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转载自病理海，用来总结学习，侵权删

学习目标

今天的主题是增生性病变中的柱状细胞变。柱状细胞变在乳腺中非常常见，我们平时几乎天天都能见到，但是经常视而不见，因为它的显著性太轻微了，在形态学上的辨识度非常低。

乳腺柱状细胞病变我们的学习目标：从理论上，我们要了解柱状细胞病变的诊断要点。但目前为止，翻遍所有的权威书籍，你会发现，柱状细胞变诊断标准仍然比较模糊，有些书上虽然写的条目很清晰，但真正运用的时候，会发现诊断柱状细胞变还是一个很困难的事情，理论上，柱状细胞变可能比较难掌握，但是大家不用对这种病感到压力特别大，柱状细胞病变经常不需要体现在我们的诊断当中，多数情况下柱状细胞病变可以不诊断，仅在必要的时候结合影像学做出诊断就可以。

乳腺增生性病变

复习一下乳腺增生性病变，就是这张图。乳腺增生性病变是以腺上皮增生为主导，可以伴有肌上皮的增生、伴有化生、伴有非典型增生、伴有间质的增生，各种各样的增生成分，以各种各样的排列方式分布组合在一起，就是乳腺增生性病变。其中，腺上皮增生是主导。

一    乳腺腺上皮增生的模式---总论

腺上皮增生的增生模式，也就是说它的排列方式用一张简图来表示，其实主要就三大方面。一种是形成囊肿，一种是腺管增加形成腺病，另外一大种就是管内增生，也就是上皮往管内增长，它可以是平坦的，可以往空间发展。我们今天要讲的柱状细胞病变，实际上是管内增生。

二    柱状细胞病变的定义

柱状细胞病变（Columnar Cell Lesion）简称CCL，L是病变的意思，它是这一类疾病的总称。这张图我很形象，柱状细胞病变实际上就是细胞的密度增高，就像插秧一样插的密度高一点，使单位面积（而不是体积）下细胞数量增多，以实现增生。这些细胞都是贴着地面长的，可能会有一些假复层，但不会离地太远，这是柱状细胞病变的基本特征。

三   柱状细胞病变的结构改变

柱状细胞病变在组织学上有什么样的表现？首先从形态特征上来说，柱状细胞病变是一种乳腺上皮管内增生的方式，柱状细胞病变的隐匿性体现在，它主要是一种平坦型的增生方式，缺乏次级结构。

1.4.----那么什么叫平坦型的增生？绿框所示这两张图可以显示得非常清楚，图1很好理解，整个就是一层细胞，它腺腔一侧游离缘非常平坦，图4也是平坦型增生，但是这个平坦型增生不是一马平川，它会有一些起伏，有些书上形容是驼峰样或者波浪样的结构。

2.3.5.6.----柱状细胞病变没有次级结构（黄框所示）。次级结构包括乳头样的结构，凸得比较厉害的乳头样结构，可以是罗马桥（罗马桥可以认为是最简单的筛状结构，只有一个眼的筛状结构）。它可以是实性生长，甚至可以把管腔整个填满。还有一种特别常见的就是乳头状结构，乳头状结构就是带着血管轴心一起往里长，向空间凸起。

在柱状细胞病变的时候不允许出现次级结构，一旦在腺管中看到了次级结构，就不用再考虑柱状细胞病变了。

在我们实际工作中可能还会有困惑，就是这种平坦型的增生方式有的时候凸起来的也挺明显的，怎么跟这种凸起来不太明显的微乳头状结构区分？它们有没有一个明确的标准？在有些书和文献上，方法就是教大家去测量上皮凸起的高宽比。

上皮凸起的高宽比指的是上皮凸起的高度还有宽度相互比一下，如果高度小于宽度，而且凸起是不带蒂的，没有中间像收腰一样的地方，没有蒂，那么它就是平坦型的增生方式。

如果凸起高比宽要大，或者像最后这张图显示的、像蘑菇一样看起来不高，挺宽，但是中间有一个蒂，这些都叫微乳头状的结构。

我们可以通过高宽比、有没有蒂来判断上皮凸起到底属于平坦型的增生，还是出现了次级结构。

四   柱状细胞病变的细胞改变

刚才是结构的改变，柱状细胞病变在细胞上有什么样的变化呢？一般来说，柱状细胞病变细胞是柱状的，它可以是单层，也可以是假复层。细胞的拥挤程度不一样，像这三张图中，中间这张图细胞的拥挤程度最高，右边这张图细胞感觉不是很拥挤。

它的细胞核可以是铅笔样的，也可以是椭圆形的。而且，柱状细胞病变总会有顶浆分泌现象，这个很关键，因为它有顶浆分泌现象，它对应的腺腔总是有不同程度的扩张。顶浆分泌是在诊断柱状细胞病变的时候一个非常重要的表现。

什么是顶浆分泌

什么叫顶浆分泌？分泌是指细胞将自己合成的物质释放出去的过程。分泌形式可以分为内分泌和外分泌，外分泌实际上是把分泌物分泌出来之后排到导管当中。外分泌又可以分为局浆分泌，顶浆分泌和全浆分泌。

大部分消化腺都是局浆分泌的分泌方式，它有很多的分泌小泡，胞浆的顶端通过胞吐的方式把这些小的分泌泡吐到导管腔里面去，这些分泌小泡非常微小，小到我们的光镜下是几乎看不到，只能在电镜下看到。

顶浆分泌实际上它会把细胞整个很大的一个胞浆片段分泌出去，实际上胞浆是破裂的，也就是说几乎一半的细胞掉下去了，分泌下来的片段非常大，我们在HE切片上足以观察到，有些书上又称它叫断头分泌。

全浆分泌是指皮脂腺，皮脂腺是整个细胞脱落出去，把自己整个掉下去，所以叫全浆分泌。

乳腺和大汗腺都属于顶浆分泌。图中所示为处在顶浆分泌很旺盛状态下的一个腺管，腺上皮排列很整齐。什么叫顶浆？这些细胞是柱状的，但是在细胞的上半截你会发现，细胞跟细胞之间是没有细胞连接的，细胞形成一个个很大的凸起，我们在这个地方给它画条线，上方的胞浆凸起在书上有专门的名词去修饰它，叫顶突，英文名snout。顶浆分泌实际上就是顶突这个部位发生断裂，但这个断裂不一定是整个顶部都掉下去，它可大可小。

顶浆分泌的不同状态

如图所示，顶浆分泌可以是比较细碎的，像絮状的分泌物掉下去，也可以是比较大一点的颗粒掉下去，甚至它可以整个顶突完全掉下去。所以，我们在腺腔里就可以看到这些比较大的游离的片段，实际上就是细胞掉下来的顶突。

细胞的顶部掉下去之后，细胞就变成这样，就秃了，半个细胞就没有了，这是典型的顶浆分泌形态。

顶浆分泌的形态很多样，这是另外一张图，显然也是有顶浆分泌。这个顶浆拉得比较细长，而且顶浆的边缘很光滑，形态非常清晰。

更有意思的现象在这个腺管中，我们会发现，这个顶浆里不光有包浆，甚至还有黑色的细胞核，感觉好像这个细胞要把自己整个突出去一样。

腺腔内可以看到顶浆的碎片，同时也能看到这种像煎鸡蛋一样的细胞，它实际上是脱落下去的整个细胞。

由此可见，顶浆分泌的形态在平时的HE切片中可以是多种多样的，1，3是两种形态，还有其他的形态，比如说图2显示的也是柱状细胞，但是这里的顶浆跟前两张又不太一样，这个顶浆比较细长，很细碎，拉得非常长，顶浆的长度甚至比细胞的长度还要长。此外，这个顶浆感觉很碎，边缘很不清晰，颜色偏浅。

图4这细胞的密度非常高，染色很黑，感觉好像也是柱状上皮，柱状细胞排列得非常紧密。但是大家仔细看这个地方的柱状上皮，它的顶浆非常不明显，我们顺着找过去，这个地方略微的有那么一点点凸起，这种情况下可不可以叫柱状上皮柱状细胞呢？

但是从1-3这几张图，我们至少可以看出顶浆的形态，还有细胞的形态，也就核的形态，高矮胖瘦，染色深浅。细胞的形态是跟细胞核的功能状态有关，细胞拥挤伴有非常明显的顶浆分泌，提示细胞的分泌功能是十分旺盛的。它之所以这么旺盛，一定是受到了激素的刺激。

腺上皮是激素的靶细胞，在激素的刺激下，它可以有很明显的反应，柱状上皮加明显的顶浆，实际上是对激素的一种高反应状态。

为什么柱状细胞ER弥漫强阳，因为它是对激素反应最好。此外，顶浆分泌实际上是乳腺腺上皮的最终分化的一个状态，柱状上皮最终想行使的功能就是顶浆分泌，也就是说，我们看到的柱状上皮细胞，实际上是腺上皮功能分化的最终末状态，这个时候没有增殖功能，主要是分泌功能，所以我们做免疫组化染CK5/6，绝对是弥漫阴性的，因为CK5/6严格上说它不是完全的一个肌上皮标记，它是一个偏于干细胞的标记。

我们再回到图4。图4的细胞感觉很像柱状细胞，但是它没有顶浆分泌，说明它这个时候的功能状态不是一个活跃的状态，它是一种静止的状态，可想而知，这个上皮你去染ER的时候，它一定是强弱不等的，有阳有阴，甚至阴性的细胞更多，染CK5/6也是各种各样的状态，有可能有一部分阳也有可能是全阴。所以，严格意义上说，图4这种情况其实不应该属于我们今天所讲的柱状细胞病变。

柱状细胞病变举例

柱状细胞病变实际上在乳腺的病变中非常常见。图1是一个囊肿，这个囊肿囊腔很大，它衬覆的上皮正好就是柱状细胞，顶浆分泌非常明显，所以这是在囊肿的基础结构之上，伴有柱状细胞。

图2是乳头状结构，乳头状结构最表面还是腺上皮，这些腺上皮也是一种很活跃的柱状细胞的状态。而且它的顶浆分泌非常明显，分泌非常旺盛，所以这是乳头状结构基础之上的柱状细胞。

图3腺管数量增多，一看就是腺病的结构，但是这个腺病的结构本身衬覆的腺上皮也是柱状细胞，而且是一种分泌很亢进很旺盛的状态，这就是我们所说的盲管腺病。所以盲管腺病是在维持小叶结构的腺病基础结构之上，它的上皮是柱状的。

图4真正的诊断应该是一个低级别导管原位癌，它形成的是这种筛孔样的结构。但是大家看这个筛孔周围的细胞，实际上也是柱状，而且这些柱状上皮多多少少也存在顶浆分泌的现象。所以这是筛状结构基础之上的柱状细胞。

图5病变表面也有柱状细胞，中间似乎有管腔结构，但是这些都是假的腺腔，注意它的柱状细胞极向是反过来的，因为我们看它的顶浆分泌实际上在细胞团的外围，也就是说它的头发是冲外的，顶浆分泌冲外的，可想而知它真正的腺腔实际上是在上皮团的周围，而不是中央，这是一个微乳头型的粘液癌，这种粘液癌实际上上皮极向是翻转的，书上说可以做一个EMA的染色，或者是MUC1的染色，但实际上大家通过HE形态的观察可以看出，这个顶浆已经冲外了，说明它的腺腔是冲外，从HE上就能判断出它的极向是相反的。

