非浸润性低级别浆液性癌(浆液性交界性肿瘤-微乳头变异)
卵巢非浸润性低级别浆液性癌(non-invasive low-grade serous carcinoma),又称浆液性交界性肿瘤-微乳头变异[serous borderline tamour(SBT)-micropapillaryvariant],
1.在浆液性交界性肿瘤中占5%～10%。2014年WHO肿瘤分类将其定义为非浸润性肿瘤，无逐级分支，以微乳头和(或)筛状结构为特征，肿瘤细胞呈圆形，胞质稀少，伴有中度核异型性。
2.定义为非浸润性低级别浆液性癌的原因
微乳头结构于20世纪70年代首次被描述，之后在很长时间里被视为普通型SBT的形态，直至20世纪90年代中期报道其与不良预后有密切关系，由此确立为浆液性交界性肿瘤-微乳头变异，同时称作微乳头癌。遗憾的是，微乳头癌一词可用于浸润性与非浸润性两个范畴。
2014年WHO采用浆液性交界性肿瘤-微乳头变异与非浸润性低级别浆液性癌(LGSC)并列的名称。之所以将微乳头型浆液性交界性肿瘤等同于非浸润性LGSC,是因为尽管缺乏明确的间质侵犯证据，但其与浆液性交界性肿瘤的不良预后相关，双侧发生、表面受累、进展期及合并腹膜浸润性种植的比率显著升高，生物学表现与浸润性LGSC接近，但肿瘤限于卵巢时预后优于浸润性LGSC,因此列在交界性肿瘤亚型，未归入浸润癌范畴。
有关浆液性交界性肿瘤组肿瘤的生物学行为及术语存在争议，近年来很多学者赞成将微乳头型浆液性交界性肿瘤/非浸润性LGSC列入LGSC的范畴，但尚未获得一致性意见。目前浆液性交界性肿瘤微乳头变异(简称微乳头浆液性交界性肿瘤)、非浸润性LGSC及非浸润性微乳头癌、微乳头癌或微乳头肿瘤等名称都在应用。由于微乳头结构不仅见于交界性肿瘤，也常见于LGSC和少数高级别浆液性癌，微乳头癌与微乳头肿瘤的术语包含了不同范畴的病变，因此不建议在外检病理诊断中单独使用这两个术语，以避免临床困惑。
【临床特征】
临床表现与普通型浆液性交界性肿瘤相似，患者平均年龄在不同文献中为42～54岁，较普通型浆液性交界性肿瘤略大。常无明显症状偶然发现，或以盆腔肿块为主要表现，少数出现腹部不适、腹痛与腹胀。肿瘤双侧发生的比率远高于普通型交界性肿瘤，见于2/3的病例。卵巢外病灶也十分常见，27%的病例为FIGO肿瘤分期Ⅱ～IV期。
【大体病理学】
肿瘤大体形态通常与普通型浆液性交界性肿瘤相似，典型表现为囊性，一般中等大小，平均直径为8cm,囊内有簇状乳头状物，有时肿瘤表面或囊内密布乳头(图24-37,图24-38),需通过充分取材镜下与浸润性低级别癌鉴别。外生性乳头十分常见。少数肿瘤因有突出的纤维成分而形成实性区，但质不糟，无明显坏死。
【组织病理学】
近年对于非浸润性LGSC的形态描述，已由最初的经典微乳头形态扩展至包括筛状与迷宫样等结构，并强调在诊断时还应考虑细胞学特征。这种概念的延伸，与它们的生物学行为有关。以往把伴有微乳头、筛网状或迷宫样和实性结构的浆液性交界性肿瘤称为有“高危病理结构”。
1.卵巢肿瘤的形态
(1)结构特征：A肿瘤上皮显著增生，以大量细长、极少或无纤维支撑的上皮条索环绕在大乳头纤维轴心表面为特征。这些上皮条索缺少分支，形成微乳头及其他衍生结构。微乳头是最多见的代表性形态，极多细丝状上皮条索放射状排列，直接发散自大乳头，且长度≥宽度的5倍，状似水母(图24-39,图24-40)。
显示宽大纤维轴表面包绕放射状细丝样上皮索，状似水母，乳头无逐级分支(A,B)
虽无典型水母状结构，但乳头仍从大纤维轴表面突然长出，其长度丽宽度的5倍，为微乳头的另一种形态学表现(A,B);大量增生的上皮形成裂隙样结构(B)
B其他结构的形成与上皮条索的相互搭连或弯曲有关，上皮索在大乳头纤维轴心表面相互吻合时，形成筛网状、桥孔状、腺样或裂隙状结构(图24-41),
