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重点来了-----上皮脚，杵状向下，异型性轻

王朝夫老师经典总结

疣状鳞状细胞癌(verrucous squamous cell carcinoma

定义

疣状鳞状细胞癌是一种少见的高分化鳞状细胞癌，具有低度恶性潜能。

ICD-O编码：8051/3

同义词

口腔旺炽型乳头状瘤病(oral florid papillo-matosis),Ackerman瘤(Ackerman tumour),空穴状上皮瘤(epithelioma cuniculatum),巨大尖锐湿疣(giant condyloma acuminatum),Buschke-Löwenstein瘤,皮肤癌样乳头状瘤病。

流行病学

疣状鳞状细胞癌占所有口腔癌的2%~12%,主要见于男性(高峰年龄40~50岁，范围34~85岁)。四肢疣状鳞状细胞癌(空穴状上皮瘤)最常累及50~60岁男性。生殖器型(Buschke-Löwenstein瘤)的发生率占所有阴茎癌的5%~24%,这种肿瘤倾向发生在小于50岁的男性(范围18~86岁)。

病因学

最主要的病理发生机制包括慢性刺激、炎症和削弱的免疫反应。口腔疣状癌发生的重要因素包括口腔卫生差、不合适的义齿或蛀牙、嚼烟或槟榔。对于生殖器病变，卫生差和包茎起主要作用。其他机制包括HPV感染(多为

HPV6,11)和化学致癌剂。

部位

常见部位包括颊黏膜和磨牙后黏膜、齿龈、口腔基底、舌和硬腭。也发生在脚底，很少发生在手掌、手指远端和截除术残端。生殖器病变主要发生在龟头和阴茎包皮。较少发生在阴道和肛周区域。少数病例被描述发生在头皮、面部、背部和四肢。有时伴有长期溃疡或瘢痕，尤其是在胫前区域(皮肤癌样乳头状瘤病)。

临床特点

病变显示菜花样形态，可以呈外生型或内生型，具有乳头状瘤外观。颜色苍白，有时呈凹陷形，可见液体渗出。有些有触痛和疼痛，尤其是在足底。可以长时间缓慢进展性生长。

组织病理学

所有病例显示高分化增生性上皮病变，恶性本质容易被忽略，尤其活检小而表浅。

鳞状上皮显示不对称向外和向内生长形态，具有推挤状边缘而不是破坏性或浸润性边缘。通常比周围表皮/黏膜渗透更深。

肿瘤细胞仅显示轻微非典型性和非常低的核分裂活性。

中性粒细胞的出现是重要的诊断线索，可以形成小的表皮内脓肿。凹陷内的渗出液中含有炎症细胞，角蛋白碎片也可以存在。没有普通的鳞状细胞癌巢。

鉴别诊断

与良性反应性病变及更常见型鳞状细胞癌的鉴别可能有困难。鳞状上皮钝性凸起进入真皮中层或深层，要考虑疣状癌。鳞状上皮向下生长呈球茎状。小的中性粒细胞聚集灶可以延伸到上皮脚。临床病理联系和足够的取材常有帮助。

前驱病变

口腔病变可以发生在先前的黏膜白斑、扁平苔藓、红斑狼疮或念珠菌病区域。

预后和预测因素

如果肿瘤完整切除，预后非常好。如果切除不完整，复发率高，生存率下降。长期病例或放疗、化疗后，疾病的生物学特征可以转变成转移性鳞状细胞癌。

1.疣状癌---外阴

疣状癌(verrucous carcinoma)的外阴鳞癌多见于绝经后女性，阴道、宫颈及子宫也可发生，是一种与HPV不相关的高分化、非转移性鳞癌。

大体上肿瘤体积较大，呈菜花样，不同于尖锐湿疣之处在于基底较固定，乳头圆钝且纤维轴心不明显，表面常有溃疡。

镜下可见鳞状上皮呈宽带状延伸并形成乳头状生长，乳头的表面有角化过度和角化不全，纤维血管轴心无或纤细。鳞状上皮分化成熟，缺乏挖空细胞，棘层明显增厚，仅基底部可有轻微异型性。上皮脚粗大，呈球状或棍棒样挤压、推入上皮下间质(图12-6)。小活检取材浅表，诊断需结合临床大体所见。

【鉴别诊断】

（1）主要与尖锐湿疣或湿疣样鳞癌鉴别：

①体积较大，为孤立结节，表面有坏死及溃疡；湿疣体积小，常多发；

②乳头的血管结缔组织轴心较纤细；

③上皮分化成熟，仅基底部有轻微异型性；湿疣的表层挖空细胞易见，而湿疣样鳞癌有明确的异型性；

④上皮脚向下呈推移性生长，而湿疣样鳞癌是基底部插入性浸润。临床上的所谓的“巨大湿疣”,病理形态则可能为较大的尖锐湿疣、疣状癌或湿疣样鳞癌。

（2）慢性非特异性炎或其他原因引起的假上皮瘤样增生，表面无明显疣状及乳头状突起，上皮内炎症水肿明显；

（3）高分化鳞癌，上皮脚不呈球状，而呈小团状、舌状或条索状浸润，异型性更明显。

2.疣状癌(verrucous carcinoma ofthe vagina)是鳞癌的一个亚型，也是发生在阴道的一种高分化的癌。

大体呈明显外生性结节状、乳头状或蕈伞样。

镜下特点为分化好的鳞状细胞，基底部压向并侵入间质。

疣状癌手术切除后可局部复发，但很少淋巴结转移。形态上合并有典型鳞癌时则侵袭性强，应归类为阴道鳞癌。

3.宫颈  疣状癌(verrucous carcinoma)病理及临床特点与外阴的疣状癌相似，体积大，高分化，预后好。

特殊类型：①疣状癌(verrucous carcinoma):是一种高分化鳞状细胞癌，主要呈外生性生长，形成疣状或息肉状或结节状或巨大湿疣状，底部呈推挤状，边缘整齐。多位于足底，与口腔等部位相应疣状癌类似，常伴有HPV感染。预后很好，也可发生较深组织的浸润，淋巴结转移罕见。

