核分裂相不常见，如果有则多见于基底层或副基底层。
间质在致密和纤维化到稀疏和黏液样之间变化。
--内翻性乳头状瘤
内翻，局部考虑高级别上皮内瘤变（核异性，核分裂，极性）
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Schneiderian乳头状瘤(Schneiderian papillomas)
被覆在鼻腔鼻窦黏膜表面的外胚层纤毛呼吸上皮被称为Schneiderian黏膜，可以引起三种乳头状瘤(Schneiderian papillomas):内翻性乳头状
瘤、嗜酸性细胞性乳头状瘤和外翻性乳头状瘤。该肿瘤不常见，约占整个鼻腔鼻窦肿瘤的0.4%~4.7%。
内翻性乳头状瘤
(Schneiderian乳头状瘤，内翻型)
定义
一种来源于Schneiderian膜的乳头状瘤，该肿瘤向上皮下间质内呈嵌入性生长。
ICD-0编码：8121/1
同义词
内翻性乳头状瘤(inverting papilloma),Schneiderian乳头状瘤(Schneiderian papillomas),乳头状瘤病(papillomatosis)。
流行病学
该肿瘤男性多发，约为女性的2~5倍。40~70岁多发。儿童很少见。
病因学（HPV感染相关6、11）
内翻性乳头状瘤长期以来一直被怀疑和病毒感染有关，但迄今为止，病毒包涵体还没有通过电镜和光镜得到证实。
免疫过氧化物酶法染色HPV总为阴性。但是原位杂交和PCR已经证实HPV基因组存在于该肿瘤中，尤其是HPV6和HPV11,偶尔为HPV16和HPV18,无HPV57。这些结果在以往的报道中存在很大差异，阳性率在0~100%之间变化。在一项对341例的回顾性研究中，有大约131例(38%)HPV阳性。HPV病毒究竟是一个过客(passenger),还是和乳头状瘤病因学有关至今都没有得到证实。
通过PCR的方法，EBV的DNA已经被证明存在于65%的肿瘤中，提示该病毒和肿瘤的发生可能有关。但是随后的原位杂交技术却没有在肿瘤细胞中发现该病毒，提示PCR方法所得出的结论可能是由于该肿瘤中存在一些感染EBV的淋巴细胞所致。
该肿瘤和变应原、炎症、吸烟、毒物环境和职业因素等无明确关系。
部位
内翻性乳头状瘤总是特征性地发生于鼻腔后壁中鼻甲区域和鼻隐窝，然后发展到鼻窦，常见的是上颌窦和筛窦，其次是蝶窦和额窦。偶尔可见单独鼻窦的肿瘤而无鼻腔侵犯。原发于鼻中隔的极少见。还可以发生于其他部位，包括中耳乳突、咽部、鼻咽和泪囊。这些发生在邻近部位的内翻性乳头状瘤，可能是由于胚胎时期Schnederian膜不正常异位引起的。这些异位的病例是否是真正的内翻性乳头状瘤还没有得到确认。几乎全是单侧发生，但也有极少双侧发生的报道,双侧发生肿瘤的病例应该怀疑是否因为单侧病变引起鼻中隔损坏或者穿孔所致。
临床特点
症状和体征
鼻塞是最常见的症状。其他症状包括鼻溢液、鼻出血、嗅觉缺失、头痛(尤其是前额)、溢泪、突眼和复视。疼痛并不常见，仅见于不到10%的病人，往往提示感染或恶变。
体格检查
显示该肿瘤为粉红色、棕灰色或苍白色；半透明；软到中等硬。息肉样生长方式，伴表面呈细乳头样改变。
影像学
影像学表现和肿瘤的侵及范围有关。早期仅为鼻腔鼻窦的软组织密度影，后期随着疾病发展，累及邻近部位，常引起一个或多个鼻窦的模糊影和密度增高。肿瘤压迫骨质有时很明显，需要和其他恶性肿瘤或者内翻性乳头状瘤恶变侵犯骨质相鉴别。