图6不是假复层，是真复层，实际上这是一种实性的生长方式，因为下面的细胞完全是没有极向的，只有在实性区域的表面，靠近腺腔这一侧有一层柱状细胞，柱状细胞有顶浆分泌，所以柱状细胞同样也可以出现在这种特别实性结构的表面，我们可以把它视作是一种最简单的只有一个腔的筛状结构。

从这些图大家能看出，顶浆分泌的细胞永远分布在腺腔的周围。因为顶浆分泌的细胞实际上是终末分化的，能够行使分泌功能的腺上皮。它既然要行使分泌功能，一定要在腺腔周围，它分泌出来的东西才有地儿去。所以，有了顶浆才有腺腔，反过来说，你看到的顶浆那一侧就是真正的腺腔，如果没有顶浆，有可能就不是腺腔，就需要再判断一下。

通过这几张图我们可以看出，柱状细胞病变其实普遍的存在于乳腺的各种良性恶性增生里面，这些柱状上皮长在增生结构的腺腔周围。因为它已经出现了次级结构或者其他的病变，这时候应该按其他更复杂的病变去诊断，而不应该放在柱状细胞病变里头去。

小结

小结一下柱状细胞病变共同的组织学特征。柱状细胞病变是一种非常常见但是隐匿的乳腺上皮管内的增生方式，它增生非常轻微，呈平坦型生长方式，没有次级结构。而且这些增生的柱状上皮一定是分布在腺腔周围，因为它有分泌，腺腔可以不同程度的扩张，这是柱状细胞病变的结构分布特点。柱状细胞病变的形态可以长在其他任何增生结构的腺腔周围，但当存在复杂结构的时候，不能诊断为柱状细胞病变而是诊断为其他更复杂的病变。

从细胞上讲，柱状细胞病变基本上呈柱状，可以高矮不同，可以不同程度的拥挤。细胞核可以是铅笔样，也可以是椭圆形。既然是柱状细胞病变，能归到这一类里头，既然书上说它ER弥漫强阳，CK5/6阴性，所以在HE上，这些病变必须要有顶浆分泌现象，如果没有顶浆分泌的话，就不应该归到这一类里头。以上是柱状细胞病变的细胞形态，柱状上皮顶浆分泌提示腺上皮的终末分化，提示这些细胞处于一种比较旺盛的分泌状态，是激素刺激的结果，对激素反应最好。

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接上文《乳腺冰冻病理误诊现状、诊断的基本原则》

梅放老师-浸润性小叶癌为什么在影像和病理上容易被漏诊和低估？

浸润性小叶癌发病率在乳腺里不低，大概占浸润性乳腺癌的10%，所以在冰冻上出错的几率非常高。首先乳腺小叶的病变类型很多，从非典型性增生到原位癌到浸润癌，花样非常多。

至于冰冻，对于这些非浸润性的病变，包括原位，包括非典，对我们冰冻的诊断压力不是很大，大家不用太纠结，因为像非典型性小叶增生别说冰冻了，我们石蜡片子摆在那里，绝大部分非专科的病理大夫都是看不出来的。还有，经典型的小叶原位癌，现在AJCC觉得它都不是癌，觉得它是良性的。

所以如果说经典型的小叶原位癌，它的量很少，它都不形成肿块的时候，我们冰冻漏诊了也问题不大，石蜡愿意诊断就诊断。对于级别比较高的增生，比较旺盛的，比如说旺炽性的小叶原癌，导管膨胀得特别厉害，几十个细胞的直径，或者是多形性的小叶原位癌，异型性太大了，你都不可能视而不见，或者虽然是个经典的小叶原位癌，但是它很明显伴有肿块，形成了广泛的累及腺病，像这样的情况大家是不会漏诊，它直接就在你眼前，你不可能漏掉。

所以，这些非浸润性病变对我们冰冻其实压力不大，哪怕把这样的小叶癌诊断成DCIS也没关系，处理方式都差不多，不要纠结。

需要纠结的就是浸润性的小叶癌，浸润的时候陷阱比较多，最讨厌的就是经典型的浸润性小叶癌，还包括组织细胞样的小叶癌，当然组织细胞样的小叶癌发病率非常低，我们就当忽略不计，但是经典型的发病率是很高的。经典型的浸润性小叶癌，无论是原发灶还是淋巴结的转移灶，在冰冻上都容易被漏诊。再加上经典型的小叶癌发病率又比较高，所以这是冰冻的一大难点，我们出错的几率非常高。

至于多形性的小叶浸润性小叶癌我们一般不会漏诊，肯定能看出是个恶性的，异型性很大，但是有时候在冰冻上，可能会跟淋巴造血系统的肿瘤鉴别起来很困难，但是我们可以在周围看看有没有原位的地方。如果有原位癌，特别是多形性的小叶原位癌的话，有助于我们诊断，再看看她的病史。好在这种多形性的浸润性小叶癌比较少见，比经典型少多了，我们出错的几率也比较少。

这是一张冰冻的切片，这个冰冻切片我们乍一看里头上皮都是萎缩的，患者年纪比较大，而且里头基本都是胶原性的间质，细胞很稀疏，有点炎症细胞，好像啥都没看出来，简单的描述一下，就发出去了冰冻报告。

但是，我们事后诸葛亮的再去看看，当时有没有蛛丝马迹？其实是有的，这里细胞虽然很稀疏，但是在这里，一定要找到一些内参，就是这些真正的淋巴细胞，淋巴细胞这么小。

实际上，这些成串的细胞核，和真正的淋巴细胞去比，还是有有增大的。而且，它有这种单排的排列趋势，当然这些细胞很稀疏，特别容易漏掉。

石蜡下来就傻眼了，这就是一个经典型的浸润性的小叶癌。我们遇到这样的情况，在冰冻上不能简单的说一个未见病变或者是轻微的良性增生就划过去，因为你看到这样的冰冻切片，你内心首先就要一紧，因为临床不会无缘无故去切，他一定要有一个切的目标在那，你去看看影像，影像上有一个非常明确的4b类的结节，境界模糊，这个很不好，那么你看看你镜下的表现能不能解释这个结节？如果解释不了，说明什么，要么就是判读有问题，要么就是一线取材取歪了，你没有去指导她，这个时候你就应该再去补一块，补取材，也许细胞的丰富度就提高了，你就可以诊断了。你其实你仔细去看，淋巴细胞和这些癌细胞大小还是有差距的，虽然异型性很小。所以，浸润性这个小叶癌经典型，经常是我们想到的，而不是看出来的，尤其是在冰冻上。

再比如说刚才的这个淋巴结的病例，浸润性小叶癌淋巴结转移尤其讨厌，所以你当你知道它原发灶是一个经典型的浸润性小叶癌的时候，你发冰冻的时候，要跟临床说，这是一个在冰冻上很难给确定前哨阳性数量的病例，因为这个病变的特殊性，它的细胞太有假象了，一定是等石蜡最终明确。

有一篇文献专门研究的是浸润性小叶癌前哨淋巴结假阴性的情况。你会发现，比如说有100例前哨淋巴结有小叶癌转移，但是其中大概有24例我们的HE上是看不出来的，接近1/4，我们都是需要做组化才能知道它有癌转移，这个比例相当高。当然，这1/4的病例里，大部分可能都是孤立性的肿瘤细胞，微转移更多见一点，但是宏转移也是有的，就像刚才那个切片，宏转移照样漏，因为没有想到就不可能仔细的去观察，就视而不见。

这个文献上的图片特别漂亮，最上面一张图是孤立肿瘤细胞，当然这种散在的大家也不用有太大的压力，这不大可能看出来。中间一张图是微转移，做免疫组化看得很清楚。但即使你看到免疫组化结果，你在HE切片上对应的区域瞪大眼睛去看，你还是啥都看不出来。因为经典型的小叶癌的细胞形态跟淋巴细胞几乎是一样的，你怎么去区分？没法区分。包括宏转移照样漏啊（最下面一张图），像这么荒凉的淋巴结都脂肪化了，一般的浸润性的乳腺癌都不爱去，那血管都闭塞了，淋巴管都闭塞了，但是小叶癌不嫌弃，小叶癌在这么荒凉的淋巴结里，居然还能宏转移。所以小叶癌特别是经典型，它是非常叵测的，尽量是想出来，而不是看出来，你不做组化，你是看不出来的。

而且，不光是我们的镜下，不光是冰冻，免疫组化，我们感觉诊断很困难，在影像上小叶癌也经常是被漏诊甚至低估的。这是一篇关于超声的小叶癌的一个文献。在这篇文献里谈到，大约有18%的浸润性小叶癌的患者在超声上其实啥都看不见，超声上的表现就像纤维囊性乳腺病，就是一个普通的乳腺增生症，乳腺的纹理比较粗，结构不太清晰，但是看不见肿块。有病人在临床超声上随访了三五年，就是一个边界不太清楚的一个纹理粗的区域，也没有太大的进展，患者第五年的时候进行了穿刺，穿一针下来发现都是浸润性小叶癌，手术下来一看乳腺里全是癌，淋巴结转得一塌糊涂，所以这就是浸润性小叶癌，尤其是经典型的，它就是特别隐匿，由于它的隐匿性，是无论是影像还是病理上通通都是低估的，而且低估的概率非常高。

浸润性小叶癌，特别是经典型的浸润性小叶癌，无论它的T分期还是N分期，无论是临床的影像的分期还是我们的病理分期，通常都是被低估的。我们拿经典型的浸润性小叶癌跟普通的导管癌NOS去比较，普通的浸润性导管我们不会漏诊，因为它的癌细胞成巢成片成团，结构很典型，而且它有促纤维结缔组织增生，普通的浸润性导管癌它周围的间质黏糊糊的，蓝蓝的，你看到这种促纤维结缔组织增生的间质，都觉得周围的上皮不好。

而经典型的浸润性小叶癌跟导管癌不一样，首先，它不成团不成巢，除非是实性型的小叶癌，它一般的浸润方式就是单排的条索状的，或者干脆就是单个细胞，不成巢团，就很容易忽略它，因为它对你的这种感官的刺激不强。最关键的是，浸润性小叶癌它几乎没有间质反应，或者间质反应极其轻微，它就完全是在周围正常的胶原纤维中穿插，一点儿反应都没有。

正这个导管癌，为什么会有结缔组织反应？实际上这是一种EMT的改变，导管癌细胞本身就有改造周围间质的能力，它把周围正常的间质给啃掉，侵袭掉，然后分泌适合于它侵袭用的来帮助它浸润的间质，来引导它进一步往前爬，这是导管癌的特征。

但是浸润性小叶癌，你去做它的NGS，做它的高通量的测序，你会发现它无论是蛋白水平还是基因水平，跟EMT相关的这些蛋白、这些基因的表达都是弱的，所以它侵犯的方式跟普通的导管癌不一样，它没有结缔组织反应。

再加上经典型的小叶癌，它的异型就非常轻，轻到跟淋巴细胞、跟组织细胞、单核细胞长得非常像。你别说淋巴结里看不出来，原发灶里可能都看不出来，所以这是为什么影像通常低估的原因，它不成团块，它间质改造能力弱，在超声上就很难捕捉到它，要理解这个本质，我们要从文献到客观情况给临床讲明白，浸润性小叶癌，特别是经典型的浸润性小叶癌，它就是难，我们病理努力的把工作做好，但是临床也要接受我们可能会漏诊的现实，这不太可能完全避免。