4.肛门

疣状癌肛周皮肤发生，广基疣状肿物。

【光镜】为粗大外生性乳头状瘤样肿瘤，乳头中心无结缔组织核心。鳞状上皮分化好。癌的底部界限清楚呈膨胀性生长，浸润不明显。生长缓慢，但可转移至腹股沟淋巴结。疣状癌的发生与HPV感染有关。

5.口，咽，涎腺

疣状癌(verrucous carcinoma)为一型分化良好的鳞状细胞癌。1948年Ackerman首先报道并描述，所以也称此瘤为Ackerman瘤。由于它在临床、病理和生物行为均具有独特性，而被划为一特殊类型。口腔是疣状癌最好发部位，以唇、颊、舌背、牙龈或牙槽黏膜最多发，其次为腭部和口底。此外，疣状癌也可发生于喉、鼻腔、食管、阴茎、肛门、直肠区、外阴、阴道、子宫颈和皮肤处。

以50岁以上老年人多见，其中75%发生于男性。

病变呈白色刺状或乳头状突起。

【光镜】

构成癌的上皮向外及结缔组织深部同时生长，全层细胞分化良好，核分裂少见，在表面增生的上皮折叠形成裂隙或小囊，其内充有不全角化物、深部上皮钉突膨大、钝圆，全部钉突几乎以同一方向、同一水平向间质内压迫生长，这种独特的“推进式”生长是疣状癌的特点(图2-2)。结缔组织内有多量慢性炎细胞浸润。疣状癌为局部侵袭性缓慢生长，不发生转移，切除不全可复发。由于疣状癌细胞分化良好，如病检取材表浅，易误诊为角化棘皮瘤或鳞状细胞乳头瘤，所以应全面取材，见到膨大的球形上皮钉突，方可诊断。

图1.1： 阴茎横断面，两个阴茎海绵体和一个尿道海绵体，尿道海棉体的白膜不清楚，而阴茎海绵体的白膜清楚而厚

 龟头的解剖层次：依次为上皮（被覆的是粘膜）、固有层、尿道海绵体、白膜、阴茎海绵体。

图1.2：大多数情况下，被白膜包绕的阴茎海绵体远端是龟头的一部分。通过冠状沟的连线可将龟头与阴茎体分开

补充：在冠状沟的连线远处为龟头，阴茎海绵体深入到尿道海绵体的基底部。需要识别尿道海绵体和阴茎海绵体的意义在于：肿瘤侵犯尿道海绵体是T2，侵犯阴茎海绵体是T3。

包皮的解剖层次：依次为表皮、真皮、肉膜、固有层  、粘膜上皮。

图1.3：红圈示包皮，右图最上为皮肤，最下为粘膜，肉膜位于皮肤与粘膜之间，包皮的全层包括5层：角化的复层鳞状上皮（顶部）、真皮、肉膜、黏膜下层、黏膜的鳞状上皮（底部）

图1.4：从右向左依次：表皮、真皮、肉膜、粘膜下。皮肤鳞状上皮基底层可见黑色素，有少量角化，阴茎鳞状上皮的厚度为：基底层是单层，棘细胞层为5-6层，很少超过10层

肉膜是比较特征性的成分，阴茎和阴囊皮肤有。为真皮下的平滑肌。

海绵体

图1.5：左图为尿道，其旁为尿道海绵体，右图为阴茎海绵体。阴茎海绵体与尿道海绵体的区别：阴茎海绵体血管之间平滑肌比较多，间质比较少，而尿道海绵体血管之间纤维组织多，平滑肌比较少。

阴茎被覆鳞状上皮：

1.  阴茎体表皮 

2.  包皮（皮肤面、粘膜面）

3.  龟头（粘膜上皮）

4.  冠状沟（粘膜上皮）：位于龟头和阴茎的交界处

鳞癌好发于：包皮、龟头、冠状沟，冠状沟和包皮为最常见的部位。

阴茎鳞状上皮增生性病变：

1.  鳞状上皮增生（四种模式）

2. 上皮内瘤变（分化型，未分化型等)