上皮索相互吻合，形成细长的分支或筛网状结构覆盖于纤维轴心表面(A,B)
分布于囊内或乳头表面。这些结构均来自高度增生的上皮，不同形态常同时存在，偶尔肿瘤完全由筛状或裂隙样腺体甚至实性肿瘤细胞组成，缺少微乳头结构。肿瘤无坏死，绝大多数可见典型浆液性交界性肿瘤区域，表明非浸润性LGSC来自典型浆液性交界性肿瘤。
(2)细胞特征：
肿瘤细胞主要呈立方形、圆形或多角形，缺少纤毛细胞与嗜酸性细胞。
细胞核小而一致，显示轻中度不典型性，核质比高，核染色质粗糙，有明显的樱桃红色小核仁，
核分裂数不多，
细胞形态与浸润性LGSC相似。由于细胞形态相对一致，非浸润性LGSC的微乳头表面轮廓显得光滑，而普通型浆液性交界性肿瘤因细胞多为立方形与柱状，胞质中量，保留纤毛，其乳头表面轮廓反而不规则(图24-42)。
A.微乳头结构的细胞大小相对一致，乳头表面轮廓光滑；B.普通型交界性肿瘤的乳头表面不规则，似小锯齿状
(3)诊断中的问题
1)诊断要求融合的微乳头/筛状区域最大直径≥5mm或在全部肿瘤中的比例>10%,这两个指标具有一致性，罕有肿瘤表现为融合的微乳头/筛状区域直径<5mm,但比例>10%。多数非浸润性LGSC中的微乳头/筛状成分在肿瘤中≥50%。
2)该型肿瘤虽定义为非浸润性，但与普通型浆液性交界性肿瘤/不典型增生性浆液性肿瘤一样，允许有微小间质浸润(<5mm),这一点主要指嗜酸性细胞型微小浸润，近年认为其与上皮细胞退变有关，不是真正意义的“浸润”。
对于少见的非浸润性LGSC合并微小浸润癌，可能代表肿瘤已进入LGSC阶段，是否应直接诊断为LGSC,WHO未明确，至少应在报告中特别注明。对于非浸润性LGSC合并微小浸润癌的解释，推测有3种可能，即微乳头肿瘤本身为原位癌、为特殊的肿瘤浸润形式或在肿瘤中有隐匿的浸润癌未被发现。
2.卵巢外病变
(1)腹膜：非浸润性LGSC合并的腹膜病变半数为LGSC(浸润性种植),而普通型浆液性交界性肿瘤合并的腹膜病变90%以上为非浸润性种植，仅8%为LGSC。
(2)淋巴结受累：非浸润性LGSC累及淋巴结时，常替代淋巴结实质，提示为伴有转移倾向的浸润性LGSC。
【免疫组化与分子学特征】
其与普通型浆液性交界性肿瘤基本相同。
【鉴别诊断】
非浸润性LGSC与普通型浆液性交界性肿瘤及LGSC均为增生性浆液性肿瘤，但细胞与结构形态均有不同。
普通型浆液性交界性肿瘤保留纤毛细胞，乳头具有多级分支与细胞簇，
而非浸润性LGSC与LGSC通常纤毛消失，以微乳头为主，表现细胞分化的差异及更为旺盛的上皮增生。三者形态有重叠，少量微乳头在交界性肿瘤中十分常见，仍属于普通交界性肿瘤范畴。只有当微乳头结构较多(≥5mm,或在肿瘤中≥10%)时方称微乳头型浆液性交界性肿瘤或非浸润性LGSC(表24-13)。
非浸润性LGSC与普通型浆液性交界性肿瘤的卵巢与卵巢外病变形态存在一些相似之处，但也有很多不同，Vang等最近一组大样本分析显示两者的肿瘤分期、种植及微小浸润类型等方面都存在明显差异(表24-14)。
【预后】
I期非浸润性LGSC预后好，7年生存率达97%～100%,几乎无死亡病例。进展期患者的预后主要取决于有无浸润性种植。约11%的病例进展为浸润性LGSC。总体而言，最初诊断后5年与20年内发生浆液性癌的绝对风险在非浸润性LGSC(5%与13.9%)明显高于普通型浆液性交界性肿瘤(0.9%与3.7%),40%的浆液性癌发生于腹膜。
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交界性浆液性肿瘤-微乳头亚型/非浸润性低级别浆液性癌
定义
一种非浸润性肿瘤，不呈现多级分枝结构，而是以微乳头和/或筛状结构为特征，肿瘤细胞圆形，细胞质稀少，中度核异型性。
ICD-O 编码 8460/2
