一种特殊类型的导管原位癌，后者是膨胀浸润性癌。本病好发于老年女性(60～70岁),可有血性乳头溢液，惰性临床过程。
2.【光镜】病变为结节状，导管明显膨胀性扩大，呈圆性、卵圆形或地图样不规则形。瘤细胞呈实性增生，其中有纤维血管轴心(呈实性乳头状结构),其周围细胞常呈栅状排列或呈假菊形团。细胞较温和，呈圆形、卵圆形、梭形(流水状排列)或印戒样，胞质嗜酸性颗粒状、淡染或有黏液，核低-中级别，染色质细腻，可见小核仁。细胞外黏液多少不等(图13-75、图13-76)。
原位型的形态与导管原位癌类似，亦可出现小叶癌化。浸润型的肿瘤细胞团巢更密集，常呈地图样不规则形，边缘常呈锯齿状。其周围可有黏液癌、神经内分泌癌等浸润性癌。
3.【免疫组化】原位型的肿瘤细胞团巢周围p63、calponin、SMMHC等肌上皮标记物阳性，浸润型的肿瘤细胞团巢呈阴性。肿瘤内的纤维血管轴心可有肌上皮标记物表达。一半以上的病例肿瘤细胞神经内分泌标记物(如Syn、CgA等)阳性，ER、P R呈单克隆性表达，CK5/6、HER2阴性，Ki67低增殖活性。AB/PAS染色常见有多少不等的阳性细胞。
4.【鉴别诊断】
(1)实性乳头状癌原位型及浸润(膨胀浸润)型的区别：2012年WHO分类中，实体性乳头状癌包括原位、浸润两类。
对于组织学呈“原位癌”且所有肿瘤团巢周缘均存在完整肌上皮层的病例，其原位癌性质无争议；
对于组织学呈“原位癌”但肿瘤团巢周缘的肌上皮不同程度减少的病例，诊断原位癌是合理的选择；
对于组织学呈“原位癌”但部分或所有肿瘤团巢周缘完全缺乏肌上皮的病例，将其归人“原位癌”还是“浸润癌”仍存争议。
2012年WH0分类指出，基于分期的目的，此类肿瘤应被视为原位癌。鉴于周缘肌上皮的状态存在上述变异，病理诊断原位型实性乳头状癌后，最好在报告中注明肿瘤团巢周缘的肌上皮情况供临床参考。
(2)普通旺炽性导管增生：实体型导管内乳头状癌细胞形态一致，常见器官样排列，常有细胞内外黏液及神经内分泌分化(CgA、Syn等阳性),CK5/6阴性，ER、PR单克隆性表达。旺炽性导管增生缺乏上述形态学改变。
(3)复杂型导管内乳头状瘤：纤维血管轴心及增生上皮周围有肌上皮，CK5/6相嵌式阳性，神经内分泌标记阳性(CgA、Syn)阴性。
(4)导管内乳头状癌：中央性导管内乳头状癌可以出现实体性增生，但常同时出现筛状结构，且肿瘤一般不表达神经内分泌标记。
(5)包裹性乳头状癌：见表13-3。
(6)腺肌上皮瘤：两者的鉴别一般不容易想到。
腺肌上皮瘤可呈导管内生长模式，肌上皮有高度增生，形态呈多样性，常表现为梭形细胞或浆样细胞；
实性乳头状癌也容易表现为梭形细胞或浆样细胞，两者形态学改变重叠，特别是术中冷冻切片诊断时，区别两者十分困难。
支持实性乳头状癌的依据包括细胞内外黏液，多边形细胞，胞质丰富呈细颗粒状，或有纤维血管轴心周的栅栏状排列，菊心团样结构，缺乏典型的双层结构区域，免疫组化ER、神经内分泌标记物阳性，缺少肌上皮。
支持腺肌上皮瘤的依据，至少局灶出现明显的腺肌双层结构形态，出现胞质透亮的肌上皮样细胞，免疫组化肌上皮标记物阳性，ER、神经内分泌标记物阴性。
5.【预后及预测因素】应把不伴有明确浸润性癌的实性乳头状癌视为一种原位癌，预后好，偶见局部复发。当伴有浸润癌时，其范围大小、分级及分期决定预后。
四、包裹性乳头状癌
1. 包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma)以前又称之为囊内乳头状癌(intracystic carcnoma),认为是导管内乳头状癌的变型，其主要特征是纤维性囊壁包裹着界限清楚的乳头状癌结节。
2.本病多见于老年人(平均65岁),常表现为乳晕下界限清楚的肿块，伴或不伴有乳头溢液。
3.【大体】囊腔内乳头状或圆形易碎肿物(0.4～10cm,平均2cm),基底常广泛附着于囊壁。
4.【光镜】
囊腔内乳头状肿瘤，形态改变表现为导管内乳头状癌的任何特征(见导管内乳头状癌),亦可排列呈实性或筛状。某些病例乳头被覆鳞状细胞，亦可呈鳞状-移行细胞(尿路上皮)样。极少数情，复杂乳头被覆的细胞具有明显核下空泡(类似于早泌期的宫内膜)。癌细胞还可呈双(形)态性改变(貌似肌上皮分化的特点，但肌上皮标记物染色阴性)。可有细胞内和(或)外黏液。
囊壁通常为厚层纤维性组织，缺少内衬上皮及肌上皮。囊壁纤维组织内可有埋陷上皮巢(类似于浸润性癌)。周围常见低级别导管原位癌(筛状、微乳头型)。可伴有浸润性癌(最常为浸润性导管癌)。可有出血及反应性改变(图13-77、图13-78)。
5【鉴别诊断】
(1)包裹性乳头状癌伴浸润性癌与假浸润改变：包裹性乳头状癌的纤维被膜(囊壁)内陷入肿瘤细胞的情况并不少见，为了避免与陷入的上皮混淆，浸润性癌灶应明确地出现于病变的纤维囊壁之外的组织内，才能判断为真浸润。另外，也需注意与穿刺后上皮细胞移位埋陷鉴别。
(2)浸润性乳头状癌：因包裹性乳头状癌预后很好，所以应避免将这类病变诊为浸润性乳头状癌。虽然浸润性乳头状癌的界限常比较清楚，但具有浸润性边缘，核级较高和有坏死，缺乏纤维囊壁样结构。如果包裹性乳头状癌周围有浸润性乳头状癌，此病例应诊断为浸润性乳头状癌。
(3)导管内乳头状癌(表13-3)。
(4)实体型乳头状癌(表13-3)。
6【预后及预测因素】如周围没有导管原位癌和浸润性癌，临床处置类似于导管原位癌。2012年WHO的共识认为其分期为Tis。包裹性乳头状癌周围组织内出现导管原位癌及浸润性癌与局部复发及转移率增高有关，应按浸润性癌的大小进行分期(仍缺乏共识)。
杨文涛教授乳腺乳头状病变