经典型的浸润性小叶癌，我们冰冻诊断的时候经常不是看到的，瞪大眼睛可能也看不出来，而是想到的。怎么想到呢？就是我们一定要结合影像，在超声上乳腺有结节，但是一看我们的病理切片，如果啥都没看见，我们脑海里首先蹦出的就是一定要排除一下经典型的浸润型小叶癌，要仔细去找，去补取材，去请专家会诊。

如果在影像上，这个病变仅表现为一个结构变形，模糊，紊乱，结节感没有那么清晰，冰冻切片也是啥都没看出来的时候，我们脑海里第一个蹦出来的肯定还是经典型浸润性小叶癌，因为经典型浸润性小叶癌在超声上经常是这个样子。

还有一点很重要，就是我们现在术前活检已经做的比较普遍了，如果穿刺的时候我们已经诊断了浸润性的小叶癌，无论是经典的还是多形的，我们已经诊断了原发灶，术中前哨淋巴结，可能会送冰冻。我们已经知道原发灶诊断了，我们不能在冰冻前哨的时候把诊断写死，可以说目前没有看到确切转移的证据，但是鉴于浸润性小叶癌形态的特殊性，请等石蜡及免疫组化进一步确诊。只要是小叶癌，无论是各种类型的，冰冻上一定要落这么一句，因为在冰冻上切片上的观察永远是有局限的。

还有一点，我们容易忽略，就是原发灶粗针活检已经诊断非常明确了，定性已经不用在冰冻的时候定了，病人可能进一步要做乳腺区区段切除，临床会看看切缘，会送前哨淋巴结。像这种情况，梅老师仍会让一线把它的原发灶给取一块冰冻，这个时候不是为了定性，而是想知道原发灶的癌在同样的冰冻条件下，冻完了是个什么形态，看到冰冻的形态之后，来帮助我们进一步判断前哨淋巴结里有没有癌转移，这点尤特别容易忽略。

所以冰冻诊断有很多的风险，有很多的坑，我们所做的一切，都是尽量的把手头能找到的任何帮助我们诊断的资料拿到手里，来尽量避免我们出错。梅老师讲了这么多，不光是帮助大家在镜下怎么去诊断，其实也是想让大家将来再跟自己单位的外科去谈的时候就是这个思路，不要怕临床找回来给你找茬，临床找回来是因为他心中充满疑惑，他不明白为什么这样的病例你能误诊。所以你要通过MDT，要跟他摆事实，讲道理，带着他看切片，告诉他经典型的浸润性小叶癌诊断有多难，这个问题其实不是全赖病理科。

穿刺诊断了它浸润性小叶癌的时候，临床最好就不要送前哨，要送前哨淋巴结也可以，但是，临床一定不要过于依赖我们术中的诊断，因为病变的奸诈，假象太多，很难精确诊断，临床一定要在术前跟病人谈话的时候就把这件事提前谈清楚，最终以术后的结果为主。

总结一下，关于乳腺的冰冻的基本原则就是：定性诊断，保守诊断，综合诊断。

乳腺在术中做定性诊断，必要的时候应该保守诊断，尤其对于年轻女性中央区的肿物，而且要综合诊断。这些原则其实不光是乳腺，全身各个脏器的冰冻其实都一样。只不过，乳腺因为它表浅，二次手术容易，在做保守诊断的时候，心里的负担其实可以更小一点。

乳腺冰冻诊断的关键点，第一个是取材，第二个我们一定要抓住癌字，彻底理解癌非常重要，特别是对于中央区的原位癌，你在做冰冻的时候，不要光看切片就做诊断，你去看一下患者的年龄，看一看部位，否则搞不好整个乳腺下来。第三个，冰冻诊断的几大难点，导管内乳头状增生性病变，保乳手术切缘，前哨淋巴结，浸润性的小叶癌，我们怎么去看待？

梅老师说了这么多，实际上不光是想让我们病理大夫彻底的理解这些疾病的难点在哪里，更多的希望大家运用这些策略跟临床沟通，每次沟通完之后，那些感觉都很棘手的病例，最后都非常好的达成了一致，临床和病理都共同的进步了。一定要通过MDT跟临床加强沟通学习，我们跟临床的关系一定是相互成就，最后我们才能取得双赢。

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梅放老师-柱状细胞病变的共同组织学特征

《乳腺增生性病变中的柱状细胞病变》的第一部分：柱状细胞病变的共同组织学特征。

学习目标

今天的主题是增生性病变中的柱状细胞变。柱状细胞变在乳腺中非常常见，我们平时几乎天天都能见到，但是经常视而不见，因为它的显著性太轻微了，在形态学上的辨识度非常低。

乳腺柱状细胞病变我们的学习目标：从理论上，我们要了解柱状细胞病变的诊断要点。但目前为止，翻遍所有的权威书籍，你会发现，柱状细胞变诊断标准仍然比较模糊，有些书上虽然写的条目很清晰，但真正运用的时候，会发现诊断柱状细胞变还是一个很困难的事情，理论上，柱状细胞变可能比较难掌握，但是大家不用对这种病感到压力特别大，柱状细胞病变经常不需要体现在我们的诊断当中，多数情况下柱状细胞病变可以不诊断，仅在必要的时候结合影像学做出诊断就可以。

乳腺增生性病变

复习一下乳腺增生性病变，就是这张图。乳腺增生性病变是以腺上皮增生为主导，可以伴有肌上皮的增生、伴有化生、伴有非典型增生、伴有间质的增生，各种各样的增生成分，以各种各样的排列方式分布组合在一起，就是乳腺增生性病变。其中，腺上皮增生是主导。

乳腺腺上皮增生的模式

腺上皮增生的增生模式，也就是说它的排列方式用一张简图来表示，其实主要就三大方面。一种是形成囊肿，一种是腺管增加形成腺病，另外一大种就是管内增生，也就是上皮往管内增长，它可以是平坦的，可以往空间发展。我们今天要讲的柱状细胞病变，实际上是管内增生。

柱状细胞病变的定义

柱状细胞病变（Columnar Cell Lesion）简称CCL，L是病变的意思，它是这一类疾病的总称。这张图我很形象，柱状细胞病变实际上就是细胞的密度增高，就像插秧一样插的密度高一点，使单位面积（而不是体积）下细胞数量增多，以实现增生。这些细胞都是贴着地面长的，可能会有一些假复层，但不会离地太远，这是柱状细胞病变的基本特征。

柱状细胞病变的结构改变

柱状细胞病变在组织学上有什么样的表现？首先从形态特征上来说，柱状细胞病变是一种乳腺上皮管内增生的方式，柱状细胞病变的隐匿性体现在，它主要是一种平坦型的增生方式，缺乏次级结构。

那么什么叫平坦型的增生？绿框所示这两张图可以显示得非常清楚，图1很好理解，整个就是一层细胞，它腺腔一侧游离缘非常平坦，图4也是平坦型增生，但是这个平坦型增生不是一马平川，它会有一些起伏，有些书上形容是驼峰样或者波浪样的结构。

柱状细胞病变没有次级结构（黄框所示）。次级结构包括乳头样的结构，凸得比较厉害的乳头样结构，可以是罗马桥（罗马桥可以认为是最简单的筛状结构，只有一个眼的筛状结构）。它可以是实性生长，甚至可以把管腔整个填满。还有一种特别常见的就是乳头状结构，乳头状结构就是带着血管轴心一起往里长，向空间凸起。

在柱状细胞病变的时候不允许出现次级结构，一旦在腺管中看到了次级结构，就不用再考虑柱状细胞病变了。

在我们实际工作中可能还会有困惑，就是这种平坦型的增生方式有的时候凸起来的也挺明显的，怎么跟这种凸起来不太明显的微乳头状结构区分？它们有没有一个明确的标准？在有些书和文献上，方法就是教大家去测量上皮凸起的高宽比。

上皮凸起的高宽比指的是上皮凸起的高度还有宽度相互比一下，如果高度小于宽度，而且凸起是不带蒂的，没有中间像收腰一样的地方，没有蒂，那么它就是平坦型的增生方式。如果凸起高比宽要大，或者像最后这张图显示的、像蘑菇一样看起来不高，挺宽，但是中间有一个蒂，这些都叫微乳头状的结构。我们可以通过高宽比、有没有蒂来判断上皮凸起到底属于平坦型的增生，还是出现了次级结构。

柱状细胞病变的细胞改变

刚才是结构的改变，柱状细胞病变在细胞上有什么样的变化呢？一般来说，柱状细胞病变细胞是柱状的，它可以是单层，也可以是假复层。细胞的拥挤程度不一样，像这三张图中，中间这张图细胞的拥挤程度最高，右边这张图细胞感觉不是很拥挤。

它的细胞核可以是铅笔样的，也可以是椭圆形的。而且，柱状细胞病变总会有顶浆分泌现象，这个很关键，因为它有顶浆分泌现象，它对应的腺腔总是有不同程度的扩张。顶浆分泌是在诊断柱状细胞病变的时候一个非常重要的表现。

什么是顶浆分泌

什么叫顶浆分泌？分泌是指细胞将自己合成的物质释放出去的过程。分泌形式可以分为内分泌和外分泌，外分泌实际上是把分泌物分泌出来之后排到导管当中。外分泌又可以分为局浆分泌，顶浆分泌和全浆分泌。大部分消化腺都是局浆分泌的分泌方式，它有很多的分泌小泡，

胞浆的顶端通过胞吐的方式把这些小的分泌泡吐到导管腔里面去，这些分泌小泡非常微小，小到我们的光镜下是几乎看不到，只能在电镜下看到。

顶浆分泌实际上它会把细胞整个很大的一个胞浆片段分泌出去，实际上胞浆是破裂的，也就是说几乎一半的细胞掉下去了，分泌下来的片段非常大，我们在HE切片上足以观察到，有些书上又称它叫断头分泌。

全浆分泌是指皮脂腺，皮脂腺是整个细胞脱落出去，把自己整个掉下去，所以叫全浆分泌。

乳腺和大汗腺都属于顶浆分泌。图中所示为处在顶浆分泌很旺盛状态下的一个腺管，腺上皮排列很整齐。什么叫顶浆？这些细胞是柱状的，但是在细胞的上半截你会发现，细胞跟细胞之间是没有细胞连接的，细胞形成一个个很大的凸起，我们在这个地方给它画条线，上方的胞浆凸起在书上有专门的名词去修饰它，叫顶突，英文名snout。顶浆分泌实际上就是顶突这个部位发生断裂，但这个断裂不一定是整个顶部都掉下去，它可大可小。

顶浆分泌的不同状态

如图所示，顶浆分泌可以是比较细碎的，像絮状的分泌物掉下去，也可以是比较大一点的颗粒掉下去，甚至它可以整个顶突完全掉下去。所以，我们在腺腔里就可以看到这些比较大的游离的片段，实际上就是细胞掉下来的顶突。

细胞的顶部掉下去之后，细胞就变成这样，就秃了，半个细胞就没有了，这是典型的顶浆分泌形态。

顶浆分泌的形态很多样，这是另外一张图，显然也是有顶浆分泌。这个顶浆拉得比较细长，而且顶浆的边缘很光滑，形态非常清晰。

更有意思的现象在这个腺管中，我们会发现，这个顶浆里不光有包浆，甚至还有黑色的细胞核，感觉好像这个细胞要把自己整个突出去一样。

腺腔内可以看到顶浆的碎片，同时也能看到这种像煎鸡蛋一样的细胞，它实际上是脱落下去的整个细胞。

由此可见，顶浆分泌的形态在平时的HE切片中可以是多种多样的，1，3是两种形态，还有其他的形态，比如说图2显示的也是柱状细胞，但是这里的顶浆跟前两张又不太一样，这个顶浆比较细长，很细碎，拉得非常长，顶浆的长度甚至比细胞的长度还要长。此外，这个顶浆感觉很碎，边缘很不清晰，颜色偏浅。