3.  乳头状肿瘤（尖锐湿疣，湿疣样癌， 乳头状癌，NOS）

4.  原位癌（Bowen病，WHOsh不推荐）

5.  鳞状细胞癌（普通型及亚型，NOS）

棘  

修复：纤维性修复（肉芽组织），再生 

致密的网状层富含胶原纤维

条索状、致密、斑片状，胶原之间 有裂隙，呈迷路状

真皮乳头间质疏松，无粗大的胶原

图2.1：左图CD1α标记朗格汉期细胞，右图CK20（核旁点状阳）标记梅克尔细胞

黑色素细胞

真皮：致密的网状层富含胶原纤维，真皮乳头间质疏松。可见小汗腺。

真皮胶原特点：条索状、致密、斑片状，胶原之间 有裂隙，呈迷路状。

扁平状鳞状增生：HE特点

1.  表面过度角化（罕见角化不全）

2.  棘层肥厚

3.  有正常成熟现象，无异型

4.  上皮与间质有“线性”交界面

图3.1： 左图基底层呈“线性”界面，右图鳞状上皮增厚超过十层，表皮过度角化，有成熟现象

乳头状增生：HE特点

1.  低倍镜下呈锯齿状外貌：鳞状上皮上下均不整齐

2.  乳头低，表面尖或圆，伴过度角化或角化不全

3.  细胞无异型

图3.2：表面略过度角化，表面呈波浪状，下方呈锯齿状，有成熟现象

假上皮瘤样增生：HE特点

1.  被覆鳞状上皮增生深入固有层/真皮，或固有层/真皮内出现从被覆上皮“脱落”下来的上皮巢（上皮巢小）

2.  细胞无异型

3.  常合并出现于扁平状或乳头状增生病变中

图3.3：被覆上皮增生深入真皮，与表皮相连，孤立的结节为切面原因，非真正的浸润

上大下小----假上皮瘤样增生

上小下大----CA，下与上另立门户

疣状增生：HE特点

1.  棘层肥厚，基底部宽（舌状，上皮基底宽大）

2.  细胞无异型

3.  可伴微小乳头状瘤样增生

4.  过度角化，可有颗粒层增厚

5.  常比邻疣状癌

图3.4：强调基底部宽，常常毗邻疣状癌。有间质伸上去----有点乳头状

鳞，不全角化

定义：在致瘤因子的长期刺激下，导致细胞遗传物质（包括DNA，RNA）发生改变，从而引起细胞异常增殖，所形成的新生物。肿瘤是基因病，多为克隆性增生。

第5版和第4版相比，把Paget病从鳞状上皮病变放入腺上皮病变，其他无显著性的差异。

分类：                                                  免疫表型：

分化型上皮内瘤变的诊断：HE特点

右边-

分化型

1.  表皮增厚，有细胞间桥（说明有分化）；可有表皮突拉长（有增生的表现）

2.  表面过度角化，角化不全

3.  基底层或棘层细胞异型（核大、深染，核仁明显）（基底层细胞正常是没有核仁的）

4.  轻微异常成熟（角化形成细胞增大，胞浆丰富嗜酸）

5.  1/3-1/2病例异型明显（frank atypia）基至多形

6.  无HPV感染证据；累及范围：基底层-全层

图4.1：黑线左侧上皮：与正常不同，细胞层次增多，底脚延长，基底层细胞密度增大，细胞明显增大，核浆比也增大，有轻度异型，胞浆嗜酸性（说明还是有分化的）。

上大下小----假上皮瘤样增生

上小下大----CA，下与上另立门户

1.  表皮萎缩和增生混合存在

2.  基底层细胞胞浆内空泡状改变

3.  真皮乳头层/粘膜固有层玻璃样变、硬化

4.  硬化性病变下方淋巴细胞反应带

图3.5：萎缩性硬化性苔癣

1.  乳头层的间质不再疏松水肿，被致密的胶原取代，间质玻璃样变性；下面淋巴细胞反应带。说明发生了硬化性的改变。

2.  基底细胞胞浆里有空泡。其下可见裂隙。也是他的特点。

图3.6：左图：乳头层有玻变提示萎缩性硬化性苔癣。间质有水肿，切勿理解为正常的乳头层的疏松结缔组织。右图：水肿右侧基底层的细胞出现分化型的上皮内瘤变。

图4.2：左图：真皮乳头层有玻变，炎细胞的浸润。联想到萎缩性硬化型苔藓。鳞状上皮层次增多，下1/3比较密集，发生了分化型上皮内瘤变。与正常的基底细胞不同出现了大而深染，有异型性，发生了肿瘤性改变，细胞与细胞之间。裂隙比较大，说明伴有水肿。右图：表面上皮角化不全，棘层增厚，细胞有成熟，有细胞间桥，细胞之间有明显的水肿。这是萎缩性硬化的基础上发生了肿瘤性改变。

图4.3：间质硬化，有萎缩性硬化，上皮层次增厚，基底层细胞核大、深染、密集，分化型上皮内瘤变。

图4.4：玻变性间质，在异型性（核大），分化型上皮内瘤变。

基底样型上皮内瘤变（又称未分化型上皮内瘤变）的诊断：

1.  表面薄层角化不全

2.  上皮被异型小细胞取代；核仁不明显；胞浆少（正常鳞状上皮被异型基底细胞部分或完全取代）

3.  核分裂象、凋亡现象明显

4.  偶尔，瘤细胞呈梭形、多角形或多形性

5.  有HPV感染证据，如P16+

图4.5：鳞状上皮层次增厚，细胞异型明显、细胞核密集，基底膜完整，表面角化不全，分裂相多见。

图4.6：如果是普通性增生，应该有成熟的基底细胞，如果是上皮内瘤变，基底细胞应核有核仁。左图黑圈处放大如右图：可见核仁，所以这个已经发生了上皮内的肿瘤性的转变。有细胞间桥，所以是分化型上皮内瘤变。

图4.7：左图：正常的鳞状上皮Ki-67表达在靠近基底部，不可以位置比较高，乳头层基底部不连续表达；中间及右图：Ki-67位置比较高（基底样型上皮内瘤变合并分化型上皮内瘤变），明显上移。