已经不再强调树枝状的分支，大家想到乳头状肿瘤都很容易想到乳头状结构，但是实际上我们已经不再要求乳头状肿瘤有分支的乳头结构，强调的是含有纤维血管轴心，纤维血管轴心存在的病变，需要考虑它是一个乳头状病变，而不需要一定看到分支乳头，
2003版的时候，实际上已经定义了对于乳头状病变----可以没有分枝状的树枝状的乳头，
总体掌握的原则如果说影像学，或者是大体上一个独立的病变，那么我们就可以直接诊断它是一个导管内乳头状瘤，因为其他的原因偶然带下来的，一个非常微小的镜下的病变，我们可以诊断他是一个乳头状增生。
导管内乳头状瘤，细胞发生了不典型增生，这种情况下我们怎么样来鉴别它已经够癌变？-----对于有导管内乳头状瘤基础的病变怎么样鉴别是不典型增生还是低级别导管原位癌？----------乳头状肿瘤里面出现了非典型增生了，这个区域≤3mm---不典型增生，＞3mm---低级别原位癌，细胞是低级别，细胞是中高级别的，那么我们就没有这样一个范围的定量的要求
细胞都是非常的单一均匀一致，它所有的细胞核是垂直于腔面的，而且远离了腔面，所以它的排布非常有极性，排布细胞的大小非常单一一致，形成了这种像筛孔，像菊形团，微腺腔结构
那么当我们诊断一个导管内乳头状瘤伴有不典型增生或者是导管的乳头状瘤伴有导管原位癌时候，它的前提是这个患者他是有良性的病变在的，所以要能看到有导管乳头状瘤的良性的成分，
比如说像这样一个病变，它的良性的成分有上皮肌上皮的，所以它是有良性成分在的，在这种情况下我们才去诊断乳头状瘤伴有不典型增生或者乳头状瘤伴有低级别导管，
右图--腺管有上皮肌上皮，它是良性的---出现了均匀一致的细胞，那么我们需要测量这些单一均匀一致的细胞有没有到三个毫米。
我们来看一下WHO，乳头状瘤伴ADH,DCIS---乳头状瘤的外围，它是有肌上皮的，所以它是导管内的病变，但是在里面有不典型增生或者是导管原位癌的地方，肌上皮是减少的，并没有要求肌上皮完全消失，所以肌上皮是减少的。
另外一种导管内的乳头状癌或者是乳头状的导管原位癌，它的里面的肌上皮是非常罕见的
乳头状瘤伴有癌或者伴有非典型增生，在我们测量的时候它是允许里面有一些肌上皮的，
图1---导管乳头状瘤良性的区域-----左下，右上---很明显的有些单一均匀一致的细胞，那么我们需要测量在这个地方有没有到三毫米，细胞比较单一的均匀的一致，里面也有一些小的筛孔，
IHC---良性的区域---腺管外围都有一些肌上皮，我们刚刚看到的这些单一均匀一致的细胞P63染色，明显的减少了，但是并没有完全的消失，所以在我们测量的时候并不需要肌上皮的完全消失，P63染色告诉了我们----这里面看到有腺腔样的结构，但是他们基本上发生了互相的融合，已经不是一个有腺上皮肌上皮的结构了，这个地方肌上皮是有明显的减少的，但是他告诉我们这个地方腺体融合，所以在我们测量的时候这个区域是一起测量的。
右侧--良性的乳头状瘤的区域，在这个地方有很多肌上皮
左侧--细胞看起来比较实性了，那么在需要测量这个地方有没有超过三个毫米，CK14的染色，它里面含有蛮多的肌上皮存在的。但是在CK14阴性的地方，我们就看到像腺和腺有很大的一个互相融合的区域，所以对我们测量来说肌上皮可以存在，但一般来说肌上皮是有一个明显的减少，当然有一些病变肌上皮在不典型增生的区域完全消失了，所以我们测量三毫米的时候是可以允许有少量的肌上皮的一个存在的，但是一般来说它是会有一个明显的量的减少。
calponin染色--肌上皮向腔内凸 SMA--平行的，不像腔内凸
红色的代表的是上皮，棕色的代表的是肌上皮染色，染肌上皮，在乳头状病变里面有什么作用？如果说我们没有做肌上皮染色的话，你看到的是一堆非常拥挤的有腺腔的东西，你可能会觉得是一堆像有筛的结构，你不知道他们到底有没有发生一个真正的融合，但是你做了肌上皮以后，你就发现我每一个腺管都有肌上皮的存在，所以实际上它们是一堆非常拥挤的腺管，他们并没有发生很好的融合---不用量这些区域
中间---小融合，腺腔发生融合了，腺腔外围是没有肌上皮，---测量范围
另外一个病例，你如果不做的话，你也能看到有很独者腔非常拥挤的在一起，但是不知道是一堆小腺管很拥挤的靠在了一起，还是发生了一个真正的融合，肌上皮染色----肌上皮没有完全消失，但是你能够意识到这些小腺管都互相融合了，不是每个腺管都有它周围的肌上皮了，测量的时候可以把这些都量到一起，所以它肌上皮并没有完全消失，但是它是可以测量的。
经典的相对比较大一点的导管，右---良性的成分在，所以它有导管内乳头状瘤。左侧--好像有一点问题，----很多微腺腔的腺体，它们到底是很拥挤的在一起了，还是只是一些背靠背的拥挤的腺管，还是一个真正的发生融合？
好像是发生融合了
免疫组化再来证实一下----CK5/6的染色，右--良性的成分在，管内左--肌上皮几乎是缺失了，所以这个地方发生了一个很好的融合，所以这个就是一个导管内乳头状瘤伴有低级别导管原位癌最好的一种模式，它是一个大的导管，单个导管里面有良性的成分在，但是不典型增生的区域非常大，超过了三个毫米，所以这种情况下你就诊断它是一个导管内的乳头状瘤伴低级别的导管原位癌，
这是P63的一个染色，还剩少量的肌上皮，但是绝大部分的区域非常拥挤的腺管都发生了融合，所以量的时候全部可以量到一起去，这些是一个真正的融合。
日常工作当中，大家可能碰到的更多的是这种情况，纤维血管轴心---乳头状病变。我们看到的是大大小小----乳头状肿瘤的不同的切面。测量3mm需要叠加吗？
每一个导管它基本上都完全被这些不典型增生的或者是类似于低级别导管原位癌的形态所充满了，导管之间的间距都非常小---可以叠加
融合
1.
