良性浆液性肿瘤
良性浆液性肿瘤是卵巢上皮性肿瘤中最常见的组织学类型，由类似输卵管黏膜上皮的细胞与多少不等的纤维间质组成。该组肿瘤的命名原则主要基于肿瘤的生长方式，包括是内生还是长在卵巢表面及是否富含纤维性间质，分为浆液性囊腺瘤(serouscystadenoma)、腺纤维瘤(adenofibroma)及表面乳头状瘤(surface papilloma),浆液性囊腺瘤是最多见的类型。但这一分类并不绝对，常可见相互组合或几种类型的混合形态。
近年有学者对卵巢浆液性囊腺瘤与囊腺纤维瘤提出质疑，因为其中仅有7%的肿瘤上皮增生范围>1mm,分子基因学分析也发现这些肿瘤绝大多数呈多克隆性，据此提出大多数的卵巢浆液性囊腺瘤可能并非真性肿瘤，而是囊性包涵腺体。囊腺纤维瘤的腺上皮也很可能属于反应性，只有其中的纤维部分才是肿瘤成分，应称为纤维瘤,但目前这一学说尚未获得公认，需进一步研究。
【临床特征】
肿瘤发生于成年女性的各年龄段，以50岁左右居多，双侧发生的比率为10%～20%。一般无特异性表现，常无症状偶然发现或以盆腔包块就诊，肿瘤巨大时可出现器官受压症状。偶有腹水或肿瘤间质黄素化引起的内分泌症状，如月经不规则、子宫内膜间质蜕膜样变，个别有男性化表现。
【大体病理学】
（1）囊腺瘤一般中等大小，直径平均为5～8cm(1～30cm),呈圆形或卵圆形，表面光滑。切面大多单房或几个子房，少数多房(图24-1),
囊壁薄或为厚韧的纤维性。内壁光滑，有嵴状分隔或疏密不一的息肉样或乳头状突起。乳头粗大或矮小颗粒状，少数成簇状融合，其软硬程度因含纤维组织的多少及是否水肿而不同，质常较韧，一般灶性分布(图24-2A),
偶尔弥漫累及大部分内壁，但无坏死。囊内通常含淡草黄色液体或水样清液(浆液),也有个别为稀黏液样甚至胶样物质。此种现象可能与肿瘤伴有少量黏液上皮分化或囊内液浓缩有关，不能作为肿瘤分型依据(图24-2B)。
（2）表面乳头状瘤位于卵巢表面，一般范围局限，呈佛手状、疣状或菜花状，肿块可为孤立性或融合性，个别情况可广泛覆盖在一侧或双侧卵巢的表面。
（3）腺纤维瘤典型呈实性，质较硬，颜色灰白或黄白。切面可见细小孔隙，也可呈蜂房状或海绵状，囊内也可有息肉样突起。在绝经后妇女，尤其是肿瘤为双侧发生时，易与癌混淆(图24-3,图24-4)。
【组织病理学】
（1）细胞----肿瘤囊壁、房壁和乳头表面均衬覆良性浆液性上皮，类似输卵管黏膜，可见纤毛细胞与非纤毛细胞，呈立方形或低柱状，也可有扁平细胞或少许黏液性上皮分化。
（2）结构---上皮通常为单层，少数上皮轻度增生与呈复层，但无明显异型。乳头状结构多无分支或只有简单分支，偶尔局部乳头结构复杂，类似交界性肿瘤，但仅限于很小的区域(<10%)。
A、B.囊壁衬单层立方形或低柱状细胞，可见纤毛细胞与非纤毛细胞，类似输卵管黏膜上皮；C.简单的乳头结构；D.局部上皮轻度增生和呈复层，腔内有少许散落的上皮簇，此种形态应限于很小的范围
（3）间质---伴有多少不等的纤维性间质(图24-5,图24-6)。约15%的肿瘤在间质中可见砂粒体，一般不明显。
A.简单腺样和乳头样结构，衬单层低柱状细胞，伴较多纤维间质；B.放大后可见纤毛细胞与非纤毛细胞，与输卵管黏膜上皮无异
表面乳头状瘤主要由外生性乳头状结构组成，结构一般并不复杂，被覆上皮为良性浆液性上皮，中轴由致密或水肿的纤维间质组成。
腺纤维瘤由大量纤维组织与少量腺体组成(图24-7),腺体成分不突出，一般散在少量分布，偶有较多腺体，衬覆浆液性上皮。
A.简单的外生性乳头。伴水肿(上端)与胶原化的纤维轴心；B.大量纤维性间质与几个简单的乳头结构，淡染发白的乳头为水肿性间质
【遗传学特征】
浆液性囊腺瘤无KRAS/BRAF突变，
绝大多数肿瘤呈多克隆性，仅少数表现为单克隆性。
DNA拷贝数异常罕见于肿瘤的上皮细胞，但在腺纤维瘤的间质细胞中更多见。