湿疣样(Bowenoid)型上皮内瘤变的诊断：HE特点

1.  表皮轻度乳头状突起伴不典型角化不全

2.  明显核多形

3.  明显挖空细胞

4.  明显核份裂象

图4.8：湿疣样型上皮内瘤变：基底细胞不正常，上面细胞有明显核周空晕（HPV感染），下1/3层细胞有异型，似湿疣

图4.9： 鳞状上皮增生，细胞有多形性，可见挖空细胞

少见型：

图4.10：湿疣型和基底细胞样性混合的一种上皮内瘤变：表皮乳头状增生，伴过度角化，基底层呈锯齿状，基底细胞核密集，全层见两类细胞：上面的细胞透亮，有异型，下面似基底细胞。

图4.11： 透明细胞型上皮内瘤变：胞浆空泡（不是挖空细胞，做P16应该是阴性）

 非乳头/非疣状癌前病变与癌的区别：

1） 无明显肿块：细胞有点像，但生长方式不支持（即没有明显肿块）；

2） 无浸润证据。

图1

左上图：鳞状上皮假上皮瘤样增生：1病变局限：上皮细胞往下生长，较局限，下面位于一条水平线上；2没有浸润性生长的肯定的证据；

左下图：分化好的鳞状细胞癌：上皮脚向下生长，下面大上面小（像结了一个果子）；

右上图：假增生性鳞状细胞癌；

右下图：分化好的鳞状细胞癌：有角化层浸润性生长，间质促结缔组织增生。

 鉴别诊断

1 基于三方面诊断及鉴别诊断：

2 提示为鳞状细胞癌可能的形态：

1） 量：

向下生长的上皮量多（大体有肿块首先考虑癌，量非常重要）；

2） 质：

上皮异型，即“矛盾“角化（反常分化：不该出现角化的地方出现角化，如基底出现角化）；

3） 生长方式：

①杵状生长：

上面小下面大，深部上皮巢比浅部者大；

前沿上皮水平“参差不齐”。（普通型增生不能解释）；

②浸润：

上皮巢小、不规则；

基底膜缺如或不完整；

反常分化（胞浆丰富、红染）；

累及肉膜或海绵体（侵犯）---跑到不该去的地方；

纤维组织反应或硬化；--伴随

实质与间质出现裂隙。

3 鳞状上皮假上皮瘤样增生的形态：

1） 量：

大体上，若为孤立性病变则无肿块（只有这个不合并其它病变）；

光镜下，固有层内增生的鳞状上皮或者与被覆上皮相连，或者呈小巢状（像从上皮掉下来的小巢，小巢与被覆上皮有关，

如果是癌深部的巢与表面关系不大，在深部另开炉灶）；

上皮量少；

2） 质：

上皮无异型；

无显著嗜酸性丰富胞浆（有丰富嗜酸性胞浆提示反常分化）；

一般无板层角化；

3） 生长方式：

位置表浅，

一般无杵状生长，

无大巢；

无浸润；

无相关的纤维组织反应或硬化。

图2 鳞状上皮假上皮瘤样增生：1病变局限；2位置表浅，下面小巢像从上皮掉下来的，无浸润证据；3大体无肿块；4下面几乎位于一个水平线上（红线所示）。

图3 鳞状上皮早期癌变（有肿块的话）或高度可疑癌变（没有肿块的话）：1表面上皮无异型；2但有反常分化，上面小下面大，杵状生长，矛盾角化。

4 假增生样鳞状细胞癌的形态：

1） 量：

大体上，有肿块（直径0.4-3.5cm）

（常发生于包皮，年龄偏大，年轻不要轻易诊断假增生样鳞状细胞癌），

多数病例≥2个病灶；

光镜下，上皮量多（大小不一上皮巢，浅表上皮小，形成上小下大的现象，但假上皮瘤样增生上皮量少）；

2） 质：瘤细胞分化极好，类似假上皮瘤样增生；

3） 生长方式：

杵状生长；

深部上皮巢可能比浅部上皮巢大；

有浸润证据；

可能有纤维组织反应。

鉴别主要看量和生长方式，量多所以有肿块。

图4 假增生样鳞状细胞癌：

左图低倍：量多；质看不清；生长方式：上面小下面大；

右图高倍：杵状生长，分化好，无转移报道。

图5 假增生样鳞状细胞癌：1量多，分化好；2生长方式：

上面巢小下面巢大，

疣状增生，有浸润（B图）；

这些病变是连在一起的，疣状增生的基础上癌变。

 鳞状细胞癌分级（3级法）

基于分化程度、多形性、角化产物三个特征进行分级。

1 分化好的鳞状细癌：

1）诊断标准：

① 量：

大体上，有肿块（一定要有肿块）；

光镜下，多量大小不一上皮巢；

② 质：

瘤细胞轻度异型，

瘤巢内角化珠或板层角化或“矛盾角化”；

③ 生长方式：

杵状生长；深部上皮巢可能比浅部上皮巢大；

有浸润证据；

病变前沿上皮水平“参差不齐”；

可能有纤维组织反应（也可能没有）。

图6 分化好的鳞状细胞癌：出现大量角化，无多形性。

2）注意事项（强调）：