外周有肌上皮，里边没有---导管内乳头状癌
纤维血管轴心非常纤细，被覆上皮为柱状拥挤
轴心纤细，手指状，柱状细胞拥挤
2态细胞
轴心纤细，细胞立方，像二态细胞----肌上皮都存在
左下--肌上皮规律完整
右---透亮细胞不连续
实性乳头状癌
实性，膨胀大结节有纤维血管轴心
小结节可无纤维血管轴心---切面原因
印象---流水，漩涡状，细胞单一均匀一致
经典浆样模式，这个切面可能就没有纤维血管轴心
流水样，细胞不那么单一
胞浆丰富细胞不太单一 ，胞浆有颗粒。 老年女性警惕
普通型病变也可以有--冰冻注意
冰冻中提醒----排除小叶病变---实性乳头状癌
不诊断神经内分泌癌
浸润性
在肿瘤内---导管内实性乳头状癌
破到外边---富于细胞的粘液癌
3.完全漂浮在外边---富于细胞的粘液癌
一般是低级别核，ki-67 20%内，er弥漫阳 her-2阴性
流水 梭形--实性乳头状癌？？
包被性乳头状癌
里，1型乳头---外均无肌上皮--不是导管内-膨胀型浸润性病变
2型 里外无肌上皮
1cm以外-----穿刺导致上皮移位鉴别
是
斜切
高核级
不是包被---周围有小的腔
CK5/6--普通型增生，er 散在阳
IBH2 三阴 CK5/6阳性 CR阳
--------------------------------
导管内乳头状瘤（Intraductal papilloma）
定义
导管内乳头状瘤是良性病变，以上皮和肌上皮细胞层被覆于指状纤维血管轴为特征。主要分为两组：中央型（单发）和外周型（多发）。
中央型乳头状瘤起源于大导管，通常位于乳晕下，不累及终末导管小叶单位；
外周型乳头状瘤常常植根于终末导管小叶单位，即便可以延伸到导管。
ICD-O 编码
导管内乳头状瘤8503/0
导管内乳头状瘤伴非典型增生8503/0
导管内乳头状瘤伴导管原位癌8503/2
导管内乳头状瘤伴小叶瘤变8520/2
同义词
中央型乳头状瘤；大导管乳头状瘤；主导管乳头状瘤，外周型乳头状瘤：显微镜下乳头状瘤
流行病学
在大宗乳腺良性活检中（9108 例），导管内乳头状瘤占 5.3%。多数乳头状瘤为中央型。患者年龄分布广，多数介于 30-50 岁 。
临床特点
中央型乳头状瘤最常表现为单侧乳头血性浆液性溢液，其次是表现为可触及的包块。乳腺 X线照片显示边界清晰的乳晕后良性包块，孤立的乳晕后扩张导管，少数伴有微钙化。较小的中央型乳头状瘤，在 X 线照片中看不到。超声影像可见边界清楚、光滑的实性低回声结节，或者表现为分叶状、光滑的囊实性病变。乳腺导管造影通常显示腔内充盈缺损或导管扩张。磁共振成像有助于评估乳头溢液。较小的乳头状瘤表现为边界光滑的强化包块，较大的病变则边界不规则 。乳管镜可用于直接活检和导管切除 。
外周型乳头状瘤通常临床隐匿，也可表现为乳头溢液，或由成簇的乳头状瘤形成一个包块。乳腺X 线照片通常无异常，也可表现为外周型微钙化、结节状导管、多发小结节。微钙化可位于外周型乳头状瘤，或位于附近非乳头状导管内增生性病变中，例如：非典型导管增生 。
大体检查
可触摸到的中央型乳头状瘤形成界限清楚的伴乳头状分叶的圆形肿瘤，通过一个或数个蒂附着于扩张导管壁。中央型乳头状瘤的大小从几毫米至大于 5cm。可见局灶出血和坏死，尤其是较大的病变。相反，外周型乳头状瘤通常呈隐匿性，除非是伴有其他病变。
组织病理学
中央型和外周型乳头状瘤均以密集而分枝的结构为特征，由纤维血管轴心、单层肌上皮细胞和外覆上皮细胞构成。
肌上皮细胞通常不显眼，使用肌上皮细胞标记物进行免疫组织化学染色，如平滑肌肌球蛋白重链、钙调蛋白（calponin）、p63，均有助于证实其存在。有些病例肌上皮细胞明显，偶而伴有肌上皮增生。周围受累区域也被覆肌上皮。
上皮成分由单层立方、柱状细胞构成，可伴有普通型导管增生灶。常见大汗腺化生和鳞状上皮化生，后者最常见于梗死区域 。少数情况下可见黏液性、透明细胞和皮脂腺化生 。胶原小体病也可累及乳头状瘤。上皮细胞核分裂像极其少见。出血或梗死可继发于穿刺活检或纤维血管轴扭转。
常见间质纤维化，广泛者可遮盖乳头状结构，这种病变曾称为硬化性乳头状瘤，属于导管腺瘤的一个亚型。上皮巢可嵌入纤维化区域，酷似浸润癌。肌上皮层的保留可证实其良性本质。同样，上皮移位可见于穿刺活检针道区域，有可能误诊为浸润癌。
乳头状瘤所在的导管通常扩张，可作为活检或切除标本中存在乳头状病变的线索。非典型增生灶或导管原位癌可见于乳头状瘤，这些改变更常伴发于外周型乳头状瘤 。
乳头状瘤伴非典型导管增生和导管原位癌
乳头状瘤伴非典型导管增生和导管原位癌的特征是：局部存在形态和结构类似低级别导管内癌的单形性细胞团。肌上皮细胞稀少或缺失，
非典型上皮细胞通常不着染高分子量角蛋白，且雌激素受体均匀阳性（CK5/6阴性，ER单克隆 性表达）。曾用累及范围和比例来区分伴发于乳头状瘤的非典型增生与原位癌。根据某些作者的建议，受累范围的截点设为 3mm。如果非典型上皮细胞病灶小于 3mm，诊断乳头状瘤伴非典型导管增生；如果非典型上皮病灶大于等于 3mm，诊断乳头状瘤伴导管原位癌。
尽管一些作者使用过30%作为截点 ，最近又修订为 90%，WHO 工作组推荐将大小/范围作为标准，而不推荐将比例作为标准。需要承认这是一种实用性指南，利用大小来诊断乳头状瘤内低级别导管原位癌是缺少科学依据的 。
当增生上皮具有中-高核级时，诊断乳头状瘤内导管原位癌不需要考虑大小和范围。
乳头状瘤伴导管原位癌需要与乳头状导管原位癌/导管内乳头状癌鉴别。乳头状导管原位癌直接起源于原位、恶性乳头状病变，看不到良性乳头状瘤向恶性上皮的转化。在导管内乳头状瘤范围内出现小叶瘤变者也应如此报告。
遗传学
良性乳头状瘤属于单克隆增生。良性乳头状瘤比乳头状癌更常出现 PIK3CA、AKT1 和 RAS家族激活突变 。良性乳头状瘤与乳头状癌均可出现染色体 16p13 区（TSC2/PKD1 基因区）杂合性缺失，而染色体 16q23 区（含 D16S476 标记物）杂合性缺失仅见于恶性乳头状病变中 。
预后和预测因素
不伴有非典型性的良性中央型乳头状瘤，继发浸润性乳腺癌的风险增加 2 倍；外周型乳头状瘤的此类风险则增加 3 倍 。
对于非典型性乳头状瘤，一项研究显示，继发浸润性乳腺癌的风险提高了 7.5 倍，只限于同侧乳腺癌 。另一项规模较大的研究报道，非典型性中央型乳头状瘤癌变风险增加 5 倍，非典型性外周型乳头状瘤癌变风险增加 7 倍，且适用于双侧乳腺。非典型性乳头状瘤的继发癌症风险和局部复发风险，常常被周围乳腺实质中并存的非典型导管增生/导管原位癌掩盖。这种风险与乳头状瘤外的非典型导管增生/导管原位癌的关系更加密切 。