图4这细胞的密度非常高，染色很黑，感觉好像也是柱状上皮，柱状细胞排列得非常紧密。但是大家仔细看这个地方的柱状上皮，它的顶浆非常不明显，我们顺着找过去，这个地方略微的有那么一点点凸起，这种情况下可不可以叫柱状上皮柱状细胞呢？

但是从1-3这几张图，我们至少可以看出顶浆的形态，还有细胞的形态，也就核的形态，高矮胖瘦，染色深浅。细胞的形态是跟细胞核的功能状态有关，细胞拥挤伴有非常明显的顶浆分泌，提示细胞的分泌功能是十分旺盛的。它之所以这么旺盛，一定是受到了激素的刺激。

腺上皮是激素的靶细胞，在激素的刺激下，它可以有很明显的反应，柱状上皮加明显的顶浆，实际上是对激素的一种高反应状态。

为什么柱状细胞ER弥漫强阳，因为它是对激素反应最好。此外，顶浆分泌实际上是乳腺腺上皮的最终分化的一个状态，柱状上皮最终想行使的功能就是顶浆分泌，也就是说，我们看到的柱状上皮细胞，实际上是腺上皮功能分化的最终末状态，这个时候没有增殖功能，主要是分泌功能，所以我们做免疫组化染CK5/6，绝对是弥漫阴性的，因为CK5/6严格上说它不是完全的一个肌上皮标记，它是一个偏于干细胞的标记。

我们再回到图4。图4的细胞感觉很像柱状细胞，但是它没有顶浆分泌，说明它这个时候的功能状态不是一个活跃的状态，它是一种静止的状态，可想而知，这个上皮你去染ER的时候，它一定是强弱不等的，有阳有阴，甚至阴性的细胞更多，染CK5/6也是各种各样的状态，有可能有一部分阳也有可能是全阴。所以，严格意义上说，图4这种情况其实不应该属于我们今天所讲的柱状细胞病变。

柱状细胞病变举例

柱状细胞病变实际上在乳腺的病变中非常常见。图1是一个囊肿，这个囊肿囊腔很大，它衬覆的上皮正好就是柱状细胞，顶浆分泌非常明显，所以这是在囊肿的基础结构之上，伴有柱状细胞。

图2是乳头状结构，乳头状结构最表面还是腺上皮，这些腺上皮也是一种很活跃的柱状细胞的状态。而且它的顶浆分泌非常明显，分泌非常旺盛，所以这是乳头状结构基础之上的柱状细胞。

图3腺管数量增多，一看就是腺病的结构，但是这个腺病的结构本身衬覆的腺上皮也是柱状细胞，而且是一种分泌很亢进很旺盛的状态，这就是我们所说的盲管腺病。所以盲管腺病是在维持小叶结构的腺病基础结构之上，它的上皮是柱状的。

图4真正的诊断应该是一个低级别导管原位癌，它形成的是这种筛孔样的结构。但是大家看这个筛孔周围的细胞，实际上也是柱状，而且这些柱状上皮多多少少也存在顶浆分泌的现象。所以这是筛状结构基础之上的柱状细胞。

图5病变表面也有柱状细胞，中间似乎有管腔结构，但是这些都是假的腺腔，注意它的柱状细胞极向是反过来的，因为我们看它的顶浆分泌实际上在细胞团的外围，也就是说它的头发是冲外的，顶浆分泌冲外的，可想而知它真正的腺腔实际上是在上皮团的周围，而不是中央，这是一个微乳头型的粘液癌，这种粘液癌实际上上皮极向是翻转的，书上说可以做一个EMA的染色，或者是MUC1的染色，但实际上大家通过HE形态的观察可以看出，这个顶浆已经冲外了，说明它的腺腔是冲外，从HE上就能判断出它的极向是相反的。

图6不是假复层，是真复层，实际上这是一种实性的生长方式，因为下面的细胞完全是没有极向的，只有在实性区域的表面，靠近腺腔这一侧有一层柱状细胞，柱状细胞有顶浆分泌，所以柱状细胞同样也可以出现在这种特别实性结构的表面，我们可以把它视作是一种最简单的只有一个腔的筛状结构。

从这些图大家能看出，顶浆分泌的细胞永远分布在腺腔的周围。因为顶浆分泌的细胞实际上是终末分化的，能够行使分泌功能的腺上皮。它既然要行使分泌功能，一定要在腺腔周围，它分泌出来的东西才有地儿去。所以，有了顶浆才有腺腔，反过来说，你看到的顶浆那一侧就是真正的腺腔，如果没有顶浆，有可能就不是腺腔，就需要再判断一下。

通过这几张图我们可以看出，柱状细胞病变其实普遍的存在于乳腺的各种良性恶性增生里面，这些柱状上皮长在增生结构的腺腔周围。因为它已经出现了次级结构或者其他的病变，这时候应该按其他更复杂的病变去诊断，而不应该放在柱状细胞病变里头去。

小结

小结一下柱状细胞病变共同的组织学特征。柱状细胞病变是一种非常常见但是隐匿的乳腺上皮管内的增生方式，它增生非常轻微，呈平坦型生长方式，没有次级结构。而且这些增生的柱状上皮一定是分布在腺腔周围，因为它有分泌，腺腔可以不同程度的扩张，这是柱状细胞病变的结构分布特点。柱状细胞病变的形态可以长在其他任何增生结构的腺腔周围，但当存在复杂结构的时候，不能诊断为柱状细胞病变而是诊断为其他更复杂的病变。

从细胞上讲，柱状细胞病变基本上呈柱状，可以高矮不同，可以不同程度的拥挤。细胞核可以是铅笔样，也可以是椭圆形。既然是柱状细胞病变，能归到这一类里头，既然书上说它ER弥漫强阳，CK5/6阴性，所以在HE上，这些病变必须要有顶浆分泌现象，如果没有顶浆分泌的话，就不应该归到这一类里头。以上是柱状细胞病变的细胞形态，柱状上皮顶浆分泌提示腺上皮的终末分化，提示这些细胞处于一种比较旺盛的分泌状态，是激素刺激的结果，对激素反应最好。

梅放老师-柱状细胞病变为什么诊断重复性低

我们再看一下柱状细胞病变的分类。第一种是柱状细胞改变（CCC），它跟柱状细胞病变（CCL）不一样。柱状细胞病变（CCL）的L指的是Lesion，是一个总称，其中之一是柱状细胞改变。柱状细胞改变的C是Change。第二种是柱状细胞增生CCH，H是hyperplasia，增生的意思。第三种叫平坦型上皮非典型增生FEA，从它字面上去翻译，应该平坦型上皮非典型性，但国内的很多书籍都加上增生词，形容它是一种增生的状态。

从分类上看，严格上说，FEA它不是一种经典的柱状细胞病变，经典的柱状细胞病变就包括CCC和CCH。但你所有的书讲到柱状细胞病变的时候，FEA总在里头，所以说到柱状细胞病变就是这三个病变在一起的。

FEA，有些书上又称它是CCC伴非典或者是CCH伴非典。这三种病它们是什么性质？有什么关系呢？2012版的乳腺WHO上写得非常明确，FEA是一种肿瘤性的增生，那它就具有克隆性。但是讲到CCC和CCH的时候篇幅比较短，而且写得非常的隐晦，没说它是肿瘤性增生，也没有说它是良性的增生，不置可否，但是它讲到，CCC和CCH和FEA在分子遗传学上有一定的重叠，可能12版WHO的意思是三者关系不明。

2019版乳腺WHO其中有一句话，说柱状细胞病变包括CCC、CCH和FEA，它们在分子遗传学特征上都是一样的，但是之前我们都在讲FEA是肿瘤性增生，CCC和CCH都是良性非肿瘤，怎样理解它们分子遗传学特征都一样这句话？为此梅老师查阅了文献。

这篇文献是2018年发表在Modern Pathology上的，主要研究的是乳腺普通型导管增生、盲管腺病，CCL不伴非典，CCL伴非典/FEA，非典型导管增生，DCIS 1-3级，浸润性导管癌1-3级，小管癌，小叶瘤变，浸润性小叶癌这些疾病，它们16号染色体拷贝数改变的情况。它不是把16号染色体给测全程，而是在16号染色体短臂上找大概6个基因位点，在它的长臂上找大概20个左右基因位点，然后每一个病例去测这些位点。如果某一个病例，比如说16号染色体长臂上这20来个基因里缺失了75%以上，他就认为这个病例的16号染色体长臂是完全缺失的。如果不够75%，他就不认为是完全缺失。

研究者用这种方法去测定这些疾病16号染色体的长臂短臂有没有获得，有没有缺失。这篇文献在前面的introduction里写了一句很重要的话，说这个是他们知道的目前为止最大宗的关于柱状细胞病变的16号染色体拷贝数的研究，说明以前可能没有这么大宗的病例去研究柱状细胞病变、伴或不伴非典的柱状细胞病变，它们的16号染色体到底会发生了什么样的变化。

为什么研究者对16号染色体这么感兴趣？我们再看这张图。这是一篇很著名的文献，虽然时间有点久远了，2010年发表，但是教授在文献中所画的这张图，或者说他提出的理念到现在也是被广为接受的，它研究的是乳腺癌发生发展的分子机制。

研究过程中，他发现，乳腺癌从非典到原位癌到浸润性癌，可以简单的分为两大类，一种是低级别病变，一种是高级别病变。高级别病变相对比较简单，它的发生发展过程就是原位癌到浸润癌，至于原位癌之前发生了什么搞不清楚，但是低级别病变它的花样非常多，阶段也非常多，包括非典型增生、FEA，ADH、非典型小叶增生，还有一些低级别的原位癌，小叶原位癌，低级别的浸润性癌，这些病变都属于低级别病变，它们的共同特征就是这些低级别病变一般都有16号染色体长臂的缺失，说明16号染色体长臂的缺失发生在低级别病变的早期阶段，之后再发生发展出来的疾病都有这个分子特征。

所以这篇文献要研究16号染色体拷贝数的改变。检测之后发现，UDH普通型导管增生以及盲管腺病都没有发现非常稳定的16号染色体长臂的缺失，但是，在柱状细胞病变，也就是说CCC和CCH中发现17%的病例有缺失，FEA里头有27%的病例有缺失。其他的病变也有缺失，最高的是浸润性性小叶癌，高达80%。浸润性小叶癌最重要的一个分子事件，在免疫组化显示的是E-cad的缺失，对应的分子CDH1基因就位于16号染色体的长臂。

再回到柱状细胞病变，因为研究者得到了这样的结果，他最后得出结论说CCC和CCH更趋近于FEA，它们都有相同的分子遗传学改变。但是CCC和CCH跟盲管腺病不一样，盲管腺病没有发现这种改变，所以最后文章得出的结论就是柱状细胞病变，不管有没有非典，它们经常会有16号染色体长臂的缺失，原文里用的是often这个词。但实际上，我们看到CCC CCH 这一组数据中，16号染色体长臂的缺失率只有17%，原始数据中这一组的病例数只有12例，这12例中只有两例测出了长臂的缺失，最后得出的比例是17%，但是却用了often这个词，得出的这个结论稍微有点武断，因为它病例量非常少，但是即使这么少的病例量，在当时来说可能也是相当大宗的研究。