 病例分析

【病例1】 男，61岁，阴茎新生物，初诊意见：尖锐湿疣。

图7 低倍镜下病变呈乳头状改变，但鳞状上皮向下生长，仔细观察，非真正的乳头；

表面及基底部都不平整，不是尖锐湿疣（因为尖锐湿疣的基底部是平的）

，

上皮巢向下生长方式异常。

图8 1）量多，不是假上皮瘤样增生；2）

生长方式：向下生长，下面巢大上面巢小，杵状生长，

间质内有不规则上皮巢（似促结缔组织增生反应）。

图9 

左图：病变乳头状对外生长外观；

右图：基底部大小不一的巢（尖锐湿疣不可能有），上面巢小下面巢大，位置深处出现“矛盾角化”现象。

图10

杵状生长：生长方式像扎根（底部连接处较小，下面瘤巢较大），

深部有角化。

图11 间质促结缔组织增生，上皮巢边界锐利（假增生样鳞状细胞癌边界锐利）。

最后诊断：

量多，

第二它的质就非常像鳞状上皮的棘层细胞，

还有它的生长方式有肯定的浸润性的证据，

所以诊断癌了，

因为它分化很好，像假增生状的鳞状上皮，所以说就是诊断为假增生状的鳞状细胞癌

【病例2】男，41岁，发现龟头肿物一年余，临床行肿物切除术。

图12 鳞状上皮增厚（超过10层），呈疣状增生。

图13  鳞状上皮向下呈杵状增生，怀疑早期癌变。

图14 连接处比较小，上小下大，下面的细胞有一定异型性，有反常角化，胞浆丰富嗜酸（反常分化）。

图15 细胞有异型性，间质血管被包绕（但不是血管侵犯）。

考虑两种可能性：

1、假上皮瘤样增生；

2、 鳞状细胞癌1级

* 年龄部位不符合假上皮瘤样增生（发生部位：龟头；年龄：41岁）；假上皮瘤样增生多发于包皮，文献报道最年轻53岁。上皮巢边界不是那么锐利，细胞异型性大一点。

图16 疣状增生的基础上发生了分化型的上皮内瘤变：左图：疣状增生，细胞有异型性；右图：基底部出现明显核仁（提示上皮内瘤变）。

图17 免疫组化：Ki-67不是局限于基底部，层次比较多（肯定发生瘤变）；P16斑驳阳，与HPV感染没有关系。

最后诊断：

【病例3】 男，64岁，发现阴茎头肿物并破溃2月，行活检。

图18 鳞状上皮增生性病变，有肿块，同时向内生长，表面出现不全角化。

图19 杵状生长，间质多不是疣状癌，下面的上皮与上面的上皮不太一样（关系不大）。

图20 左图：基底细胞有异型性（像棘层细胞）；右图有微浸润证据。

图21 

下面的上皮巢独立生长（不是从上面掉下来的），

杵状生长（像结了一个果子），

有反常分化（胞浆变宽变红，反常成熟现象）。

上小下大

量多，上小下大

异型性

结合年龄和部位（61岁，龟头），未做P16，最后诊断：鳞状细癌，1级，NOS。

【病例4】 男，67岁，发现阴茎肿物半年余。

图22 表面鳞状上皮增生，内生性生长（没有真正的乳头形成），上皮内病变的前沿参差不齐（浸润）。

图23 异常角化，间质有促结缔组织反应（肯定浸润），下面为阴茎海绵体的白膜。

基底部参差不齐，肯定不是乳头状增生，下面的巢比上面大，反常角化，杵状增生，做免疫组化，但综合分析，最后诊断：鳞状细癌，1级，NOS

【病例5】男，64岁，发现阴茎肿物半年。阴茎冠状沟处见一新生物，约3*2cm。

图24 左图：向下呈疣状、内生性生长（癌）；右图：疣状增生：基底部比较平缓。

图25 间质内上皮巢边界不清楚，无基底膜，周围促结缔组织增生红（浸润）。

图26 量：多；质：细胞有异型；周边间质淡染（促结缔组织增生），炎症背景的富含细胞提示浸润（胞浆比较宽）。

图27 萎缩硬化性苔藓（癌前病变）：细胞无异型性，间质玻璃样变（黑圈内），萎缩硬化基础上发生了癌变。

图28 固有层有多量上皮巢，有反常分化（位置深），边界不清，其下见肉膜（肿瘤未累及肉膜），但存在浸润，未做P16检测。

2级

综合最终诊断：鳞状细癌，1-2级，NOS。

【病例6】男，55岁，发现龟头肿物一年。

图29 表面不全角化，以内生性生长为主，分化好。

图30 杵状生长，其下细胞巢量多，内生性生长，间质内小细胞巢周围无基底膜。

图31 增生的细胞无明显板层角化，异型性小。反常角化

年龄55岁（偏大），最后诊断：

 一、分类

1、尖锐湿疣（巨大尖锐湿疣---细胞丰富基底部比较宽大，这样的尖锐湿疣我们称为是巨大尖锐湿疣。）比较小的尖锐湿疣可以没有乳头，晚期的尖锐湿疣，它的病毒可能消灭的都差不多了，没有挖空细胞；