组织病理学
结构内翻性乳头状瘤全部或者几乎全部是由被覆基底膜完整的上皮带明显增生构成，这些增生上皮向上皮下间质内呈内生性生长，常合并外翻性乳头状瘤的成分。
上皮常为多层，由5~30层细胞厚的鳞状上皮或混合有黏液细胞的纤毛柱状上皮(呼吸上皮)构成。主要是一些非角化的鳞状上皮和过渡型上皮，表面可被覆单层纤毛柱状上皮。个别病例几乎完全由呼吸上皮组成。在全部由鳞状上皮或者全部由呼吸上皮构成肿瘤的两个极端之间，存在一些过渡性的改变是很常见的，这种改变与尿道上皮相似。所有这些上皮类型可能存在于同一例肿瘤中，在不同病例中甚至同一病例的不同区域中也可能存在很大差异。10%~20%的内翻性乳头状瘤表面可出现局部角化，5%~10%可见上皮的异型性,它们不是恶性的证据，但是出现时应提示病理学家注意全面评估肿瘤的性质。
核分裂相不常见，如果有则多见于基底层或副基底层。
间质在致密和纤维化到稀疏和黏液样之间变化。伴有或不伴有炎症背景，炎症细胞尤其是中性粒细胞可浸润到上皮内。典型的基底膜增厚不常见。正常时出现的混合腺变得稀少或缺如，因为肿瘤上皮使用这些腺管作为支撑扩散到间质中。
肿瘤增大的时，往往堵塞鼻窦的排泄，导致鼻息肉，肉眼呈黏液样和透明状，从而区别于内翻性乳头状瘤。
少数情况下，内翻性乳头状瘤表面呈现局部寻常疣的改变，特征性改变为局部鳞状上皮呈乳头状增生伴有细胞过度角化和不全角化，颗粒层增厚。其内可见一些凹空细胞，虽然这可能是病毒感染的结果，但是HPV免疫组化染色总为阴性。当出现这些改变的时候，“内翻性乳头状瘤伴有局部疣状增生”的诊断较为合适，病人应该密切随访是否发展为癌包括疣状癌或鳞状细胞癌。
内翻性乳头状瘤和癌
内翻性乳头状瘤偶尔可以混有癌的成分，尤其是鳞状细胞癌，少见的包括疣状癌、黏液表皮样癌，梭形细胞癌，透明细胞癌以及腺癌。在一系列的个案报道中内翻性乳头状瘤恶变率为2%-27%。在一个对1390例的回顾性报道中，150(11%)例恶变，这其中61%是同步的发生，39%是多步发生的”,在这些多步发展的病例中，从发生乳头状瘤到恶变平均时间大约是63个月(从6个月到13年)。癌也可以混有乳头状瘤的成分，癌在高分化和低分化之间变化。一部分是原位癌并且长期不发展，而另一部分可能已经局部侵袭甚至发生远处转移。有些癌可能确实是由典型的乳头状瘤演变而来的，
组织学上可见逐渐演变的过程，包括上皮不典型性增生、原位癌、浸润癌；而有些癌中可能只看到一些残存的乳头状瘤的成分。CD44染色可以帮助确定肿瘤的性质，其在内翻性乳头状瘤中弥漫表达，而在癌中的表达明显减少或缺如。
多次局部复发和癌变之间没有关系，但有报道HPV16和18比HPV6和11更易导致癌变。有研究报道指出，TP53蛋白过度表达及基因突变也可以作为一种促进肿瘤恶变的危险因素
鉴别诊断
鉴别诊断包括伴有鳞状化生的鼻息肉、呼吸上皮来源的腺瘤样错构瘤(REAH)和侵袭性癌。
表面黏膜上皮鳞化的鼻息肉表现为基底膜变厚和透明样变，混合腺增多，炎症细胞较多，这些特征在内翻性乳头状瘤中是很少见的。另外，鼻息肉表面被覆上皮较薄，有很多黏液细胞，无特征性的中性粒细胞上皮内浸润。
与内翻性乳头状瘤相比，REAH常发生在后鼻中隔，而非鼻腔的单侧壁和鼻窦。REAH由一些被覆呼吸上皮细胞的腺体构成，腺体基底膜增厚和透明样变，这在内翻性乳头状瘤很少见到。