【诊断中的问题】
1.浆液性囊腺瘤术语涵盖了传统的乳头状囊腺瘤 乳头状结构在浆液性肿瘤中十分常见，但以往对乳头状结构的范围并无界定，加上这种区分缺乏实际意义，因此现在不再区分。
2.浆液性囊腺瘤与腺纤维瘤的形态有一定重叠囊腺瘤可以伴有明显的纤维性间质，腺纤维瘤也包括一些囊性肿瘤，诊断不一致的情况主要见于传统的囊腺纤维瘤，不同的医师可能采用不同的标准。按照2014年WHO分类标准，
腺纤维瘤的诊断要求伴有大量纤维性间质成分，
比较厚的纤维性囊壁及伴丰富纤维性间质的乳头在囊腺瘤中都很常见，不足以诊断为腺纤维瘤。
然而作为一个谱系的肿瘤，此种区分不是很严格，两者合并存在的情况也不鲜见，可根据情况选择报告方式，如浆液性囊腺瘤，合并或局部区域呈腺纤维瘤形态。
【鉴别诊断】
1.卵巢囊性上皮包涵腺体，
卵巢浆液性囊腺瘤与囊性上皮包涵体的区分有主观臆测性，一般采用以囊肿直径1cm来划界。近年研究表明，它们均来自输卵管上皮，不仅上皮类型相同，并且在发展上具有谱系性，即囊腺瘤是由包涵腺体/囊肿发展而成。尽管在理论上两者分属于肿瘤与非瘤样病变，但目前用1cm来划界的标准过于宽松，实际上会将不少包涵囊肿划入囊腺瘤范畴，随着研究的深入，该标准可能会有所改变。
2.阔韧带浆液性囊腺瘤
卵巢浆液性肿瘤与阔韧带的同型肿瘤镜下形态基本相同，囊壁均可由卵巢皮质间质样纤维组织构成，唯后者缺乏卵泡系统，单纯肿块剔除的病例，应结合临床送检的部位进行诊断。
3.卵巢网囊腺瘤有可能会误为浆液性囊腺瘤，但其源于午非管残余，非常罕见，肿瘤位于卵巢门，囊壁有平滑肌和增生的门细胞，衬覆细胞无纤毛，免疫组化CD10阳性。
4.浆液性交界性囊腺瘤
浆液性囊腺瘤可有局灶上皮增生，甚至出现小灶类似交界性肿瘤的区域，一般认为该区域在整个肿瘤中的范围<10%时仍应按良性囊腺瘤诊断，可在诊断中加上“伴有灶性增生”或“伴有灶性不典型增生”,若超出此范围，则应诊断为交界性肿瘤。
5.卵巢表面疣状突起
正常大小的成人卵巢表面常见小疣状突起，应与浆液性表面乳头状瘤或腺纤维瘤鉴别，前者是由纤维性间质与表面衬覆的单层立方形上皮组成，散在分布，为卵巢表面上皮及其下间质的增生性病变而不是真性肿瘤，一般不融合为直径超过1cm的肿块。
【预后】
良性浆液性肿瘤的治疗可选择单纯肿瘤切除或一侧附件切除，预后好。极少复发的病例很可能与术中肿瘤破裂或外生型肿瘤再次发生有关。
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浆液性囊腺瘤、腺纤维瘤和表面乳头状瘤
定义
由包括纤毛细胞在内的输卵管型上皮细胞组成，上皮性成分可能伴有明显的间质细胞成分（囊腺纤维瘤、腺纤维瘤），可能缺乏间质成分（囊腺瘤），也可能全是表面乳头状病变（表面乳头状瘤）。这些生长方式可以组合。
ICD-O 编码
浆液性囊腺瘤 8441/0
浆液性腺纤维瘤 9014/0
浆液性表面乳头状瘤 8461/0
临床特征
患者年龄 40～60 岁，通常无症状，偶然检出肿瘤。有症状的妇女，通常患有大肿瘤，表现为慢性盆腔疼痛或扭转导致的急性疼痛。
大体检查
浆液性肿瘤>1cm，而<1cm 者称为皮质包含囊肿。
囊性肿瘤的最大径从 1cm 至 30cm 以上，表面光滑，含有一个或多个薄壁囊肿，囊内充满澄清的水样液体。
囊腺纤维瘤由囊肿组成，外围多少不等的纤维化组织。
腺纤维瘤通常为实性，
而表面乳头状瘤为外生性。
组织病理学
浆液性囊腺瘤由囊肿和乳头组成，被覆非复层化或复层化立方至柱状细胞，类似于输卵管上皮。几乎总是有纤毛，但有时仅有局灶性纤毛细胞。
小灶区域可能达到交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（SBT/APST）的程度，如果它们的面积小于上皮总量的 10%，称为浆液性囊腺瘤/纤维瘤伴局灶性上皮增殖。