导管内乳头状癌（Intraductal papillary carcinoma）
定义
导管内乳头状癌是一种恶性、非浸润性、肿瘤性上皮增生，具有乳头状结构特征，发生于导管-小叶系统管腔中。
ICD-O 编码 8503/2
同义词
乳头状导管原位癌；非浸润性乳头状癌
流行病学
由于此类病变较少，缺少特异的流行病学资料。
临床特点
可表现为清亮或血性乳头溢液，位于外周的病变可表现为包块。除此以外，其他特征与普通导管原位癌相同，乳腺影像学最常见的改变是出现微钙化。
大体检查
没有特定的大体特征。
组织病理学
显微镜检查显示导管和（或）终末导管小叶单位充满纤细、分枝状纤维血管轴，被覆单一型肿瘤性上皮细胞。
肿瘤细胞呈单层或复层柱状细胞，有序覆盖于纤维血管轴上，形态温和；也可呈复层梭形细胞形态 。（1型）
结构肿瘤细胞也可形成微乳头、筛状、实性结构，掩盖了乳头之间的空隙。（2型）
肿瘤细胞通常显示低-中级核特征。
乳头间和上皮增生灶内缺少肌上皮细胞。导管周围存在肌上皮细胞层，受压程度不一 。
一些病例显示双相细胞形态，（二态细胞--）靠近基底膜的肿瘤细胞胞浆透明 ，可被误认为肌上皮细胞而混淆诊断，肌上皮细胞标记物免疫组织化学染色可解决这种不确定性。乳腺乳头状病变的组织病理学特征总结在表7.01。
免疫表型
免疫组织化学有助于识别这些病变（表 7.02）。乳头分枝内细胞不表达肌上皮标记物，而周围导管表达肌上皮标记物 。此外，肿瘤性上皮细胞不表达高分子量角蛋白（如，角蛋白 5/6 和 14），强烈表达雌激素和孕激素受体。
组织发生
导管内乳头状癌的起源存在争议：有人认为来自于先前存在的乳头状瘤，经过逐渐转变，由肿瘤细胞完全取代而成 。另一些人则认为是直接形成的肿瘤性乳头状增生 。
遗传学
少数乳头状癌具有PIK3CA、AKT1 和 RAS家族激活突变，频率低于良性乳头状瘤，这一发现有待于大宗病例证实 。小样本研究发现，良性乳头状 瘤 与 乳 头 状 癌 均 可 出 现 染 色 体 16p13 区（TSC2/PKD1 基因区）杂合性缺失，而染色体16q23区（含 D16S476 标记物）杂合性缺失仅见于恶性乳头状病变中 。
预后和预测因素
导管内乳头状癌的预后和预测因素与普通的导管原位癌相同。
包裹性乳头状癌（Encapsulated papillary carcinoma）
定义
此病变是乳头状癌的变异型，其特征是：由低-中核级肿瘤上皮细胞被覆的纤维血管细乳头完全包裹在纤维被膜内。多数病例的乳头内或病变周围缺少肌上皮细胞层。
ICD-O 编码
包裹性乳头状癌8504/2
包裹性乳头状癌伴浸润8504/3
同义词
囊内乳头状癌；被囊型乳头状癌；非特殊型囊内癌
流行病学
包裹性乳头状癌的发病几率难以判断。乳腺癌中乳头状癌所占比例不足 2%，其中仅有一部分是包裹性乳头状癌。发生于老年妇女，平均 65 岁（范围：34-92 岁）。
临床特点
包裹性乳头状癌常表现为界限清楚的圆形包块，伴或不伴乳头溢液。这些特征与良性乳头状病变不能区分。临床和影像学特征不能特异性区分包裹性乳头状癌与其他乳头状病变。然而，包裹性乳头状癌通常较大。
大体检查
大体检查可见囊腔内易碎性包块。
组织病理学
低倍镜下
可见明显的纤维性厚包膜。
结构 包裹的结节由纤维血管细乳头构成，细胞通常排列成实性或筛状结构。
细胞 乳头表面衬覆低-中核级的单一型肿瘤性上皮细胞。偶尔，细胞略呈梭形。
包裹性乳头状癌的纤维血管乳头内或病变周围缺少肌上皮细胞层。HE 切片和免疫组化均能证实肌上皮细胞缺失，与目前所公认的原位性病变不同。这一现象最近才得以认识 ，提示包裹性乳头状癌可能是一种最低限度的浸润癌，或者是一种低级别、惰性浸润癌，而不是原位性病变 。有人认为包裹性乳头状癌是原位癌和浸润癌的“过渡”型 。
显著浸润癌的诊断，需要肿瘤性上皮成分侵犯纤维性包膜外。真性浸润要与肿瘤性上皮细胞嵌入纤维性包膜仔细鉴别，也要与穿刺活检引起的上皮移位进行鉴别，后者应依靠组织学鉴别，肌上皮标记物的免疫组织化学染色没有帮助。
遗传学
遗传学改变涉及16q 和 1q 杂合性缺失。由于病例有限，这些异常的发生率及意义尚不明确。近期的显微芯片比较基因组杂交分析显示，包裹性乳头状癌的基因拷贝数量改变以及PIK3CA 突变频率，与级别相应的雌激素受体阳性的非特殊型浸润癌相似 。
预后和预测因素
如果周围乳腺组织中没有导管原位癌或浸润癌，包裹性乳头状癌的预后非常好，仅需局部切除治疗 。少数情况下，发生淋巴结转移，转移灶具有乳头状特征 。
如果周围乳腺组织伴发导管原位癌，局部复发风险升高 。完全切除包裹性乳头状癌，对病变及周围组织进行广泛取材，是决定治疗和判断复发风险所必需的。
包裹性乳头状癌的分期存在争议。如果伴有普通浸润性癌，应按照浸润癌的大小进行分期。在这种情况下，对于包裹性乳头状癌的分期缺乏共识。
在缺少普通浸润性癌的情况下，WHO 工作组的共识是将包裹性乳头状癌分期为 Tis。
实性乳头状癌（Solid papillary carcinoma）（图 7.18~7.23）
定义
实性乳头状癌是一种特殊类型的乳头状癌，以致密排列、膨胀性生长、富于细胞的结节为特征。结节内纤维血管轴纤细、不明显，低倍镜下看似实性结构。常有神经内分泌分化。可以出现浸润癌，常伴有黏液和（或）神经内分泌特征。
ICD-O 编码
原位实性乳头状癌8509/2
实性乳头状癌伴浸润8509/3
同义词
乳腺神经内分泌癌；梭形细胞导管原位癌；神经内分泌导管原位癌；内分泌导管原位癌。
流行病学
这是一种少见的组织学类型，占乳腺癌的比例小于1%。主要发生在绝经后妇女，通常为60-70岁 。
临床特点
根据肿瘤大小，可表现为影像学异常或可触及的包块。血性溢液见于 20%-25%的病例 。
大体检查
实性乳头状癌表现为灰白或棕黄色，界限清楚的结节，质韧、软。大小从数毫米至数厘米。
组织病理学
结构低倍镜下，肿瘤由多个界限清楚的富于细胞的结节构成，细胞排列紧密，膨胀性生长，形成实性圆形导管样结构，边缘光滑或呈“地图样”。
间质包埋在致密纤维间质中。
细胞肿瘤结节中密集生长的细胞形态均一，有粘附性，缺少明显的乳头状或筛状结构，只有通过难以察觉的血管可作为乳头存在的线索。A病变细胞呈水流状或梭形，类似于良性普通型导管增生。B可存在细胞外黏液。纤维血管轴可含有玻璃样变胶原。常常由栅栏状排列的细胞包绕，形成围血管假菊形团。C肿瘤由单形性小细胞构成，细胞核深染，细胞形态通常呈多角形，也可呈梭形。胞浆中等量，细颗粒状，可见印戒样细胞。D核分裂像可见，但数量不多 。可以并存明确的普通型浸润 ，应按照其特征进行分类。这种浸润癌常见黏液性和（或）神经内分泌特征，也可形成导管、小叶或混合性组织形态 。