另外一篇文献研究的是不同的病理大夫对诊断柱状细胞病变重复性的问题，最后发现CCC的重复率只有0.38，CCH的重复率只有0.32，FEA稍微好一点是0.47，说明柱状细胞病变缺乏易于掌握的判别标准，大家对柱状细胞病变诊断标准掌握得不好，诊断的重复性非常差。

这个数据反映了一个现状，就是柱状细胞病变很难诊断，重复性差，在组织学上的辨识度相当低，因为第一，它的结构变化非常的轻微，是一种平坦型的增生。这样的增生如果不放到高倍，你根本看不出来，就一带而过了，就算把它放到高倍，在40倍下去看它的细胞学改变也是非常轻微，哪怕它存在非典型性，非典型的程度也极其轻微。

所以，翻回头来再想，前面第一篇文献就有同样的问题。它既然要测16号染色体长臂的缺失，首先要给病变进行分类诊断，它的组织学诊断是否靠谱？这就要打个问号。如果组织学诊断是不靠谱的，他得出来的数据很有可能没有说服力。

那么，人眼识别比较困难，有些人就会想，用机器识别是不是更靠谱一点儿？另外一篇文献也很有意思，是用图像分析的方法，用机器去识别、比较FEA、CCC和CCH细胞核圆的程度，谁更圆，谁的细胞核更胖？它测量的方法就是把这些细胞核视作一个椭圆形，测量它们的椭圆率。一个椭圆，用它的短径除以它的长径，就是椭圆率。如果是一个圆形，它的椭圆率就是1。如果细胞核特别细长，细长得像擀面杖一样，这个时候它椭圆率是趋近于零。

研究得出来的结果挺喜人，说FEA和CCC CCH 去比较，它们椭圆率的差距具有显著性，FEA的椭圆率是0.723，CCC和CCH椭圆率是0.679，根据这个比例画出来两个椭圆，大家用自己的眼睛去分辨一下，好像左边这个核更圆一点，所以左边这个是FEA，右边这个是CCC和CCH。但是二者差别非常微小，不仔细看几乎是看不出来，这也就是机器能办到的事情，人眼很难识别。

梅老师在做这个课件的时候发现一个很有意思的现象。两个诊断名词只能放在椭圆的外头，如果把它放到椭圆的内部，你会产生错觉，这两个椭圆形几乎是一样。所以说，柱状细胞病变用人眼去识别它到底有多宽，有多胖，是相当困难的一种分辨方式，通过细胞的宽度，细胞核的宽度去做鉴别诊断是不靠谱的。

看了这么多文献之后，我们心里就有谱了，文献只能作为一个参考。仔细阅读了他们的研究过程，你会发现，文献中也也会存在这样那样的问题，甚至这样那样的漏洞。柱状细胞病变在我们真正的诊断过程中，既然它鉴别这么困难，我们该怎么办呢？

其实也没有那么复杂，CCC和CCH咱们可以基本不用诊断，因为它们的相对风险率非常低，将来发生发展成癌症的风险率极低，只有1.5，跟普通型导管增生差不多，不诊断没有任何问题。至于FEA，它就是一种肿瘤性增生，既然是肿瘤性增生，它就具有克隆性，它在形态学上相对来说更容易辨别，所以说，我们只要学会在这个必要的时候把FEA诊断出来就可以了。至于一些比较纠结的病例，你在摇摆到底是FEA还是CCC和CCH的时候，干脆就不理它，因为它要是真正的FEA在形态学上的辨识度是比较高的，比较容易分辨出来。

梅放老师-详解造成CCC、CCH和平坦型上皮非典型增生形态改变的原因

柱状细胞改变

这是一张柱状细胞改变的典型图片。柱状细胞改变对应的腺腔是扩张的，从低倍镜下看，腺体轮廓相对比较圆，柱状上皮高度比较一致，没有驼峰状、波浪状的改变。我们如果把顶浆给削掉，就会发现柱状细胞改变的腺腔缘是非常平滑的一条曲线。柱状细胞改变的细胞核非常少，一般来说只有一到两层，核的染色相对来说比较黑，比较拥挤。

柱状细胞改变的胞浆比较少，相反它的顶浆比较粗大浓稠，也就是它的胞浆几乎全都集中到了顶浆的地方，准备随时脱落。柱状细胞改变的顶浆比较粗大清晰，一看就很清楚，而且凸得很厉害，在很低的倍数下就可以看得很清楚。

柱状细胞增生

柱状细胞增生的时候，腺腔是不规则扩张的，轮廓很不整齐，分支的，分叉的，鹿角状的等等。柱状细胞增生细胞密度会更高一点，核更加拥挤，可以出现比较显著的复层化，形成我们刚才所说的驼峰或者波浪状的结构。我们看驼峰这个地方，它的细胞核往往是≥三层的，细胞核特别拥挤，特别密。

柱状细胞增生的时候，它的细胞核染色其实更偏浅一点，略微的有点空泡感。核染色质呈细颗粒状，可见核仁。柱状细胞增生的顶浆非常不规则，而且相当细长破碎，拉得非常长，顶浆长度比剩下的细胞、细胞核的长度要高很多。因为它破而细碎，在这样的腺腔当中，总是能看见很多像碎渣一样的东西脱落在腺腔里头。

盲管腺病

盲管腺病实际上是柱状细胞增生的一种特殊表现形式，因为它保持着腺病的轮廓结构，它维持小叶的结构，但是腺体数量增多。增生的腺体呈分支管状，放到高倍镜下对应的基本上都是CCC和CCH的细胞，而且它的管腔里头都是一些细碎的顶浆。

CCH和CCC对比

将CCH和CCC的典型图像放在一起，大家就可以有一个直观的对比。CCC跟CCH长得不太一样，差异表现在各种方面：第一，腺腔是否圆整？第二，上皮的层次，它有没有波浪起伏？第三，细胞核的拥挤程度，CCH的时候细胞核往往更加拥挤。第四就是细胞核染色的深浅，CCH比CCC核要更浅一点，CCH里面的染色质、核仁是可以看到的。

还有就是顶浆分泌的状态，CCC顶浆是浓稠粗大的，脱落下来的颗粒看得很清楚，CCH的顶浆非常细碎，而且染色非常浅，拉得可以非常长。所以CCH和CCC形态完全不一样，CCH是一种以增生为主的状态，而CCC是以分泌为主的一种状态。

静止状态的柱状细胞

这张图看似是一种柱状细胞病变，细胞核挺拥挤，核也是深染的，铅笔样，挤在一起，但是注意这种状态不应该归到柱状细胞病变里头去，最主要的原因就是它没有顶浆分泌，说明这些细胞处于一种静止的状态，功能不活跃，这个时候染ER一定没有几个细胞阳性。所以柱状细胞病变，虽然在名字上只体现了柱状细胞，但不是说所有呈柱状的细胞都归到这一类病变里头，一定要结合它的功能状态。

衰竭的顶浆分泌

这张图的顶浆分泌非常明显，凸得很厉害，甚至能把细胞核给吐出去，是一种很明显的顶浆分泌的状态，但是你会发现底下的细胞核并不是柱状的，细胞已经躺下了，都快扁平了，所以这种状态严格上说也不能归到柱状细胞病变里头去。

大家仔细观察它的顶浆，很像水龙头拧到最后快停了的时候滴下来的最后一滴水，所以它是一种分泌衰竭的状态。它要衰竭了，所以它会往下掉顶浆，有些甚至把退变的细胞核一块掉出去。剩下的细胞慢慢的就要复旧，复旧是一个相对缓慢的过程，它不可能一下缩成静止期的状态。它慢慢的胞浆要减少，肌上皮要回缩，所以这个时候的腺上皮它不是柱状的，它是躺在那，要等胞浆慢慢复旧之后，细胞核才能慢慢的立起来。

实际上，柱状细胞病变有很多隐含的诊断前提。不光是细胞要柱状，而且必须是一种分泌比较亢进的状态，所以免疫组化染色才能满足ER弥漫强阳，CK5/6弥漫阴性，所以在我们诊断柱状细胞病变时，还必须判断顶浆的状态。

腺上皮功能性改变的动态发展

腺上皮功能性改变的动态发展的过程大概可以画成上图，从静止状态开始，当它受到激素刺激的时候，上皮开始增生，增生结束、前期准备工作完成了之后，每一个细胞就开始按部就班的分泌。分泌到一定程度，激素撤退了，不需要再分泌的时候，就慢慢的衰退，细胞开始复旧，慢慢的回到静止状态。

也有可能它还没有完全静止，新一轮的刺激又来了，激素又来了，它可能重新又回到增生状态。也有可能，还没来得及复旧，持续的增生。所以，腺上皮功能性改变的是一种循环状态，实际上只有中间这两种状态可以归到柱状细胞病变里头去。

从增生到分泌，看似很简单，但其中蕴含着很复杂的分子生理过程，用这个线型图来表示。CCH主要是增生比较旺盛，增生慢慢结束的时候开始分泌，在CCC的时候是以分泌为主，增生就基本停止了。所以在CCC的阶段，去染Ki67非常低，几乎没有。

从增生到分泌，要经历复制，转录，翻译，把这个过程想明白了，就能理解为什么它们在细胞形态上有这么大的差别。在CCH的阶段，它以增生为主，增生的时候除了细胞数量增多之外，实际上还有一些分泌前的准备工作。除了细胞的数量增多，要有丝分裂之外，更多的是需要把染色体给打开，解旋了才能形成mRNA转录。转录完了才有可能翻译，形成能分泌出去的蛋白质。

所以，既然染色体要打开变成染色质，它要有地儿去打，细胞核跟静止期相比体积会更大，而且核里头既然是染色体，打开变成染色质会变得更细，所以核的染色比较浅，比较空。而且，核仁实际上是翻译过程中的一个配套设施，它是核糖体组装的地方，所以这个时候能看见小核仁，静止期的时候看不见。

这个时候，因为细胞忙于这些准备工作，它的顶浆不是一个真正的行使功能的阶段。它虽然有分泌，但是里面没有什么实质性的东西，所以它的顶浆非常的细碎，实际上是没有完全分化成熟的表现。它之所以会上窜下跳、假复层生长，一是因为细胞数量增多，而且核体积在膨胀，没有地方去占，所以会上窜下跳，假复层，形成驼峰样的结构。

大家注意，下面的肌上皮也在跟随它一起发生变化，但是肌上皮在这个阶段也只是增生，细胞数量增多，肌上皮的面积并没有配套的增大。也就是说，增生的腺上皮，它没有地方站，所以它一定是上窜下跳的，窜得比较高的地方，说明增生得更活跃一点，窜的不高的地方，说明土地面积还没有那么拥挤，所以它会形成腺腔不规则的这种状态，在低倍镜下很容易捕捉到，实际上这种不规则体现的是多克隆性增生的一种宏观的状态。

到了CCC的时候，细胞形态跟CCH差距其实挺大的，它的核变得更加的深染，胞浆染色也是发蓝的。为什么？因为在HE切片上能蓝染的基本上都是核酸，但是，在引起CCC染色发蓝的不是DNA，而是胞核胞浆中的RNA，这些RNA将来都要参与到转录翻译里头去，包括信使RNA和其他的RNA，所以它的细胞核染色非常深。胞浆同样里头有各种各样的RNA，所以胞浆的染色也是偏蓝的，这个时候它的功能主要是分泌，胞浆中的蛋白也会增多，所以粉色再加上蓝色，使得胞浆的染色非常的浓稠。而且，这个时候增生的阶段过去了，现在就是按部就班的一个萝卜一个坑的开始干活，所以它上皮反而不太拥挤了，形态比较一致，单层的腺上皮，高度很一致，因为这时候细胞已经同步到了最终末的分泌状态。而且这个时候肌上皮也长熟了，肌上皮配套的面积也在增大，所以这些细胞有地儿站了。