图 1.03 浆液性囊腺瘤。囊和乳头被覆良性的立方至柱状细胞，局灶有纤毛细胞。被覆细胞也可能扁平或立方形，无纤毛。图 1.04 浆液性交界性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（SBT/APST）。多级分支结构，被覆立方至柱状上皮，轻微细胞学异型性。
具有明显的纤维性间质时，称为腺纤维瘤。
某些病理学家将被覆非特异性扁平上皮的囊肿也称为浆液性囊腺瘤。
卵巢表面的小乳头状生长方式，被覆形态温和的浆液型上皮，称为浆液性表面乳头状瘤。
遗传学特征
与 SBT/APST 和低级别浆液性癌（LGSC）不同，浆液性囊腺瘤不含 KRAS 突变或 BRAF 突变。大多数浆液性囊腺瘤为多克隆性，但也可以发生单克隆性囊腺瘤。因此，浆液性囊腺瘤似乎由上皮性包含体发生增生性膨胀并发展而来，其中一部分病例发生了克隆性/肿瘤性转化。
仅有极少数浆液性囊腺瘤/腺纤维瘤的上皮细胞显示 DNA 拷贝数改变，这种改变多见于肿瘤的纤维瘤性间质细胞。
遗传易感性
良性浆液性肿瘤没有发现特异性遗传倾向。
预后和预测因素
病变为良性，囊肿切除后偶尔复发。浆液性囊腺瘤伴局灶性上皮增殖也是良性，但是已出版的数据很有限。按逻辑，表面非典型成分比囊内成分更具有潜在意义，应当在备注中注明。
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卵巢上皮性肿瘤
良性肿瘤
（1）的特征是：上皮细胞核的特征呈良性，胞质呈良性分化；例如，良性浆液性肿瘤的细胞特征是具有纤毛，形态学上与正常输卵管纤毛细胞相同。
（2）良性上皮性肿瘤还可进一步再分类，即根据其是以囊性为主、以囊性和实性为主或以实性为主伴有纤维间质来细分，例如，可分为囊腺瘤、囊腺纤维瘤和腺纤维瘤。在囊腺瘤和囊腺纤维瘤之间的区分中，判断是主观性的，囊腺纤维瘤定义为具有至少25%的实性成分。这种基于肿瘤大体表现的分类与临床并无相关性，而只与影像学相关。
交界性类型的病变
（1）其特征是：细胞学异型，但没有浸润的证据。
其作为一种疾病诊断曾受到争议。虽然这种类型的诊断被认为是卵巢肿瘤特有的，但其他“交界性”肿瘤也的确存在，如阑尾的低级别黏液性肿瘤。
已有对卵巢上皮性交界性肿瘤进行阐明的尝试，即将该类肿瘤分为良性或恶性;但经过尝试后，交界性分类这种分类仍被保留下来。保留“交界性”病变这类诊断的关键可能是因为其有作为卵巢上皮性肿瘤的一种亚型的历史;以前人们就已认识到，存在着一种其行为并不像普通型高分期卵巢癌的进展期肿瘤，且对于这些患者，辅助治疗带来的是危害而不是受益。对于这类少见肿瘤，应用交界性肿瘤这种诊断可使制订更保守的治疗方案成为可能。这对于浆液性和浆液黏液性交界性肿瘤尤其符合实际情况，其中明显有少部分病例(15%～40%)与卵巢外种植有关(即Ⅱ或Ⅲ期),预后良好。交界性这种分类已应用于其他临床组织学类型(如透明细胞、子宫内膜样),当应用严格的标准进行诊断时，这些肿瘤通常为I期，并且可能具有良性的生物学行为。
鉴别交界性和恶性肿瘤的依据是后者存在“浸润”;浸润的标准因组织学类型而不同，恶性上皮性肿瘤(“癌”)在不同组织学类型之间显示其他明显差异，在表35.2
进行总结。重要的是要认识到，虽然卵巢癌的组织学类型在过去被认为不具有诊断可重复性或卵巢相关性，但这种情况已有改变，并且卵巢癌组织学类型的诊断在组间观察者中具有很高的一致性,和更多的临床意义。仍然有1%～2%的卵巢癌显示少见的形态学特征，不易进行组织学类型分类，但是大多数肿瘤的组织学类型诊断是直接依靠常规HE染色。卵巢癌组织学类型的重要性可归纳为两方面的考虑：病变的分期和与遗传性肿瘤易感性综合征相关性。不同组织学类型的卵巢癌的病变分期见表35.3。