尽管细胞巢边缘形似非浸润性，周围通常缺少肌上皮层，可经免疫组织化学染色证实 。细胞巢周围存在肌上皮层包绕者，应视为导管原位癌的一种亚型。对于肌上皮层部分或全部缺失者，尚不知如何归类 。
精确区分原位与浸润性乳头状癌是困难的。如果浸润不明确，应视为原位癌。然而，如果呈现地图状、锯齿状边缘，并且缺乏肌上皮细胞，有人会将其视为浸润性疾病。
免疫表型
一半病例通过嗜铬素、突触素免疫组织化学染色，可见神经内分泌分化证据 。肿瘤细胞激素受体弥漫阳性且 HER2 阴性，也表达角蛋白 8 和18
鉴别诊断
鉴别诊断包括导管内乳头状瘤、旺炽型普通导管增生。这些病变缺少实性乳头状癌的细胞均一性、核分裂活性、神经内分泌/黏液表型。诊断困难的病例，高分子量角蛋白（CK5/6）有助于鉴别，实性乳头状癌不表达 CK5/6，而良性病变则表达CK5/6。
遗传学
基因表达谱分析证实这些病变具有管腔表型，在转录水平与 B 型黏液癌相似 。
预后和预测因素
对于浸润的判断存在疑惑时，实性乳头状癌应视为一种原位癌。少数没有明显浸润的病例也可发生转移 。当并存普通型浸润癌时，浸润癌的分级、分期特征决定预后。
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乳头状病变
一 . 导管内乳头状瘤
1.乳腺导管内乳头状瘤(intraductal papilloma)最常见于30～50岁之间。它可以起源于大导管或小导管，因此，它可以表现为导管内息肉样肿块或仅可在显微镜检查中发现。导管内乳头状瘤可引起乳头血性溢液，可在乳晕下触及，但其直径很少超过3 cm。导管内乳头状瘤病变柔软易碎，可能有出血区域。含有乳头状瘤的导管可能会扩张(图36.50)。
大约90%的导管内乳头状瘤病变是孤立的。多发性乳头状瘤好发于年龄稍轻的患者，且发生于较小的、周围型导管，通常不发生乳头溢液，1/4的病例为双侧发生。
2.显微镜下，导管乳头状瘤病变结构复杂，细胞丰富，通常呈复杂的分枝状(图36.51A)。
乳腺导管内乳头状瘤的乳头状病变中有助于良性诊断的特征包括：粗大的乳头纤维血管轴心中有玻璃样变的间质，存在两种细胞类型(上皮细胞和肌上皮细胞)(图36.51B),
上皮细胞胞核呈卵圆形，染色质正常，核分裂象少见，局灶存在大汗腺化生，以及缺乏筛状结构。通常无坏死(但也可以有，见下文)。肌上皮细胞成分的存在可以用各种免疫组织化学染色来显示，如p63、钙调理蛋白和平滑肌肌球蛋白重链。
克隆性分析表明，导管内乳头状瘤是一种克隆性病变，这一发现支持其为肿瘤性的疾病。
3.乳腺导管内乳头状瘤有时会出现形态变异型，包括：
1.部分或完全出血性梗死。这种改变可能是由血液供应障碍引起的，与癌症引起的肿瘤性坏死完全不同，最常见于细针抽吸(FNA)细胞学检查或粗针活检后。
2.坏死。文献报道，乳头状瘤被旺炽性UDH累及时可有坏死；坏死的存在不应引致误诊为DCIS。其坏死通常是局灶性的。
3.鳞状上皮化生。这种改变不常见，可能继发于局灶坏死。
4.乳头状瘤内或周围出现腺体嵌入。从可能造成过诊断的角度来说，这是最容易出现问题的改变。硬化(可能有时继发于梗死)导致腺体明显变形，有时可造成孤立的小管嵌入致密的纤维组织中而出现这一改变。当这种改变在整个病变中普遍存在时，适合使用“硬化性乳头状瘤”这个诊断(图36.52)。
存在两层细胞以及伴有含铁血黄素沉积和胆固醇裂隙都是支持性诊断特征。HE染色切片上难以识别两层细胞时，肌上皮细胞的免疫组织化学染色(如p63或平滑肌肌球蛋白重链)通常有助于诊断。
5.显著的旺炽性UDH。在旺炽性UDH和原位癌鉴别困难的情况下，ER和高分子量角蛋白染色(如CK5/6)的联合使用可能非常有用。前者ER和CK5/6均呈不均匀的染色模式，而典型性导管增生和DCIS表现为ER弥漫强阳性且CK5/6无着色。
6.导管腺瘤。这种病变缺乏典型乳头状瘤的分支乳头状特征，但其位于导管内，有致密的纤维性包膜，硬化的间质中可见由两型细胞(免疫组织化学证实)构成的变形的增生上皮细胞，表明这些病变可能是导管内乳头状瘤的高度硬化变异型。管状特征的导管腺瘤可被视为Carmey综合征的一个组成部分。
7.皮脂腺化生。这种情况非常罕见，但确实有过报道。
8.发生于导管内乳头状瘤中的ADH和DCIS。这些病变的细胞学诊断标准与没有乳头状瘤时并无不同(见下文)。可以通过免疫组织化学染色(如p63、SMMHC)来证实非典型性区域缺乏肌上皮细胞；更有用的是联合使用ER和CK5/6(关于这些标志物在UDH鉴别诊断中的应用见上文)。WHO肿瘤分类乳腺工作组的建议是：乳头状瘤中的低级别非典型性病灶<3 mm时，诊断为导管内乳头状瘤伴ADH;非典型性病灶≥3 mm时，诊断为DCIS累及导管内乳头状瘤(图36.53)。
9.活检或FNA后的良性上皮移位/植入。在先前做过穿刺的良性导管内乳头状瘤切除标本中，在活检部位可以看见退变的不规则小巢状和单个上皮细胞，分布杂乱，很像浸润性癌(图36.54)。
4.孤立性导管内乳头状瘤是一种良性病变，局部切除可以治愈。粗针活检后的治疗手段在不断发展，然而，大多数患者仍需要进行手术治疗。其继发乳腺癌的风险与其他不伴有非典型性的增生性病变相似(1.5～2倍)。
多发性乳头状瘤可能有更高的风险。一些研究报道，伴有局灶非典型性增生的乳头状瘤(“非典型性乳头状瘤”)继发乳腺癌的风险的增高在很大程度上取决于原发乳头状瘤的解剖部位,而另一些研究则认为，这种风险等同于与乳头状瘤无关的非典型性增生，并且双侧乳腺的风险是一样的。
乳头状导管原位癌
乳头状导管原位癌(papillary ductal carcinoma insitu)与乳头状瘤合并导管原位癌不同，详见下文。
与导管内乳头状瘤中存在上皮细胞和肌上皮细胞两种细胞不同的是，乳头状DCIS的特征是：单一、一致的非典型性上皮细胞，胞核通常为低级别或中等级别(图36.55和36.56)。
其肿瘤细胞垂直于纤细的纤维血管核心排列，很像典型的乳头状癌(见下文)。值得注意的是，其纤维血管核心没有肌上皮细胞，由此支持这一假设，即作为肿瘤的一部分，其中的乳头是后来发生的,
而在DCIS累及乳头状瘤时，肌上皮细胞层沿着纤维血管核心可见，表明先前存在良性乳头状瘤。
乳头状DCIS的管腔周围存在肌上皮细胞层，这与其原位癌的本质一致。
诊断乳头状DCIS的有用线索是：在邻近的导管中可见其他类型的DCIS,且在乳头状增生的区域不存在大汗腺化生。
偶尔出现散在的、大而淡的嗜酸性细胞——称为球状细胞，主要集中在基底层，这些细胞有可能被误认为是肌上皮细胞而给诊断带来困难(图36.57)