所以这个时候腺腔跟CCH相比，CCC的腺腔是圆的，上皮相对来说比较平滑，没有驼峰状，波浪状的凸起。腺腔里的分泌物比较丰富，比较浓稠，脱落的颗粒比较粗大，染色比较深。所以CCC和CCH的细胞形态其实差距是比较大。

FEA（平坦型上皮非典型增生）

把CCC和CCH搞明白之后，FEA就好懂了，因为FEA的本质跟前两种不一样，前两种更多的被认为是一种多克隆性的，反应性的增生，FEA是一种肿瘤性的增生，它有非典型性，但是FEA的非典型性大家要注意，它一定是低级别的，也就是说，它的核一定是1级的核，哪怕是2级的核都不能放到FEA里头。

所以这种低级别的克隆性的增生就有它的特征，在形态学上，它的特点很突出，包括：

FEA腺腔比较圆的，比较有张力，

腺上皮可以是单层，也可以是轻微复层；

细胞有异型性，但异型性极其轻微，核是1级的；核可以是椭圆形的，甚至是偏圆的，可以有细小的核仁；

细胞的形态非常一致，单形性，几乎是一个模子里出来的；

极向一致，虽然它的核比较胖，但还是柱状上皮，细胞核基本上是椭圆，有一个长轴，椭圆形的长轴基本都指到椭圆形的中央，所以它极向是一致的，这一点非常重要，

细胞是柱状的，或者是立方形的；胞浆更加丰富，FEA跟前面几种病变比，最大一个特点，是到了FEA，反而一个一个细胞看得很清楚，细胞核的拥挤程度是减低的。

FEA有顶浆分泌，但是顶浆往往非常短小。

FEA和CCC、CCH对比

这张图片里的FEA的异型性已经到了一个极致的状态，长得有点夸张了，如果再往前走一走，它的异型性就上去了，都不能称作是FEA。下面两张图，分别是CCC和CCH。大家可以对比一下，深刻的理解书上所说的这些形态特征，关键是要理解FEA跟CCH和CCC到底有什么不一样的地方。

（1）FEA的腺腔是小而圆的，有张力的，小和圆实际上就是跟CCC和CCH去比，FEA的腔是比较圆的，而CCH的腔是波浪状不规则的，因为CCH是一种多克隆性的增生。CCC的腺腔是很圆，但是它的腺腔一般比较大，是因为这个阶段主要行使的是分泌功能，腺腔里头分泌物比较多，张力比较高，所以它显得大而圆，而FEA是一种小而圆。

小而圆说明这些细胞是单克隆的，也就是说这些细胞是从一个模子里出来的。这些细胞的高矮胖瘦，核的椭圆率，极向，胞浆的深浅，哪怕是顶浆的状态都是完全一样。既然是单克隆性的细胞，细胞和细胞之间的作用力，它们的相互关系也是一样的，也就是说你用多大的力气来挤我，我也用多大的力气来挤你来挤它，所有的细胞使的力气都一样，在宏观上体现出来的腺腔的张力就非常远。

反过来说，如果你看到了非常圆的，有张力的腺腔结构，马上要想到这个圆形腺腔周围的细胞很可能是单克隆性的。我们曾经讲到UDH跟ADH跟低级别的DCIS的鉴别，其中的一个重要点，也是能帮助我们在低倍镜下就能辨别出来的，就是筛孔有多圆。筛孔越圆，说明孔周围的细胞克隆性越好，越提示它是肿瘤性增生。FEA可以把它认为是一种最简单的平坦型的DCIS 1级，它这些腺腔的张力同样是非常好的，所以是小而圆的腺腔，腺上皮是单层或者是轻微复层。

（2）FEA细胞的异型性非常轻，只有1级的核，细胞的一致性极好，你把这个细胞换到另外细胞的胞浆里头几乎没有差别。可以有非常细小的核仁，说明它的染色体也是打开的。细胞的极向非常一致，细胞呈柱状或者是立方形。FEA的胞浆反而比CCC和CCH要丰富。所以这个时候你去看细胞，它的拥挤程度比其他两种感觉更要低,而且细胞核的辨识度更好，看得更清楚，也就是说，FEA在低倍镜下一看，感觉挺宽，里头的细胞核一个个看得很清楚，那么它胞浆为什么这么丰富？

FEA是终末腺上皮的分化。但实际上，它不能分化到柱状细胞改变这么成熟的状态。真正成熟后，胞浆顶端的细胞连接要打开，细胞连接消失才能形成顶突。如果上端胞浆的细胞连接还在，那么永远是胞浆，它形不成顶突，所以说它的成熟度达不到CCH。这些蛋白质有蛋白质的合成能力，但是永远都淤积在胞浆里头，胞浆变得很丰富，但形不成顶浆，所以FEA的顶浆非常小，既没有CCC那么浓稠，粗大，也没有CCH那么长，那么细碎，所以FEA的顶浆跟谁都不像，它顶浆小，顶浆压根就没有分化出来，全堆在包浆里头。

所以，这些低级别的病变包括FEA，ADH，DCIS 1级，都有一种通用特征，就是它的

胞浆反而变得更加的丰富，胞浆在变宽，核浆比有可能反而降低，这实际上是一种腺上皮终末分化，一种退化的表现，它的胞浆吐不出去，永远堆在肚子里，所以细胞很胖，胞浆很宽。

而且里头的配套的核酸的比较少，它整个是浅染的，所以胞浆浅染变宽，

细胞的一致性非常好，筛孔变圆，腺腔变圆，

这是所有的低级别克隆性增生的通用特征。

通过这些解释，大家就能彻底理解FEA，它明显的跟CCC CCH不一样。FEA跟CCH去比，它的腔太圆，张力太高，核太胖，胞浆太多，而且不拥挤，胞浆多了，就不挤了，FEA的顶浆太短。FEA跟CCC比，FEA腔太小，它实际上分泌功能在减低，成熟度在减低。而且在CCC的腺腔之所以那么大，肯定有肌上皮的贡献，肌上皮配套的增生建设是赶上去的，但是FEA是克隆性的增生，它就有可能抑制肌上皮的增生，肌上皮并不定配套增生上去，所以FEA的腺腔也不会太大，一是肌上皮没有配套，另一个是它的分泌物比较少。所以FEA跟CCC相比，它腔永远是小的，里头没有什么太多的分泌物，核染色太浅，里头的RNA变少，胞浆也是浅的，顶浆是小的。

所以FEA跟CCC CCH 去比，哪个都归不进去，跟哪个比分化都是不成熟的，FEA的分化性在减弱。其实都不一定非要放在高倍，你在低倍镜下有可能就能把一些可疑的腺体检出来，就是那些在低倍镜下，你能看出小而圆、张力非常好的腺腔，但是腺腔内相对比较干净，没有太多的分泌物，而且上皮感觉比较厚，但是染色很浅，看得非常分明，这种腺体就要可疑。

尽量诊断出典型的FEA

三种柱状细胞病变实际上对于我们来说，有一定诊断意义的就是FEA，我们能把FEA挑出来就已经很好了，就像这张图所显示，现在我们就能一眼挑出来，这张图里头既有CCC又有CCH还有FEA。这张图里头，你会发现，柱状细胞病变不管是有非典还是没非典，经常在一个病灶内，甚至在一个腺腔里头，大家注意看中间这个腺体（红箭头所指），上半拉跟下半拉就不一样，下半拉很拥挤，是CCC和CCH的改变。但是上半拉突然胞浆变宽，没有那么拥挤了，而且顶浆在减小，在开始分化不成熟。实际上，上半拉其实已经够FEA了，但是这个腺体，正常的地方FEA的地方，你去画线，到底是从哪个细胞开始就非典了？其实你根本画不出来，就是这一类病变，你去截然的区分，有的时候是相当困难的，这也就是决定了为什么文献上各种各样的说法都有，因为从形态上就很难辨别，在这个提取这些腺体做蛋白检测分子检测的时候，就很可能不靠谱，这是必然的，就是因为它形态学上差异太细微了，我们现在还没有找到特别合适的特别行之有效的分辨方式。

这张图上面上面这个腺腔（黄色箭头）很不规则，往上凸，往腔里凸的基本都是柱状细胞增生，是一种活跃的状态。相反，这个腺体往下凹，向外顶的时候，胞浆在变宽，顶浆分泌在减弱，说明这些细胞实际上在行使不同的功能，但这些胞浆变宽的细胞就一定是fea吗？也不一定，形态学上真的是很难分辨，但是没有关系我们只要把能把最典型的FEA分辨出来就OK了。

还有就是，FEA是很多低级别病变的前期病变，在FEA的病灶里，你找着找着，突然发现它就开始向空间发展了，就有可能出现筛状结构了，出现其他问题了，所以FEA总是跟其他各种各样的增生性的病变在一起，这种现象非常常见，是低级别病变的共同特征。

这也是FEA，但这个FEA跟刚才的不太一样，它细胞的上皮层次稍微多一点，假复层，三层甚至三层以上，为什么说它还是FEA呢？首先它满足柱状细胞病变的基本特征，细胞基本上是柱状，有顶浆分泌，细胞的一致性非常好，假复层化很明显，顶浆并不是很发达，甚至有些地方顶浆都快没了。最关键的一点就是，你在一个比较低的倍数下，不是看细胞，而是看腺腔的轮廓，你会发现这些腺腔其实张力是很高的。张力高不是说这个腺腔一定要圆的，像一个球一样，而是它腺腔轮廓是比较平滑的，说明腺腔有很大的张力，周围的细胞很可能是克隆性增生。所以，在低倍镜下学会去看腺腔的结构形状轮廓，可以帮助我们去判断，找出那种克隆性增生的腺体。

梅放老师-深刻理解FEA的诊断标准：病例实战1

这张图片倍数非常低，在这个倍数下，你去看细胞，看顶浆，实际上是挺费劲的。在这个倍数下，主要就是看腺腔的轮廓。去体会它的张力感。右下角这些腺体轮廓很不规则，有分支有成角，上皮的边缘很不整齐，腺腔里有很多脱落的像个碎渣一样的东西。

相反，左上角这些腺体，它一下腺腔就变圆了，张力非常高，腺腔里反而变得干净了，没什么东西，腺腔的游离缘在这个倍数下比较整齐，这就是克隆性增生在最低倍镜下最重要的改变，就是你要体会出腺腔的硬度，张力和圆圆的轮廓。克隆性的本质可以体现在结构上，这个结构你在很低的倍数下就能看到，这就能帮助我们在茫茫切片中把FEA给挑出来。

高倍镜下看细胞

放到高倍，刚才看的那些比较圆的腺腔呈假复层化，但是顶浆并不发达，细胞核异型性轻到我们几乎看不出来，这就是FEA的特点。如果FEA的核异型性，你轻易的能看出来，那绝对不是FEA。

FEA的非典型性体现在它克隆性一致性上，它的腺腔非常圆，顶浆不发达，分泌得不成熟，分化得不成熟，轮廓非常圆。在这个视野中不敢说所有的腺腔都是FEA，但至少这种腺腔比较圆的、张力比较高、感觉比较厚、长得比较满的上皮，肯定都是FEA。