侵袭性癌可以通过以下特征和内翻性乳头状瘤鉴别：细胞的多形性，不典型性核分裂相，角化珠，基底膜缺如，间质浸润并伴有炎症结缔组织增生。
预后及预测因素
虽然组织学上呈良性改变，但有无限生长的潜力。如果不重视，常引起明显症状或通过转移到邻近部位引起死亡。试图用勒除和撕脱的手术方式来治疗肿瘤，总是会引起0~74%的复发率(平均60%)。
肿瘤最好的治疗是单侧的经鼻切除术或内侧上颌窦手术，谨慎地将鼻腔和鼻窦的病变侧黏膜同时摘除，术后其复发率小于20%。如果肿瘤体积小，用创伤比较小的鼻内窥镜手术就可以摘除。典型的复发总是发生在术后2~3年，但个别病例可持续很长时间。尚无明确的组织学预后因素,核分裂相多和上皮明显异型增生并没有提示恶变率和复发率增高。但是对细胞具有中-高度异型性的肿瘤，需要对所有切除组织广泛取材制片，以避免遗漏癌变的小灶。HPV感染和复发的关系还没有得到确认。
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鳞状上皮和鼻黏膜乳头状瘤
1.分类
鼻和鼻旁窦的乳头状瘤包括被覆成熟鳞状上皮的病变和组织学上多种多样的鼻黏膜乳头状瘤。
1.1被覆成熟鳞状上皮的乳头状瘤常常发生在鼻前庭，它们来源于皮肤。在少数情况下，伴有广泛性幼年乳头状病的病人鼻咽也会受累。
1.2鼻黏膜乳头状瘤有许多名字，反映出它们具有不同的显微镜下特征，主要的类型有蕈状乳头状瘤、内翻性乳头状瘤和嗜酸细胞性鼻黏膜乳头状瘤。
1.21嗜酸细胞性鼻黏膜乳头状瘤历史上曾被称为圆柱细胞乳头状瘤，
1.22蕈状乳头状瘤和内翻性乳头状瘤则被称为移行细胞乳头状瘤，或简称为乳头状瘤病。
人乳头状瘤病毒(HPV)在鼻黏膜乳头状瘤发生中的作用成为许多研究的课题。原位杂交和PCR研究显示，几乎所有的蕈状乳头状瘤和少数内翻性乳头状瘤都能检测到HPV DNA。圆柱细胞乳头状瘤HPV DNA呈阴
性。鼻黏膜乳头状瘤没有检测到EB病毒。
2.临床特征
鼻黏膜乳头状瘤主要发生在30-50岁的病人，男性是女性的2倍。单侧鼻塞是最常见的主诉，但也可能出现鼻出血、面部疼痛、脓性分泌物和眼球突出。据报道，眼球突出仅发生在内翻性乳头状瘤，反映出其具有压迫侵犯骨的能力。尽管乳头状瘤常常为多灶性，但双侧发生者罕见。如果仅仅采取局部切除治疗，所有三种类型息肉的复发率均为50%～70%(通常在1～2年之内)。复发的病例显微镜下通常与原来的病变相似，除非随后发生癌变。然而，某些作者报道复发病例非典型性明显，而且核分裂象较多。累及一侧鼻和鼻旁窦的乳头状瘤，如果进行近中上颌骨切除术，其复发率可能降至大约5%791。复发率与组织学特征无关。
3.形态学特征
大体标本检查，所有三种类型的鼻黏膜乳头状瘤均表现为质软到中等硬度、表面颗粒状或细裂隙状(图21.18)。
蕈状和内翻性乳头状瘤的细胞学类型相同，但结构不同，而且其来源部位以及与癌的关系也不同。蕈状乳头状瘤几乎毫无例外发生于鼻中隔，而内翻性乳头状瘤主要累及鼻和(或)鼻旁窦的侧壁。蕈状乳头状瘤与癌无关，而内翻性乳头状瘤与癌有关。
4.组织学特点
（1）蕈状乳头状瘤与内翻性乳头状瘤在结构上存在重叠。一般来说，蕈状乳头状瘤具有结缔组织轴心，形成外生性结构(图21.19)。
相反，内翻性乳头状瘤表面上皮内陷到其下间质(图21.20)。
不过，某些内翻性乳头状瘤除了内陷以外，也可有外生性表面，而蕈状乳头状瘤也可能有散在的内陷。
（2）上皮