包裹性乳头状癌
1.包裹性乳头状癌(encapsulated papillary carcinoma)是一种界限清楚的乳头状肿瘤，周围有一层厚厚的纤维囊(图36.58)。
这种肿瘤发生于老年女性，位于乳腺中心位置，通常表现为伴有或不伴有血性乳头溢液的乳腺肿块。
2.显微镜下，包裹性乳头状癌看起来像起源于导管内或“囊”内，并且传统上被认为是原位或“囊内”病变。其纤维血管轴心纤细，由增生的单形性非典型性上皮细胞围绕，因而除了乳头状结构外，可能还有实性或筛状区域(图36.59)。
与乳头状DCIS一样，包裹性乳头状癌也缺乏沿着纤维血管核心分布的肌上皮细胞，但与前面提到的DCIS不同，大多数包裹性乳头状癌的周围也没有肌上皮细胞,因此，这些肿瘤有可能是低级别的浸润性癌而非原位病变。包裹性乳头状癌存在潜在浸润性的进一步证据是：即使在没有常规浸润性癌的情况下，也可以出现罕见的腋窝淋巴结转移。评估是否有明确的常规浸润性癌区域非常重要，因为其结果会将影响患者的肿瘤分期和治疗。这种评估可能比想象的更具挑战性，因为大多数患者经历过粗针穿刺活检后，其上皮巢会移位到活检部位和纤维囊壁中。因此，谨慎的做法是：将浸润性癌相关的诊断限制在明确远离活检部位的区域。
就肿瘤分期而言，WHO工作组的建议是：将包裹性乳头状癌按原位病变(Tis)进行分期和治疗；任何相关的微小浸润或浸润性癌均应报告，并根据常规浸润性癌的最大病灶的大小进行分期。
包裹性乳头状癌ER和PR染色通常呈阳性，而HER2染色呈阴性。绝大多数包裹性乳头状癌具有低级别或中等级别的胞核，其生物学行为呈惰性表现；然而，偶尔也有包囊性乳头状癌病例的胞核表现为高级别胞核并有活跃的核分裂象。最近的数据表明，这些特殊的肿瘤代表了约3%的包裹性乳头状癌，它们更具侵袭性，因此应按大小相同的常规浸润性癌进行分期和治疗。
实性乳头状癌
1.实性乳头状癌(solid papillary carcinoma)发生于老年女性，通常为影像学检测到的乳腺肿块。
2.显微镜下，实性乳头状癌由肿瘤性上皮细胞构成的多个实性巢组成，巢内有纤细的纤维血管轴心，形成乳头状结构(图36.60)。
其肿瘤性上皮细胞可以呈梭形并具有流水样外观，很像普通型导管增生。其肿瘤细胞还可以出现颗粒状嗜酸性胞质，核染色质细，与神经内分泌分化一致。实性乳头状癌常分泌黏蛋白。
与乳头状DCIS和包裹性乳头状癌一样，其肿瘤性结节内不存在肌上皮细胞。研究报道，至少有一些实性乳头状癌病例的周围缺乏肌上皮细胞。因此，像包囊性乳头状癌一样，实性乳头状癌可能是惰性、浸润性癌，而不是原位病变。WHO工作组提供了有助于将实性乳头状癌分为原位或浸润性疾病的建议:
具有圆形的巢和完整或部分肌上皮细胞层的肿瘤应归类为：DCIS,实性乳头状亚型。
由边界不规则的巢组成，呈地图样拼图样生长方式、缺乏肌上皮细胞层的肿瘤可被认为是：浸润性癌。
部分但不是所有细胞巢缺乏肌上皮细胞层的肿瘤更难分类。推荐如果不确定是否存在浸润，应报告为原位癌以便用于分期和治疗。
3.实性乳头状癌的主要鉴别诊断是UDH。识别纤细的纤维血管网是鉴别两者的第一步。其他支持实性乳头状癌而非UDH的特征包括：上皮细胞形态非常单一，纤维血管轴心周围的细胞有极向，分泌黏蛋白，可见核分裂象。对于有疑问的病例，ER和CK5/6的组合可以帮助诊断。在实性乳头状癌中，ER呈弥漫强阳性，而CK5/6呈阴性。
反转性实性乳头状癌
1.反转性实性乳头状癌(solid papillary carcinomawith reverse polarity,SPCRP)是一种新近报道的肿瘤，顾名思义，其特征是：温和的柱状上皮细胞构成实性乳头状巢，细胞核为低级别或中等级别，位于乳头的顶端而不是基底部(“反转性”)。乳头轴心常有泡沫样组织细胞。SPCRP的肿瘤细胞巢杂乱地浸润于乳腺实质和脂肪组织中，缺乏周围的肌上皮细胞层(图36.61)。
这种肿瘤的形态是如此与众不同，一旦遇到过，以后就很能容易诊断出来。
SPCRP肿瘤细胞通常对ER、PR和HER2呈阴性[尽管有其对ER和(或)PR呈阳性的报道];有趣的是，其上皮细胞对低分子量CK和高分子量CK均表达。之前文献报道的“类似于甲状腺乳头状癌高细胞亚型的乳腺肿瘤”与SPCRP有一些相似之处，但由于SPCRP表达乳腺标志物(GCDFP-15,乳球蛋白)且不表达甲状腺标志物(TTF-1和甲状腺球蛋白),SPCRP这个术语能更好地描述其病变。对这些肿瘤的分子分析表明，其中有反复出现的IDH2以及PIK3CA和PIK3R1突变。虽然对这些罕见肿瘤的临床随访非常有限，它们一般表现为惰性生物学行为。
浸润性乳头状癌
浸润性乳头状癌(invasive papillary carcinoma)是一种非常罕见的肿瘤。乳头状导管原位癌、包裹性乳头状癌和(或)实性乳头状癌伴浸润性导管癌或黏液癌均不属于浸润性乳头状癌。对于明显呈浸润性乳头状癌的病例，在诊断乳腺原发性乳头状癌之前，应考虑其他部位的癌转移至乳腺的可能，如卵巢癌或肺癌的转移。
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表9.14列出了具有乳头状结构——被覆上皮的纤维血管轴心的乳腺病变。
良性乳头状病变
最常见的良性乳头状病变是一种良性弥漫性、导管内病变，显微镜下，有可识别的乳头状和/或微乳头状(乳头状外形，没有纤维血管轴心)增生，同时有完整的肌上皮层。与前面所提的导管增生部分重叠。
导管内乳头状瘤
导管内乳头状瘤是位于导管内的病变，表现为大体上明显的肿瘤性肿块，包括孤立性或中心性乳头状瘤、多发性或外周性乳头状瘤以及有时用来指示导管腺瘤的硬化性乳头状瘤。乳头状瘤可出现于各个年龄段和乳腺的各个区域。
中心乳头状瘤特征性地表现为伴有血性乳头溢液的乳晕下肿块，可能可以通过切除导管系统被发现。大体上，它们局限于大的或中等大小的导管(图9.50)。
显微镜下，它们通常具有显著的纤维血管轴心，可以富于细胞和不规则(图9.51),也可以具有导管增生所显示的各种生长方式。
下列特征最有助于鉴别良性和恶性乳头状病变：
1.良性乳头状瘤有很好的纤维血管轴心。经典形态表现为树枝状(图9.51),但乳头常常更宽大，呈棒状，含有多种成分，形成继发性腺瘤形态。
2.良性乳头状病变的基本特征是：管腔上皮层和肌上皮层共同存在，管腔上皮通常增生，位于纤维血管轴心的完整的肌上皮层将上皮与基底膜分隔开来。在HE切片上肌上皮层的程度明显不同，但通常存在，可通过钙调理蛋白、p63和SMA重链免疫染色显示(图9.52)。