2、湿疣样癌；

3、乳头状鳞状细胞癌，NOS（与HPV感染无关）；

4、疣状癌（包括隧道样癌：凹进去）；

5、鳞状上皮其它乳头状病变（与HPV感染无关）。

 二、诊断与鉴别诊断

HE诊断要点（四看）：

看表面：乳头是否规则？过度角化还是过度角化不全？（乳头不规则一般不提示尖锐湿疣）

看轴心：是否明显？（轴心不明显不考虑湿疣）

看细胞：挖空细胞（分布）？异型细胞？

看基底（上皮间质前沿及交界面）：锯齿状？锐利？宽大？（锯齿状一般恶性多；如果是锐利的，没有浸润的外观是良性的）（看基底帮助最大）

图2-1

A疣状癌：乳头表面圆润规则；轴心一般没有这么清楚--纤细
B乳头状癌，NOS：基底参差不齐，不规则锯齿状前沿，有浸润；

C尖锐湿疣：乳头不规则，乳头之间堆满角化物，挖空细胞在表面（白点指挖空细胞）；

D湿疣样癌：上皮与间质交界锐利，乳头不规则，波浪状乳头，下方有分支，基底部间质交界面呈锯齿状，挖空细胞分布没有规律，比较弥漫。

 三、尖锐湿疣

HE特点：

1、表面：乳头分枝，但规则，常有过度角化或角化不全；

2、轴心：明显；

3、细胞：棘层增生（但无异型）；挖空细胞（常出现于上皮上部）；

4、基底：上皮-间质交界面锐利，宽大（巨大尖锐湿疣）。

巨大尖锐湿疣：体积较大，几毫米到几厘米，细胞丰富，基底部较宽大。

尖锐湿疣一般呈乳头状病变，少数的尖锐湿疣比较小，可以没有乳头。晚期的尖锐湿疣没有挖空细胞（病毒消灭的差不多了）。严格说尖锐湿疣不是肿瘤，是病毒感染导致的乳头状瘤。 

病例1：53岁，男，阴茎菜花样改变

图3-1挖空-核大核仁

什么是乳头状病变----有纤维脉管轴心，表面被覆上皮

核仁明显的话两种可能性，一病变的是高级别的病变，二是修复性的病变，高级的病变合成代谢比较旺盛，修复性的病变，合成代谢也是旺盛的，核糖体功能比较旺盛

思路：53岁，阴茎是高风险的部位，乳头状的病变。

第一：看表面，有角化或过度角化（伴随现象），乳头规则圆滑，无明显异常角化；

第二：看轴心，很明显，间质水肿，有毛细血管；

第三：

看细胞，核仁明显（有核仁需考虑：1高级别病变：提示合成代谢旺盛，细胞大小不一致；2修复性改变：修复一定是对损伤的修复，细胞大小一致。），

细胞形态不典型，但不是异型，是修复性的不典型；

看挖空细胞：胞浆透亮不一定是挖空细胞，但本例细胞核大有明显核仁，细胞大小不一，核型不规则，有时出现双核，表面的细胞核比较大，用富含糖原的改变不能解释，所以是真正的挖空细胞；

第四：看基底，上皮与间质的交界锐利，如果锐利，不要轻易诊断恶性，分界不清楚不锐利的情况下一般是恶性，（看前沿：有的上皮巢比较深，有的比较浅，参差不齐）；

第五：间质与上皮内有大量炎细胞浸润（血管扩张，提示炎症的可能性大）。这个病变应该是由炎症比较明显的一种乳头状病变，没有恶性证据。

最后诊断：（阴茎）病变的HE形态符合尖锐湿疣（Condyloma），建议行HPV检测进一步确定。

 四、湿疣样癌

HE特点：

1 表面：乳头复杂、不规则，常有过度角化或角化不全；

2 轴心：明显；

3 细胞：细胞异型；挖空细胞常弥漫（不局限于上皮上部）；

4 基底：上皮-间质交界面锯齿状、不规则。

病例2：男，49岁，发现龟头肿物半年余

图4-1

龟头被覆的是黏膜的鳞状上皮（不是皮肤的鳞状上皮）， 49岁，阴茎是风险部位，年龄也有风险，风险加风险就是比较大的风险。

低倍从一表面、二轴心、三细胞、四基底看，细胞发蓝，比较丰富（低倍看不清细胞），乳头高低不一致（复杂不规则），锯止状（但不足以说明是恶性），基底的上皮与间质的交界参差不齐（基底说明肯定不是尖锐湿疣）。

阴茎的乳头状病变包括：

1、乳头状瘤；

2、尖锐湿疣；

3、乳头状鳞状细胞癌；

4、湿疣样癌；

5、疣状癌；

6、鳞状上皮其他乳头状病变。

上皮与间质的交界提示不是良性，阴茎的恶性鳞状上皮乳头状病变包括：

1、湿疣样癌；

2、乳头状鳞状细胞癌；

3、疣状癌。

图4-2

轴心不明显，过度角化不全，见挖空细胞（比较弥散，没有分布规律，不在表面，基底部也有），细胞有异型，基底部参差不齐，间质内有浸润现象。

有挖空细胞，提示病毒感染，病毒感染的鳞状上皮病变包括：

1、尖锐湿疣；

2、巨大湿疣；

3、湿疣样癌。

最后诊断：湿疣样癌（Warty carcinoma）

病例3男，53岁，发现冠状沟及包皮处菜花状肿物半年余。临床行肿物切除术。

图4-3

有两个不同的区域，红圈乳头不规则，复杂，高低不一（尖锐湿疣的乳头表面应该在一条水平线上），基底锯齿状，蓝圈乳头不明显，间质内有瘤巢（浸润生长方式）。

鉴别：尖锐湿疣？湿疣样癌？乳头状鳞状细胞癌？

图4-4

乳头表面过底角化、角化不全，乳头大小不一，复杂，乱（尖锐湿疣比较规矩、整齐）。

图4-5

间质与上皮交界锯齿状，不整齐，挖空细胞弥散分布，细胞异型性，用正常不能解释，应该是恶性的。

图4-6

另一个视野：病变的前沿不在一条水平线上，位置较深，间质内红色的提示平滑肌（肉膜浸润），上皮内伴有坏死，间质伴促结缔组织增生反应。基底部不规则。病变细胞形态总体像基底细胞样，与前面湿疣样合起来。