蕈状乳头状瘤和内翻性乳头状瘤的被覆上皮包括鳞状上皮、纤毛柱状上皮、中间性和分泌的黏液细胞。非角化性鳞状上皮最常见，其次为中间性上皮(图21.21)。
这些类型上皮的厚度从5到30个细胞不等。纤毛上皮具有正常呼吸道黏膜的表现，尽管有时在中间性细胞或鳞状细胞顶端会形成单层纤毛细胞。黏液细胞胞浆丰富，细胞核偏位。它们通常单个出现，但偶尔形成小簇。单个的乳头状瘤中可以存在所有类型的上皮。
（3）核分裂象通常稀少，位于基底层或副基底层，但核分裂象也可以增多，并出现在上皮的上半部分。缺乏非典型性核分裂象。
（4）间质有不同程度的纤维化、水肿或多血管。炎症细胞可能缺失或丰富。以浆细胞、淋巴细胞和中性粒细胞为主，有时也会有许多嗜酸性粒细胞。与炎性息肉不同，除了发生在息肉的黏膜基底外，不出现浆液黏液性腺体。
（5）大约10%的内翻性乳头状瘤核的多形性显著,主要表现为上皮任何层面出现少数孤立的细胞。有时，非典型性细胞核在黏膜的内1/3成簇分布。中性粒细胞可能散在分布于整个上皮层，为单个细胞或形成微脓肿。这种炎症赋予病变以令人忧虑的组织学表现，特别是当它伴有细胞核的异常时。
5.鉴别诊断
当非角化性鳞状细胞癌具有乳头状结构或细窄的匐行性带状浸润上皮时，需要与内翻性和蕈状乳头状瘤进行鉴别诊断。细胞学检查，乳头状癌具有广泛的、重度的细胞核异常(图21.22和21.23),部分细胞常常具有透明的胞浆。乳头状鳞状细胞癌常常可见散在的、小圆形成熟鳞状上皮巢。
嗜酸细胞性鼻黏膜乳头状瘤具有中间性细胞增生的区域，与内翻性乳头状瘤相同，这两种乳头状瘤的低倍镜下结构无法区分。然而，与内翻性乳头状瘤不同，嗜酸细胞性乳头状瘤的大部分细胞都含有细颗粒状嗜酸性胞浆，细胞之间界限不明显(图21.24和21.25)。最外层的细胞常常为纤毛细胞，厚度很少超过6～8层细胞。嗜酸细胞性乳头状瘤常常含有许多具有界限清楚的、浓缩的黏蛋白小滴的细胞。
嗜酸细胞性乳头状瘤的鉴别诊断包括炎性息肉。当嗜酸细胞性乳头状瘤的上皮和间质内出现许多中性粒细胞时，更加类似于炎性息肉。然而，炎性息肉不含有嗜酸性上皮细胞或黏液包涵体。
表面上有许多含有浓缩黏液的空泡性改变，类似于鼻孢子虫病。然而，鼻孢子虫病的病原体不仅累及上皮，而且侵犯其下间质。另外，鼻孢子虫病不含有嗜酸性上皮。
嗜酸细胞性乳头状瘤的黏膜被正切时，可见许多小的囊腔，可能酷似腺癌。然而，鼻或鼻旁窦的腺癌极少含有嗜酸性胞浆。嗜酸细胞性乳头状瘤缺乏核的非典型性，可以进一步与癌鉴别开来。
实际上，内翻性和嗜酸细胞性乳头状瘤在缺乏癌的情况下不是转移性病变。2例内翻性乳头状瘤病人发现颈部病变。这是真正的转移，淋巴结种植抑或残留的鳃裂上皮的乳头状转化尚有争议。极少情况下，内翻性乳头状瘤延伸至咽鼓管，并累及中耳和乳突。
内翻性和嗜酸细胞性乳头状瘤与癌关系密切已是一个不争的事实。浸润性鳞状细胞癌发生在6%～14%的乳头状瘤病人。癌症病人的平均年龄要比所有内翻性乳头状瘤病人大9-13岁。病人首次就诊时癌可能就在乳头状瘤内，或发生在一段间隔之后，其间可能经历或没有乳头状瘤复发。异时多发性癌与乳头状瘤相关或不相关。尚无标准用于预测哪一种乳头状瘤随后会发生癌。乳头状瘤的复发率以及复发间隔时间长短与随后发生癌的风险无关。癌主要为鳞状细胞癌,但梭形细胞癌、透明细胞癌、高级别黏液表皮样癌以及鼻未分化癌均有报道。从内翻性或嗜酸细胞性乳头状瘤病人切取的所有组织均要送检进行组织学检查，以免遗漏小的癌灶。