CCC和CCH，我们只要体会一下它是一种增生的状态分泌、成熟的状态就行了，至于它的克隆性，现在有争议，但是那些文献的结果大家要选择性的去读，要体会出它的检测过程，它有哪些不是很妥当的地方？

克隆性既然有争议，我们暂时避而不谈，但是CCC和CCH的风险度极低，不诊断没有任何关系。但是FEA不一样，FEA是明确的肿瘤性增生，是克隆性的。所以，在诊断FEA的时候一定要紧密围绕着这种低级别单克隆性增生的共同的特点，就是核的极向，核的一致性，特别好腺管的张力，而且它是柱状上皮，还体现的终末分化，虽然它的分化比CCC和CCH要稍微差一点，但是它还是终末分化，一定要有顶浆。

也就是说，我们只要把经典的没有争议的FEA诊断出来就行了，其他的想诊断就诊断，不诊断没有任何问题。

病例1

第一个病例。它是一种增生，腺体在增多，总体来说是一种平坦型的增生方式，没有往空间发展。细胞的层次有单层的，也有多层，而且呢，有顶浆分泌，这张图片大家想怎么诊断？

我们再看一下这个病例的另外一个视野。这个视野里，我们看到了很多小管型的腺体，管腔看得很清楚，管腔的上皮的确是柱状的，而且顶浆分泌看得还是比较清楚。但是，这个小管形状不太好，而且周围结缔组织是增生的。再仔细看，能看见核分裂像（黄色箭头）。实际上这里的分裂像可能不止这两个，包括黑色箭头所指的有可能也是核分裂像。

这个病例大家想怎么诊断？能不能诊断FEA？FEA伴小管癌？

实际上这个病例是一个平坦型的DCIS 3级伴中级别普通型的NOS。尤其是左边这张图，大家千万不要误诊，不是说我们能看见平坦型的生长方式。能看见顶浆就是柱状细胞病变了。诊断FEA要牢牢把握，它永远是最善良的核，异型性极其轻微，轻微到你看不出来。但是左边这张图，一上镜我们就感觉它怎么染色这么深？这么黑？实际上，你仔细去看它核的异型性非常大，它是三级的核，核的大小、形状、染色深浅、核仁数量都不一样，而且核浆比非常高，所以这是一个三级的平坦型的DCIS，千万不要误诊。

与之对应的，看似腺管分化的挺好，这是不是小管癌？小管癌一定是极其温和的一级核，它除了结构上有异型，它的细胞的异型性极其轻微，轻微到你几乎看不出来。你能在每一个腺管上都能找到核分裂像，而且核的染色这么深，这个核的级别一定是偏高的。这个是浸润性癌，如果不是说它腺管分化得比较好，把它的分往下拉一拉的话，它很有可能是高级别。这个病例一定要引起大家重视，我们一定要抓住FEA的本质，它一定是最好的形态，绝对不可以有任何比较明显的异型性出来。

病例2

第二个病例咱们在低倍镜下看，能看出很多扩张的腺管（黑箭头所指），这一簇腺管保持了小叶轮廓，但是里头的腺腔你不同程度的扩张。扩张的腺上皮，感觉很薄，没有那种上窜下跳的感觉，在低倍镜下你能看出它顶浆内颗粒感都出来了。这些扩张腺腔部位的上皮都是CCC，实际上这一处是已经分化成熟，主要行使分泌功能的盲管腺病。

盲管腺病一般以增生为主，所以那些腺管一般都不太规则，分支状。如果它一旦同步到了柱状上皮改变，分泌的时候，它的腺腔反而变圆了。旁边这个偏大一点的导管是柱状上皮增生（黄箭头所指）。

病例2把圆圈所在的地方放大。首先看这一团，这一团是正常的乳腺的小叶腺上皮，我们可以做一下对比。

真正有病的是这一块（黄色箭头）。把这一块放大，这一处上皮也是平坦型的生长方式，而且有顶浆分泌，它的细胞核染色浅，不像刚才那个病例染色那么深。这一处核仁，核膜，染色质都看得很清楚，这个病例怎么诊断？FEA？

我们把刚才最经典的长得最标志的FEA放在这，大家对比一下，可不可以诊断FEA？它俩最大的区别是什么？去看核深浅不太好分辨，这个时候最显著的差异是什么？细胞的极向。下面这张图是一个平坦型的DCIS 2级。

我们一定要把握FEA的异型性要极其轻微，它的克隆性要极其好，低级别的病变细胞必须是一个模子里出来，包括它细胞的极向。既然是柱状的，所有细胞的长轴必须都要指到圆心，极向要非常好。但是下面这张图相反，大家仔细去看它的细胞核，虽然分化得比较好，染色比较浅，很空，但是极向很乱，有些细胞是站着的，有些细胞是躺着的，仔细看细胞的形状也不一致，有些是椭圆的，有些是圆的，有些是不规则型的，所以细胞极向变乱。

二级跟一级去比的话，你去看核深染很困难，这个时候更多的是要比较它细胞的极向，极向是一个重要的特征。而且你会发现，这个管腔里实际上有一些坏死物质，所以这几个腺管应该是平坦型的DCIS 2级，绝对不可以放到FEA里头，FEA一定是长得最标志的，最一致的，图案感最强的，一旦出了这个圈，就要想到平坦型的DCIS。

FEA 平坦型DCIS2级和普通型DCIS3级的对比

我们把这三张图放在一起给大家做一个比较。FEA可以把它视作是平坦型的DCIS 1级，虽然我们不这么叫。FEA它没有面积的限制，可大可小。FEA的核一定是一级的，极向特别好，跟三级去比的时候，它们最显著的差别实际上是核深染。三级的时候，染色质变化非常大，里头的染色质的含量是非常多，染色质是很浓聚的，核一下染色非常深，一看过去就是黑黑的；而且核很怪异，大小形状，核仁的多少都不一样，这是三级的特征。

到了二级，你去看核深染可能没有那么明显，这个时候二级跟FEA的鉴别可能更多的需要在更高倍数下去看极向。FEA极向必须非常一致，不可以东倒西歪。一旦东倒西歪，这种增生方式就要想到可能是DCIS 2级，那实际上病例2，在DCIS 2级几个腺管周围已经有浸润癌了。

通过这几个病例，我想说明一个什么问题。其实对大家来说，FEA诊断不诊断，有的时候都是两可的，FEA经常伴随更高级的病变，所以它经常不需要体现在诊断当中（我们可以只写更重的病变）。希望大家知道真正的FEA长什么样子，要学会去辨别核的异型程度，核的级别。核的级别是核异型程度的体现。异型程度越高，说明肿瘤越凶险，因为遗传物质（DNA）在里头。一切异型性的改变，包括它的浸润方式，它的生物学行为，实际上都是核里这些染色体DNA改变的宏观体现，所以对核的判断极其极其重要。

至于结构，结构实际上只是肿瘤异型性的表现形式之一，而且我认为是最不重要的一个表现形式。它不能充分的体现肿瘤的核心本质，凶险程度，所以虽然多数情况下结构跟细胞核的异型性成正比，但是的确有少数情况，它是平坦型的增生，结构看着挺好，还有顶浆分泌，但它是高级别的核，不是真正的FEA。所以结构永远只是表现形式之一，单独的结构体现不了肿瘤的核心本质。

正确把握核级别是诊断乳腺非典型增生，原位癌，浸润癌的重中之重。很多误诊、低诊断都出到了核级的判断上。目前乳腺癌的组织学命名更多的或者更过分的强调了结构，而忽视了核级别。比如说小管癌，筛状癌，粘液癌，这些它都是以结构命名，这些命名约定俗成很多年了，在很多年前，病理学家对这些疾病的本质并不认识，只是看到它们的宏观结构，觉得结构挺有特征，就给它们命名了。

实际上，这些结构并不能完全代表这些肿瘤的本质，不是说我们看到了一个很明显的腺腔结构，有顶浆分泌，它就一定是小管癌，首先判断核级别，如果我们过分的注重结构的改变，忽视了核级别，经常会犯严重错误，一定要学会去把握核级别。尤其对于FEA来说，一定要把握住它是一种低级别的形态，但凡高一点都不应该放到FEA里头。

梅放老师-深刻理解FEA的诊断标准：病例实战2

病例3

病例3

核级别有非典型性，但是非典型性程度不是很高，腺腔圆，单层核，稍微有一点不一致，有些细胞有点往下躺，但是分泌衰竭的状态也可以往下躺，而且它有顶浆分泌。这是什么？

我们把典型的FEA图放在这里，它们似乎挺像的。但实际上，我们在诊断病例的时候，绝不能只盯到一个腺体，要注意周围其他的腺体是不是也是圆的？下面黑色箭头所指这两个腺体就很明显，它们是拉长的，而且不仅仅拉长，腺体周围的细胞核密度也在发生变化，有些地方比较密，有些地方稀疏，甚至缺了一个细胞，细胞密度是不一样。

此外，这些腺体，尤其是长管的腺体，上皮的前缘跟间质开始变得模糊了，它没有轮廓感了，似乎没有东西兜着它了。而且周围结缔组织也不太正常，里头有炎症，结缔组织开始分层，有浅染的区域。种种迹象表明，这有可能不是个FEA。

我们做一个P63的染色，结果为全阴的，右上角有正常乳腺组织的内对照。我们刚才看到的腺管，无论是圆的还是不圆的，全都是阴的，所以它的诊断是一个小管癌。小管癌的上皮跟FEA非常像，它异型性极其轻微，尤其小管横切的时候也挺圆的，有的时候你乍一看会让你想到，这是不是一个FEA？但所有的病例都一定是综合判断，我们不能光盯着一个腺体，它总有蛛丝马迹告诉你，它不是一个正常的、原位的病变，它已经发生了浸润。能想到这一点，就能做组化，帮助你诊断。

病例4

病例4也是柱状上皮，顶浆分泌非常清晰，而且细胞一致性非常好。如果你只给我看这一点上皮，我可能会觉得这是完全正常。但我们一定要结合它的结构，而它的形状很不规则，拉长的拐角的分支的，而且上皮的厚薄也不太一样，有些地方比较薄，有些地方非常厚。这个切片实际上间质反应不明显，但是我们可以跟正常的组织做比较，也是一个重要的诊断的方法。周围是萎缩的腺上皮，很显然，这些增生的上皮跟它不一样，这个区域的形态实际上已经符合小管癌了。

这个病变临床还给她做了一个前哨淋巴结，这个区域我们把它放大，在前哨淋巴结里头，同样能看出分化如此之好的腺体，但它是出现在淋巴结实质里头。

但是注意，我们看图的时候，经常会有一些图案感很强的形态先入为主，但是我们要仔细看看，这里头实际上里头有相当一部分腺上皮的腺腔分化并不好，非常小，甚至能被你忽略掉。

我们做一下免疫组化可以看得很清楚。中间的腺管很明显，但是同样周围散在有很多小的条索状的，或者实性团状的腺体被勾勒出来。分化好的腺体区域可能只占一半，这还有一半分化是不好的。

它的原发癌其实里头，大概有一半是这样分化比较好的小管癌，还有一半就是普通的低级别浸润性导管癌，筛管状的不规则的形状，所以它严格意义上说不是个小管癌，而是一个混合性癌，它的生物学行为跟它真正的诊断是匹配的。