最后诊断：湿疣样-基底样癌（Warty-basaloid carcinoma）（属于广义的混合性鳞状细胞癌，与HPV感染有关）

图4-7

病例4：女，53岁，盆腔肿块

图4-8

盆腔肿物：鳞状细胞乳头状病变，有角化过度，有异常角化，轴心很明显，乳头比较规则

图4-9

见挖空细胞（核大小不一，深蓝，核型不规则，有双核），分布比较弥散，细胞有异型性，基底样细胞增宽增多，

图4-10

对定性帮且最大的是看基底，对比两个圈中的基底。

图4-11

局部放大可见上皮与间质交界不规则、不锐利（尖锐湿疣交界锐利），间质中见大小巢，周围促结缔组织增生反应，为浸润，用良性不能解释，应该是恶性。

图4-12

该患者另一个部位乙状结肠可见肿瘤，该图为肠壁全层低倍镜观，由黏膜面至浆膜面。

图4-13

肿瘤乳头表面（黏膜面）角化不全，细胞有异型，上皮及间质交界不规则，锯齿状（用良性不能解释），可见挖空细胞

图4-14

基底部腺体被鳞状上皮（有挖空细胞的鳞状上皮，有异型性，有核仁），可见被鳞状上皮病变取代一半的腺体

图4-15

看基底：鳞状上皮乳头状病变，乳头角化不全，间质内见大小不一的巢，还有分支，细胞有异型，有反常分化，鳞状上皮与黏膜的边界不清楚，基底膜消失（上皮与间质交界面不清楚，不锐利，为浸润的证据）

图4-16

另一块组织：鳞状上皮乳头状病变累及黏膜层，间质与上皮的交界不锐利

图4-17

画圈处：腺体被鳞状上皮取代，黏膜上皮消失

图4-18

基底部见间质浸润，呈浸润性生长，在取代腺体的基础上，靠近黏膜肌层，间质与上皮交界不锐利，锯齿状（浸润的证据），细胞有异型，基底细胞样。盆腔的病变与乙状结肠黏膜面的病变相似，都是鳞状上皮呈乳头状，有挖空细胞，锯齿状交界（两个部位是同一种病变）

图4-19

免疫组化：鳞状上皮和黏膜上皮阳；CK20鳞状上皮不阳，穿插在正常黏膜之间，浸润证据；CDX2病变成分穿插在正常黏膜之间；CK5/6反过来，正常黏膜不阳，鳞状上皮病变阳；交界面不整齐，垂直向下生长，再往下取代了一部分腺体，组化染色间接提示浸润

图4-20

p40 ：核阳性，呈杵状生长，小巢状阳性（浸润）；另一个视野，出芽生长，没有基底膜（浸润的证据）；视野3见肿瘤穿插于正常腺体之间；

P53：可能一部分发生了突变；

P16：弥漫阳，进入基底部；

Ki-67：弥漫表达于上皮巢中央，远离基底膜；

图4-21

SMA显示正常的黏膜下黏膜肌层消失，肌层内环外纵，正常的黏膜肌层被突破（浸润）；Desmin与SMA表达相似。
这个病变从HE到免疫组化都提示浸润的证据，所以是恶性，且该患者有HPV感染，盆腔里、肠黏膜表面都有肿瘤，有手术史，但无法确认该出是原发性还是继发性，所以