3.良性乳头状瘤的管腔上皮显示多样改变；常出现上皮增生、大汗腺化生，少数出现鳞状化生。良性乳头状瘤的梗死并不少见，可以解释血性乳头溢液。然而，梗死和出血的存在对鉴别良恶性没有帮助。
4.良性乳头状瘤中最让人担忧的一些表现是中心瘢痕的致密纤维化，特别是环绕导管，伴有上皮成分的陷入(图9.53)。
这导致了上述其他硬化性病变中所描述的一种形态，可误诊为浸润性癌。乳头状瘤及其陷入成分中存在肌上皮、管腔上皮和基底膜，表明病变是良性的。硬化特别明显的乳头状瘤，尤其是阻塞管腔时，被称为导管腺瘤。
导管腺瘤
1.命名为导管腺瘤的病变被认为起源于中等大小的导管而不是直接位于乳头下的大导管，因此，它们常表现为一个可触及的肿块而不是乳头溢液。它们的临床和影像学表现类似于癌；
大体检查，虽然它们由单个或多个圆形病变构成，它们的砂粒状质地和弹性条纹可能强烈提示恶性。与所有的硬化性病变一样，在冰冻切片和组织粗针活检标本中诊断可能非常困难。
2.低倍镜下，导管腺瘤呈圆形，边界常常是它们所在的膨胀导管的致密的纤维壁(图9.54和9.55),
但导管可能部分被纤维化阻塞。间质常常是玻璃样变的胶原，让人想起硬纤维瘤，或者它们显示黏液样改变或者罕见的软骨化生。结节内、增生的上皮结构没有乳头状生长方式。小管结构虽然在部分区域可被识别，但大多数会被硬化的间质挤压和扭曲，导致假浸润性生长方式。局灶小管扩张、上皮增生和囊肿形成也可以看到。在一些导管腺瘤，周围的纤维壁不明显，似乎直接长入相邻组织。但其边缘仍然清楚，边界呈圆形、推挤状。伴有显著中心纤维化和弹力纤维变性的导管腺瘤与放射状瘢痕十分相似。
高倍镜下检查证实上皮成分有两种细胞。肌上皮细胞有时很难识别，但更常见的是显著增生。管腔细胞经常显示大汗腺化生，有时有鳞状化生。可能会有钙化。
3.很难知道如何最好地划分这一病变，虽然导管腺瘤这一名称已经得到了广泛认可，严格意义上说，腺瘤这一词使用不当。Azzopardi和Salm描述的一些病变几乎可以肯定是从一个良性导管内乳头状瘤内的严重纤维化进展而来的;有的病变类似涎腺的多形性腺瘤；有的包括在腺肌上皮瘤分类中；其他则放在复杂性硬化性病变标题下。导管腺瘤也可以作为由Carney和Toorkey描述的遗传性黏液瘤、斑点状色素沉着、内分泌过度活跃及神经鞘瘤综合征的一部分出现。导管腺瘤常伴发其他良性改变，包括囊肿、硬化性腺病及导管上皮增生。
4.在良恶性乳头状病变的鉴别中，仔细注意低倍镜下及高倍镜下所见非常重要。低倍镜下所见表明病变的乳头状本质及纤维血管轴心的大小。通常，包绕的导管壁的轮廓可以识别，即使有的病例有纤维化和上皮结构的陷入。高倍镜下检查可以对上述的其他上皮改变进行评估，其中，最重要的是有没有两种细胞包绕轴心以及含有上皮成分衬覆。总体上核的良性外观可排除癌的诊断。
其他与良性乳头状瘤的诊断相关的三点值得注意：①存在严重的血性溢液、机化有时会导致所谓的肉芽组织息肉的形成，不要误认为是真正的乳头状瘤；②在取自输乳窦区域的切片，扭曲导管的切面可能会产生皱褶的外观，给人以乳头状瘤的错误印象；③DCIS累及良性乳头状瘤的一部分有时会发生。
除了诊断导管内乳头状瘤的困难和争议，以及可能部分由于这些困难，对于导管内乳头状瘤作为癌前病变的不确定性仍然存在。多数作者认为，乳腺的导管内乳头状瘤在随访期间很少与浸润性癌相关。427例乳腺导管内乳头状瘤，在随访期间只有2例(0.4%)发展成癌，随访时间为5～22年。另外三项乳头状瘤研究235例病例中有19例发展成癌，随访时间为4个月到16年。64例乳腺导管内乳头状瘤，随访时间为5～17年，6例作为乳头状瘤复发，6例进一步发展为乳腺癌。发展为乳腺癌的6例中2例具有多发性乳头状瘤。14例患者有相关导管的明显增生或乳头状瘤病。2例这样的病人发展为乳腺癌。44例仅有非增生性囊性改变或乳腺纤维腺瘤的患者中仅有5%发展成癌。612例孤立性乳头状瘤，发现在随访期间11例发生了同侧癌(2%),10例发生了对侧癌(2%),3例发生了两侧癌(0.3%)。他总结孤立性乳头状瘤不是癌前病变。对照研究，与切除后不具有不典型相比，女性具有不典型增生区域的乳头状瘤发生癌的风险增加了4倍。表9.15列出了鉴别乳头状瘤和囊内乳头状癌的特征。
多发性外周乳头状瘤
虽然只有很少几例关于多发性乳头状瘤的报道，但这些有限的文献提示它们是明确的癌前病变。区分多发性乳头状瘤和乳头状瘤病的直径分界值定为2～3 mm。外周乳头状瘤具有前面所述的孤立性乳头状瘤的组织学特征。纤维血管轴心和上皮/肌上皮结构可被识别。它们倾向于富于细胞，旺炽性，但即使是与浸润性癌伴发的病例，异型性也可能缺失。伴发的癌可以是任何类型的(浸润性导管NOS最常见),很少是乳头状。
Haagensen认为，多发性导管内乳头状瘤是癌前病变。Murad等报告，多发性乳头状瘤女性患者具有高复发率和恶性转化率，而与之相比，73例具有孤立性乳头状瘤的女性无伴发癌，仅有1例复发。Ohuchi等构建了有乳头状瘤的乳腺的三维连续重建，发现孤立性乳头状瘤起源于大导管，而多发性乳头状瘤起源于终末导管/小叶单位。16例中6例(37.5%)外周或多发性乳头状瘤伴发癌，但起源于中心的9例孤立性乳头状瘤均不伴发癌。
幼年型乳头状瘤病
1980年，Rosen等描述了37例乳腺的幼年型乳头状瘤病，患者的平均年龄为19岁，范围为10～44岁。患者表现为局部多结节包块(图9.56)
,显微镜下特征为多发性乳头状瘤，部分具有细胞异型，有大量让人印象深刻的扩张囊肿，被称为乳腺的“瑞士奶酪病”。硬化性腺病常常伴发于乳头状瘤。
41例幼年型乳头状瘤病病例的报告中，随访的中位时间为14年，诊断时的年龄为15～35岁，中位年龄为19岁。58%的患者有乳腺癌家族史，6例是双侧幼年型乳头状瘤。4名(10%)后来发展为乳腺癌的患者均有两侧原发病变，首次切除后幼年型乳头状瘤病复发，均有乳腺癌家族史。127报道的13例幼年型乳头状瘤病病例的中位年龄为25岁。33%的病例有乳腺癌家族史。并存癌发生于15%的病例。
另外一种发生于青春期和年轻女性的病变的突出的特征是上皮增生，常有乳头状结构，但没有前面所述的显著的囊肿形成，被命名为乳头状导管增生
乳头状瘤伴异型/导管原位癌