流行病学
类似于交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤。
临床特征
类似于交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（见上文）。患者平均年龄 45 岁。
大体检查
类似于交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（见上文）
组织病理学
1.质
结构--这些肿瘤的特征是不形成多级分枝结构，而是形成细长的微乳头，高度通常大于宽度的 5 倍，从大的、通常纤维化乳头上直接发散出来。
细胞--与交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（SBT/APST）含有柱状细胞并且通常有纤毛相比，这些肿瘤呈立方至多角形，较高核质比，核小而一致，核非典型性更明显。可见小而明显的核仁（通常呈樱桃红色），明显缺乏纤毛。
间质---微乳头仅有少量或无间质轴心，
核分裂指数低，但通常高于 SBT/APST。
2.量---某些肿瘤的乳头表面呈现筛状结构，少数肿瘤是纯筛状结构和/或显示裂隙样腺体结构，没有微乳头。微乳头/筛状特征可能并存着普通的 SBT/APST。非浸润性 LGSC 需要至少一个区域有融合的微乳头结构，其最大径至少 5mm，核异型性程度超过 SBT/APST.微乳头较少、核异型较轻的肿瘤可归类为SBT/APST 伴局灶微乳头特征。
A 肿瘤特征为非分级结构，无数微乳头直接从大的乳头轴心发散出来。B 微乳头的长度至少是宽度的 5倍。微乳头被覆的细胞呈圆形，高核质比，有较明显的核异型性，没有纤毛，不像浆液性交界性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤。
免疫组化
表达多种上皮性标记物，包括 CK（CAM5.2，AE1/AE3），EMA，BER-EP4，WT1 和 PAX8。ER 和 PR 通常高表达。这些肿瘤显示野生型 p53（见“浆液性肿瘤简介”，P5）。未见弥漫性 p16 表达。
遗传学特征
与 SBT/APST 相似，本组肿瘤中，大多数一致的分子遗传学改变是体细胞 KRAS 突变，大约发生于 50%的病例。
基因表达谱研究显示，SBT/APST 和非浸润性 LGSC 具有不同的基因表达，但是后者与浸润性 LGSC 的基因表达无差异。这就支持以下观点：尽管形态学相似，SBT/APST 在分子水平不同于非浸润性 LGSG 和浸润性 LGSC，而是向 LGSC 进展的一个中间步骤。
而且，最近分子学研究显示，一组 SBT/APST 可能归入肿瘤伴良性-或恶性-甲基化作，后者可能有助于识别更容易进展为 LGSC 的肿瘤。
肿瘤基因组是相对稳定的，染色体 1p36 丢失是最显著的 DNA 拷贝数改变。这个基因位点上肿瘤抑制物被消除可能是肿瘤从 SBT/APST 和非浸润性 LGSC 向浸润性 LGSC 的原因。
预后和预测因素
局限于卵巢的 SBT/APST 妇女（Ⅰ期），其生存情况与普通人群无异。然而，SBT/APST 表现为晚期疾病者仅占 13%的病例，相比之下，非浸润性 LGSC 伴晚期疾病者占 27%（P<0.003）。而且，有卵巢外疾病的患者中，非浸润性 LGSC 伴 LGSC（浸润性种植）者占 50%的病例，而伴 SBT/APST 者仅占 8%（P<0.0001）。
一项研究包括了 56 名晚期非浸润性 LGSC 妇女，超过 10%的病例其他方面表面为 SBT/APST，92%的病例复发，带病存活或死于疾病者占 80%的病例，这种临床结局与浸润性 LGSC 妇女相同。总之，非浸润性 LGSC 是比 SBT/APST 侵袭性更强的肿瘤