小管癌之所以愈后这么好，治疗可以这么保守，它一定在方方面面包括组织学形态，生物学行为上都要配得上这个诊断，严格意义上说它不应该出现淋巴结转移。所以在诊断小管癌的时候，大家不要在一张切片上看到了一部分非常好的小管，就开始想到小管癌，这种诊断思路是错的，一定要综合得去评判，先认认真真的把它的组织学分级评清楚。

小管癌的腺体分化特别好，好到异型性你几乎看不出来，这个时候跟FEA去鉴别更重要的是看结构，看结构形状，看跟周围的间质结缔组织反应，去综合的判断。

之前讲了这么多病例，实际上都不是教大家怎么去诊断FEA，而是希望大家通过FEA的诊断标准，去甄别有些貌似FEA、但实际上比FEA还要严重的病变。最后这部分内容是柱状细胞病变的诊断以及处理原则。大家去翻文献，尤其是临床影像学上的文献非常多，有的说FEA穿刺诊断了就必须扩切，有些文献说不用扩切，文献上的结论非常乱。

但实际上，我们静下心来想一想，把这张图的分子机制理解了，就明白应该怎么去处理了。这张图表特别重要，是在乳腺癌分子生物学里头最核心的一个表格。FEA是乳腺肿瘤性低级别病变的一个谱系中的一员，而且发生在比较早期的阶段，这种低级别病变的共同特征除了16号染色体长臂缺失之外，它的免疫表型也是一致的，ER PR往往是弥漫强阳的Luminal型。而且从这张图上可以看出，这种低级别的病变经常是伴发的，可以同时出现在一张切片、一个病灶里头，这种现象非常常见，因为它们都有共同的增生症的一个前驱阶段。

这张图几乎就是按照上面那个流程图长的。

在这张图里，大家一眼就可以看到，黄圈这有一个浸润性的乳腺癌，而且分化也是比较好的，可能六分左右。白圈这个地方是中低级别的DCIS。绿圈这里有张力非常高的小圆形的管腔，管腔的腺腔这一侧很干净，上皮层次感觉很分明，一看就是FEA。红圈这里是非典型性的小叶增生，ALH的特征就是腺腔看不清楚，上皮破破烂烂的，很细碎。黑圈这个区域是CCC和CCH。CCH的管腔不规则，它有拉长、不规则的分支，上皮看着很不干净，高一块，低一块，腺腔里脏兮兮的掉了很多的渣子，CCH是多克隆性的增生。就这么狭小的一个视野，几乎把上面图表中的各种病变都长遍了，这就是低级别病变的特征。

所以，回头来说，FEA我们该怎么处理？CCC CCH我们可以不管它。但是FEA怎么去处理？如果它手术将整个病灶都切下来了，其实没有任何难度，你只要保证取材，切片够充分，看到什么就写什么，谁严重就写谁。比如说这个病例，我们只需要去写浸润癌跟DCIS其实就足够了，其他次要的病变都是可写可不写。但是，遇到穿刺标本怎么办？

就像这张图所显示的，穿刺的时候如果非常不巧，只扎到了FEA，穿刺送到我手里，我没有看到其他的病变，那怎么办？这就是文献上所争议的地方。其实大家想想，也没有那么多争议存在，关于FEA大家要明白一件事情：如果是一个单纯的FEA，没有其他的问题，没有肿块，没有钙化，只是这样的增生，这样的增生你根本不可能在影像学上捕捉到，所以临床也不可能因为一个单纯的FEA就送标本到了你手里，他送来一定有其他的原因，要么就是钙化，要么就是肿块形成，只有这两个原因。

而且，通过这张图表，我们可以看出，FEA是一种低级别病变，随时有可能跟各种各样的良性增生和低级别的肿瘤伴发。所以当你在穿刺标本中遇到FEA，你永远要挂一句结合临床。如果临床上有肿块，建议把肿块全切了，看一看有没有更高级的病变，因为保不齐这一针的确是扎歪了。反过来对临床也有一个要求，临床在做穿刺的时候，他们要按照操作规范来，为什么说肿块尽量在多个角度多扎几针，最好是三针以上，其实就是避免这种选择性取样。如果取得不够全面，没把最重要的扎到，只扎到了一个不重要的地方，就会造成病理上的低诊断，这是值得病理跟临床大夫一块重视的一个问题，要解决这个问题，把这张图表理解了就行了。只要是低级别病变，你没有看到浸润癌，永远要考虑到，是不是因为选择取样的问题，还是因为我们深切取材不够，反正永远挂一句，请结合里影像学综合去判断，来决定进一步到底要是切还是不切。如果是个钙化，也许不需要切，如果是个肿块，那一定要切，没有什么可犹豫的。

具体应该怎么操作？如果是穿刺，或者说手术标本，如果我们看到了FEA，也看到了其他的病变，我们的诊断原则该是怎样？还是这张表，希望大家能从本质上理解它。这个文献已经提出了十年，这张表上的论点还是相当有指导意义的，虽然文献上有一些用词我们可能不是很推崇，没有被广泛接受，但是没关系，它整个的理念是正确的，我们把这些不太接受的诊断给划下去，剩下都是可以用的。

在这张表里，红框框起来的病变，包括FEA，非典型性导管增生，非典型性小叶增生，经典型的小叶原位癌，它们是一码事。因为这些病变只能因为钙化、或者伴发肿块而被偶然发现，也就是说这些病变都是因为钙化或者乳腺里有一个肿块被顺便给扎出来的，如果病变里头没有钙化，也不伴随肿块，这几个病变的增生程度，在影像学上根本发现不了。

所以影像学大夫和病理大夫必须要知道，也就是说我们拿到穿刺标本，如果只看见了FEA没有钙化，也没有肿块，这绝对是不正常的，一定有问题，要么就是穿刺有问题，要么就是我们病理上深切取材得不够，所以大家一定要知道。而且如果是伴发肿块形成，也绝对不是因为这几个病变长出来的，一定是其他的病变或者良性增生造成的肿块，比如说它有一个纤维腺瘤。结果，在纤维腺瘤的旁边看见了一些FEA的腺体。比如说它有放射状斑痕，结果在放射状斑痕里发现了经典型的小叶原位癌。只有这种可能性，因为它们本身是不具备形成肿块的能力，这一点大家一定要知道。

知道了这些，我们在诊断的时候心里就有数了，我们首先要明确他送检的目的。到底是因为钙化送检的，还是因为肿块送检的？一定要去解释影像学所见。所以这就给我们的影像大夫和病理大夫提出要求，病理大夫一定要主动的去找她的影像，无影像不诊断。影像大夫也应该主动给病理大夫提供影像学的资料，包括单位和单位之间会诊的时候。像这种尤其是穿刺标本，一定要让病人把影像资料带上，否则无法诊断，因为可能性太多了。

第二个，我们病理上如果说只看到这些病变，我们首先一个程序化的动作就是必须要去深切补取。只要看出来的东西，没法解释它临床影像上的现象，一定去深切，一定去补取，哪怕切出来什么都没有，但是我们必须要走这个程序。这些工作做完了，你发现临床病理还是不不符合，那说明可能真的是取样有问题，可能真是一不留神扎歪了，所以这个时候一定要提示临床，你不管用什么方式，一定要让临床大夫知道，可能是扎歪了，这个病人一定要坚持随访，改天还要再取等等。

A

就是我看见了FEA，也看到了临床上说到的钙化/肿块，临床病理相符了，这个时候FEA到底需不需要诊断？这也很简单，如果伴有更严重的病变，FEA就可以不诊断，它已经不重要了。什么叫更严重的病变？紫色框里画出来的这些更高级的病变，比如明确的DCIS，浸润性癌，不管什么级别，它肯定比FEA更严重，这个时候FEA可以不诊断。

B

如果没有看到这些更严重的，只是看到了FEA的平级病变，什么叫平级病变？就是刚才框里画出来这几种，这几种其实都差不多，它们在临床上都是一样的特征，形不成肿块，总是因为其他的病被顺带出来的。如果是平级的病变，那么这些病变同时要诊断出来，比如说FEA伴有经典型的小叶原位癌，一定要体现在报告当中，但是你要想到，这几个病变凑在一起可能跟临床所见还是有差距，要想一想为什么，它是因为钙化送检的吗？还是因为肿块送检呢？如果是因为肿块送检的话，那你可能取材是不是还是有问题？

C

如果跟它FEA伴随的病变就是一些良性的增生，比如是腺病，纤维腺瘤，放射状斑痕，FEA就显得更加重要了，因为它是一种非典型性增生，FEA这个时候必须诊断，而且时候良性增生也要诊断，因为你要解释临床上的肿块，那个肿块很可能就是这个良性病变，所以良性病变诊不诊断，要看它有没有用。什么叫有用的诊断？能解释临床现象的，还有一些癌前的病变，伴有非典的，伴有乳头状瘤病结构，挑有用的诊断就是我们的诊断原则，跟FEA的级别去比，谁有用、谁严重就诊断谁。CCC和CCH没有太多意义，可以不诊断。整个柱状细胞病变的一个诊断的原则其实就是这些，文献上吵来吵去都没有太大意义，我们要就事论事，根据每一个病例去分析。

FEA或者是柱状上皮病变伴随的钙化可以是这种泥沙样的小颗粒，轮廓比较清晰的小颗粒，可以发生在腺腔里头，也可以发生在基底膜下，形成这种砂粒体样的结构，这样的钙化对应的影像学可能就是如下钼靶所示。

钼靶里的这些亮点全都是钙化，密密麻麻，影像学上形容它是一种像泥沙样的钙化。但是注意，这种泥沙样的钙化真正的对应的组织学改变是千变万化的。这种泥沙样的钙化对应的刚才遗传学的那张图，低级别病变的所有的病都有可能，那么对应的钼靶就可能是这个样子，所以它没有任何指向性，可以良性增生，可以有非典，可以有原位癌，可以有浸润癌，所以这是一种最说不清楚的钙化，有可能需要穿刺去穿一穿这个钙化有没有伴随比较严重的病变，所以，我们收到的穿刺标本可能有一部分就是因为钙化而送检的，没有肿块。

但是注意，钼靶上面的钙化点跟我们显微镜下看到的钙化不是一码事。我们显微镜下的钙化很小，这一小撮钙化在影像上是看不到的，真正能看出一个钙化亮点，对应的HE上肯定是一大撮的钙化，可想而知这个病人的钙化已经相当严重了。

给大家最后总结一下什么是柱状细胞病变。

柱状细胞病变，包括柱状细胞改变，柱状上皮增生和平坦型的上皮非典型增生。这三种病都是平坦型的，管内的增生方式，体现的都是腺上皮的终末分化，所以它一定要有顶浆。我们只有一点需要掌握，就是FEA的诊断标准，它一定是低级别的核，克隆性极其好，分化性极其好。但是，FEA跟正常的CCC和CCH比还是分化减弱。掌握这些特点，不是说让大家无时无刻的一定要把FEA诊断出来，更关键的是，别把更高级的、恶性程度更高的平坦型的增生性病变低诊断成了FEA，这一点如果没有把握好的话是要命的。FEA漏诊了问题不是很大，但是如果你把FEA低诊断了，可能将来是要出大问题的。

诊断和处理FEA的前提都一样，一定要在深切取材充分的前提下。因为单纯的FEA在影像上根本就看不见，一定是钙化和肿块导致的标本送检，所以要学会结合影像学表现去做针对性的诊断。

最后，FEA到底该不该体现在报告当中，就是看伴随病变的性质，它到底是不是更严重？如果伴随病变更严重，FEA可以省略。如果FEA比伴随病变严重，这个时候FEA必须诊断