有些导管内乳头状瘤显示区域性上皮增生，但性质达不到诊断ADH或DCIS(通常是低级别)的标准。对这类病变的划分，特别是什么时候增生达到了诊断DCIS的定性标准，不同的作者观点各异，他们是通过乳头状病变的大小和异型程度进行区分。Tavassolil应用“不典型乳头状瘤”的名称指代异型/DCIS累及不超过1/3的乳头状瘤；应用“癌起源于乳头状瘤”指代异型/DCIS累及至少1/3但不超过90%的病变。Page等总结，乳头状瘤内“任何区域一致的组织学和细胞学符合非粉刺样DCIS”超过3 mm,需要考虑DCIS位于乳头状瘤内；而灶性具有同样的定性特征，但大小不超过3 mm,最好归入ADH位于乳头状瘤内。应用这些定义，他们发现，与乳头状瘤内ADH相关的后来发生乳腺癌的风险与非乳头状瘤乳腺实质内不典型增生发生乳腺癌的风险相似(相对风险为4~5)。但是，与患者实质内ADH相比，患者有乳头状瘤内ADH发生癌的风险局限于同侧，在原发乳头状瘤的区域。DCIS起源于导管-小叶系统并沿其扩散，可继发累及一个良性的乳头状瘤，并产生类似的组织学外观。因此，检查周围乳腺组织并判断任何并发的异型/DCIS程度非常重要。Moritani等发现，在50例DCIS和乳头状瘤位于同一标本中的病例中，6例有DCIS和良性乳头状瘤的碰撞和交缠。
恶性乳头状病变
乳腺中的乳头状癌分为四类：①前面所述的DCIS的亚型——非浸润性癌延伸至乳腺组织内的中等导管内或小导管内，大体上瘤体不明显，可能是乳头状，更常见的是微乳头状(前面已讨论)。②包裹性或囊内乳头状癌(intracystic papillary carcinoma,IPC),大体上明显的肿瘤，多数发现似乎位于囊性扩张的导管内；③浸润性乳头状癌，是浸润性癌的一种罕见类型，特征为乳头状结构，伴有一种非浸润性癌。IPC也可以作为乳头状形态浸润至导管壁。④具有乳头特征的第四种类型的癌是浸润性微乳头状癌，常有广泛的血管淋巴管侵犯。
包裹性乳头状癌/囊内乳头状癌
这类癌少见，占女性乳腺癌的0.5%～1%,通常见于老年女性。在男性乳腺癌中也占相似的比例。它们通常不在乳晕下，远离乳头。
大体表现为一个体积大、边界清楚、囊性、常有坏死的病变。
显微镜下，它们有乳头状结构，具有纤维血管轴心，被覆一层或多层细胞，但其他DCIS生长方式，例如，实性、筛状或微乳头型，也可能存在(图9.57)。
21例乳头状癌患者，应用的诊断标准是与良性导管内乳头状瘤鉴别的经典标准(表9.15)。癌中最重要的特征是：
①缺失规则的肌上皮层，局灶可见，但不连续;
②通常纤维血管乳头轴心纤细，常常仅由毛细血管构成，由少量的纤维间质支撑(图9.58和9.59)。
因此，毛细血管内皮看上去紧邻上皮细胞，可能会被误认为是肌上皮层。偶尔微乳头(由上皮细胞构成的乳头突起，没有纤维血管轴心)存在。
恶性上皮细胞通常具有均一形态，提醒人们意识到病变的恶性本质。细胞总体上是低级别的，很少有明显恶性的特征。有时具有柱状、卵圆形核，垂直朝向轴心。不同的病例上皮增生的程度不同，
有时乳头被覆一层或两层上皮细胞，但在其他病例，实性片状细胞被小岛状纤维血管间质点缀。像良性乳头状瘤一样，
IPC内及其周围的纤维化可能使上皮陷入。不要将这种现象误认为是乳头状瘤内的浸润，证实肌上皮和基底膜能证实陷入上皮的良性本质。但是，在内部及其周围均缺乏肌上皮的IPC(图9.60),除外导管壁及导管周围间质的浸润更加困难。
随着在乳头状病变中常规应用免疫组化来判断有无肌上皮，乳头状瘤很显然显示了肌上皮的完整性和增生，而IPC显示肌上皮显著缺失或完全没有，在其他有诊断问题的病例中，这一原则也非常有助于诊断。IPC内及其周围均缺失肌上皮提示，IPC可能不是原位的，而是局部的、边界清楚的、级别非常低的浸润性癌。因此，当肌上皮不能辨认时，用包裹性乳头状癌(encapsulatedpapillary carcinoma,EPC)这个术语。
肌上皮层染色的缺失常常用来判断是否有浸润，通常肌上皮缺失是浸润的可靠指标。但是，良性大汗腺细胞可以缺少肌上皮细胞,一项研究显示，肌上皮缺失时，IV型胶原免疫染色可显示基底膜的完整性。临床观察显示，EPC/IPC的确可以发生转移，但非常罕见(图9.61),并且EPC/IPC的总体预后非常好。与级别和ER相匹配的浸润性导管癌相比，乳头状癌显示更少的基因组异常，但其基因拷贝异常的方式与浸润性癌相似。
需要强调的是，许多EPC或IPC伴有周围导管的浸润性癌或DCIS,因此，需要彻底检查邻近组织。治疗应该聚焦于伴发的DCIS或浸润性癌。应用“囊内乳头状癌”名称的几项随访研究发现，没有DCIS或浸润性癌是保乳治疗的良好预后指征。然而，当伴有DCIS或浸润性癌时，见于1/3的病例，预后会降到原位癌或浸润癌所预期的程度。命名为EPC的病例也显示了很好的预后，目前，世界卫生组织(WHO)分类方法建议将它们作为原位癌(Tis)分期和处理。
实性乳头状癌
低倍镜下，这些罕见的肿瘤显示多个边界清楚的实性团，由形态均一的细胞构成，
但在高倍镜下，乳头状病变内散布的纤细的血管形态可以识别(图9.62)。
像乳头状癌的其他亚型一样，肌上皮层缺失，可经免疫组化证实。肌上皮层的缺失也导致了非浸润与浸润的鉴别问题；多数似非浸润，总体预后好。然而，有的好像是以小梁状浸润性方式延伸的，很少发生转移。多数实性乳头状癌显示神经内分泌表型，表达CgA和Syn。大多数ER、PR呈阳性，HER2/neu呈阴性。
浸润性乳头状癌
浸润性癌以乳头状结构为主,预后较好，病例少见。有些有广泛坏死的肿瘤显示假乳头结构。由于乳头状癌的诊断和预后存在争议，术语“浸润性乳头状癌”应该仅用于含有真正乳头状结构的肿瘤。而且，当看到这种肿瘤生长方式时，需要考虑其他部位的转移性肿瘤的可能，例如，卵巢。这些病变中常有钙化，经常伴有灶性DCIS,也有微乳头或真正的乳头结构。
浸润性微乳头状癌
这些病变的特征为：成簇的细胞排列为微乳头或小管-腺泡状，好像漂浮在空隙、黏液或水样液体中。微乳头簇缺少纤维血管轴心，呈“倒置”分布，顶端朝外。类似于卵巢浆液性乳头状癌，或类似于淋巴管或血管浸润146(图9.63)。
真正的淋巴管和血管浸润见于33%～67%的病例，可以很广。
细胞学上，构成浸润性微乳头状癌的细胞通常有低到中等级别的核。在多数报道的浸润性微乳头状癌病例中，混有不同比例的普通浸润性癌，少数病例混有黏液癌。但是，肿瘤内微乳头结构局灶或广泛出现的预后不良。免疫组化研究显示，72%～75%的病例ER呈阳性，45%的病例PR呈阳性。HER2/neu过表达见于36%的病例，p53蛋白累积见于12%的病例，66%的病例Bcl-2呈阳性。浸润性微乳头状癌与不良预后相关。
最珍贵的从来不是财富而是时间，所以千万别在最能吃苦的年纪，选择了安逸。趁你现在年轻，有激情，有魄力，有失败的资本，放手搏一把，让人生从此与众不同。最珍贵的从来不是财富而是时间，所以千万别在最能吃苦的年纪，选择了安逸。趁你现在年轻，有激情，有魄力，有失败的资本，放手搏一把，让人生从此与众不同。
最珍贵的从来不是财富而是时间，所以千万别在最能吃苦的年纪，选择了安逸。趁你现在年轻，有激情，有魄力，有失败的资本，放手搏一把，让人生从此与众不同。