图4-22

最后诊断：能拍板就拍板，不能拍板就不要瞎拍板！

五、乳头状鳞状细胞癌，NOS

HE特点：

1、表面：乳头复杂、可不规则，过度角化或角化不全；

2、轴心：明显或不明显；

3、细胞：轻-中度异型；无挖空细胞（即使有也非常有限）；

4、基底：上皮-间质交界面锯齿状、不规则（浸润）。

病例5:男，77岁，发现包皮肿物4月余，

图5-1

表面乳头高低不一，不规则，表面过度角化，基底部上皮与间质交界不在一条水平线上，间质内有大小不一的巢，提示恶性。增生的鳞状上皮颜色偏蓝，有异型

图5-2

基底部见明显浸润，深部也有角化，右图见平滑肌（肉膜）浸润，上皮及间质交界不锐利，不规则。细胞分化好（出现反分化），没有控空细胞。

最后诊断：乳头状癌，非特异性（Papillary carcinoma,NOS）

 六、疣状癌（包括隧道样癌）

HE特点：

1、表面：乳头细长（像基督教的塔尖），一般无分枝，有过度角化或角化不全；

2、轴心：不明显；

3、细胞：棘层细胞样瘤细胞（有细胞间桥），分化极好；无挖空细胞；

4、基底：上皮-间质交界面宽大、舌状（推进性），有时底部有淋巴细胞反应带。

病例6：男，67岁，发现阴茎包皮肿物半年余。临床检查：包皮肿物大小2.0*2.0cm。

图6-1

皮肤乳头状病变，基底比较平，乳头细长，无分支，乳头表面过度角化，轴心不明显。过度角化的乳头状病变，轴心不明显首先考虑疣状癌。

图6-2

鳞状上皮增厚（非正常），其下边缘膨胀性，比较宽大（舌状、推进性生长），细胞分化好，无异型性，右图可见突破基底膜，有微小浸润（没有转移的报道）。

诊断：微浸润疣状癌（Microinvasive verrucous carcinoma）

图6-3

正常鳞状上皮比较薄（绿圈），（红圈）较正常厚一点，

图6-4

包皮解剖层次：表皮、真皮、肉膜、固有层、黏膜上皮。

图6-5

层次增多起来（超过10层，红色圈），表面是平的，基底也是平的，即扁平状增生。

图6-6

基底部有色素，增厚区细胞无异型性，但基底部色素较正常少。有细胞间桥，表面过度角化，下面边缘呈乳头状增生（连续的波浪状），

图6-7

下面几乎无黑色素，基底宽大，上皮与间质交界非常清楚，即疣状增生（舌状，圆润）

疣状增生---小，基底没有浸润证据

病例7 男，56岁，发现阴茎头部菜花状肿物半年。大小2.5×1.6×1.0cm。

图6-8

表面乳头状增生，过度角化，轴心不明显，间质内见尿道海绵体（间质多，血管少）。细胞无异型，无挖空细胞（挖空细胞大小不一，有皱缩，深染，双核），基底部宽大，上皮与间质交界清楚（推进性边缘），其下有炎细胞反应带。

图6-9

另一个区域，基底出现矛盾角化，间质内出现上皮巢，有异型，微脓肿

图6-10

免疫组化：p63染色显示上皮间质的界面锐利，没有肯定地浸润，P16阴性，Ki-67高，位于远离基底部。

最后诊断：（阴茎肿物）疣状癌；两侧切缘紧邻肿瘤。

免疫组化标记：瘤细胞CK-Pan(+)，P53（-），P63（部分+），P16（-），Ki-67（最高处约60%+）。

备注：疣状癌具有低度恶性生物学行为。

隧道样癌：
HE特点：为疣状癌变型，以内生为主，具有乳头状结构、迷路样腔隙，似兔子的迷宫洞穴（Cuniculus is Latin for rabbit）:

1、表现：乳头细长，过度角化，可伴角化不全；

2、轴心：明显或不明显；

3、细胞：棘层细胞样瘤细胞（分化极好）；

4、基底部：上皮-间质界面宽大、舌状（推挤性）。

病例8男，61岁，阴茎肿物

图6-11

表面往里凹陷，呈乳头状生长，乳头表面充满过度角化，呈迷路状，角化细胞分化好，轴心不明显。

图6-12

基底呈推挤性边缘，上皮与间质交界面比较宽大。细胞分化好，无挖空细胞（核小）

诊断：隧道样癌（Carcinoma cuniculatum）

图6-13

表面呈疣状生长

图6-14

鳞状上皮增厚，有异型，发生上皮内瘤变，基底细胞增厚（正常基底细胞只有一层），且出现分裂象

图6-15

基底样细胞增多，基底膜完整

图6-16

免疫组化P16阴性，P53没有突变，Ki-67增高，不局限于基底层。

最后诊断：

图6-17

 七、鳞状上皮其它乳头状病变

鳞状上皮乳头状瘤

HE特点：

1、表面：乳头规则，不同程度角化；

2、轴心：明显；

3、细胞：无异型；无挖空细胞；

4、基底：上皮-间质交界面锐利（无浸润）。

病例9：下图为鳞状上皮乳头状瘤(Squamous papilloma)

图7-1

表面光滑，圆润，没有波浪感，细胞无异型性，轴心清楚，上皮与间质交界锐利，没有挖空细胞，分化很好。

病例10 男，68岁，阴囊肿物

图7-2

表面呈乳头状，表面几乎在同一水平上，比较规则，没有高低不平（没有波浪感）

图7-3

表面还是比较圆润，乳头轴心明显，无挖空细胞，细胞无异型，有大量中性粒细胞浸润，上皮与间质交界锐利，间质新生毛细血管扩张（提示炎症可能）

图7-4

另一个区域，间质内上皮巢，越长越细，越长越尖，边缘锯齿状，不规则连起来，无挖空细胞，间质内见大量泡沫细胞。巨大尖锐湿疣、疣状癌、乳头状鳞状细癌、假增生样癌、鳞状上皮乳头状瘤以上都不是该病例形态

最后诊断：疣状黄色瘤（Verruciform xanthoma）

疣状黄色瘤：

HE特点：

1、表面：乳头非波浪状，过度角化或角化不全，其中多量中性粒细胞浸润；无颗粒层；
2、轴心：明显，其中多量泡沫细胞浸润；

3、细胞：无异型；无挖空细胞；

4、基底：上皮-间质交界面锐利；

5、好发部位：口腔黏膜、肛门生殖器皮肤等处，病因不明。

与HPV无关

病例11：男，69岁，阴囊皮肤肿块。

图7-5

乳头很规则，乳头表面平整，上皮与间质交界非常清楚，表面过度角化

图7-6

间质里有泡沫细胞、淋巴细胞、浆细胞，上皮内见中性粒细胞，上皮间质交界锐利，细胞无异型

诊断：疣状黄色瘤。

 八、鉴别诊断

如下图：

图8-1

小结