对于有高分期病变的患者(即Ⅲ期或IV期),绝大多数均为高级别浆液性癌，而肿瘤局限于附件的肿瘤更可能不是高级别浆液性癌，高级别浆液性癌只占这种病例的一小部分。器官的组织学类型限定了卵巢癌的诊断类型，例如，术前考虑为子宫内膜异位囊肿的附件包块的冰冻切片的诊断结果与伴有腹水和大网膜浸润的患者的诊断结果明显不同。
浆液性肿瘤
浆液性肿瘤(serous tumor)大约占所有卵巢肿瘤的1/4,大多肿瘤发生于成人。我们对卵巢肿瘤理解的关键进展是近期认识到，低级别浆液性肿瘤的病变不同于高级别浆液性癌的病变。过去认为，高级别浆液性癌源于低级别浆液性癌的进展；现在则认为，尽管它们都具有“浆液性”或输卵管细胞型的特征，但低级别浆液性癌和高级别浆液性癌之间关系并不密切。它们之间的差异包括：细胞和起源部位，在发病机制和对化疗反应中的分子学事件等。因此，低级别浆液性癌和高级别浆液性癌将分别讨论。
低级别浆液性肿瘤--二元模式
低级别浆液性肿瘤(low-grade serous neopiasia)这种类型包括良性浆液性癌、交界性浆液性肿瘤和低级别浆液性癌。
大体上，
这些肿瘤通常为囊性肿物，通常为单房，内含清亮液体，后者有时为黏液性的(图35.20)。
常见乳头状结构，其中大多数乳头突向囊腔，但有些乳头偶尔发生于外表面(图35.21)。
在交界性浆液性肿瘤中，与良性浆液性肿瘤的间质为主的乳头相比，其囊肿内衬的乳头更为纤细(图35.22)。
低级别浆液性癌常常为实性的肿瘤，但缺乏明显的坏死和出血区。
显微镜下，
可见囊壁和乳头衬覆立方状或柱状细胞(图35.23)。
这些细胞在光学显微镜和电子显微镜下的形态均类似于正常的输卵管上皮细胞。可见鞋钉细胞，这并不是存在透明细胞癌成分的证据。在交界性肿瘤和低级别浆液性癌中，常见具有同心圆状分层结构的钙化小体(砂粒体)。
（1）这些肿瘤中存在一个形态学增生谱系。该谱系的一端是良性浆液性囊腺瘤(serous cystadenoma),其中囊肿和乳头(如果有)被覆单层细胞，细胞无异型性，无结构复杂性或浸润(图35.23)。
（2）该谱系的另一端是低级别浆液性癌(low-grade serous carcinoma,LGSC),其特征是具有低级别的细胞核异型、核分裂象、细胞分层、腺体复杂性、分枝状乳头和间质浸润(图35.24)。
LGSC的间质浸润可表现为多种形式，可呈混合性单个肿瘤细胞,包括：
①单个细胞和小的、密集、不规则细胞巢；
②微乳头和复杂的乳头结构(见图35.24A);
③反转性大乳头，其中肿瘤上皮细胞被覆宽的纤维血管间质轴心(这是最少见的结构，见图35.24B);
④筛孔状；
⑤腺样或囊性；
⑥实性片状伴有裂隙状区域。在所有的这些结构中，肿瘤细胞周围可见典型的透明空隙。
所谓的浆液性砂粒体癌(serous psammocarcinoma)是一种少见类型的LGSC,其特征是可见大量的砂粒体形成(图35.25)。
（3）在以上谱系的两端之间是浆液性交界性肿瘤(serousborderline tumor),其特征是可见细胞复层，散在的细胞簇，细胞异型，偶尔可见核分裂象，但缺乏间质浸润(图35.26)。
在所有浆液性肿瘤中，交界性肿瘤约占15%。纤毛细胞总是可见于良性浆液性肿瘤，其次可见于交界性浆液性肿瘤，在LGSC少见。
总之，良性浆液性肿瘤(浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺纤维瘤或浆液性腺纤维瘤)与交界性浆液性肿瘤的区别是其缺乏细胞复层和异型性。散在的上皮细胞簇的出现是细胞分层的重要依据；出现上皮细胞假复层伴有明确的多层上皮细胞可能是由于斜切造成的，这种情况从不出现散在细胞簇。
当其他方面呈良性的肿瘤仅出现灶状“交界性”特征(即占囊肿内衬细胞的比例少于10%)时，则可应用“囊腺瘤伴局灶增生或局灶异型性(cystadenoma with focal proliferation or focal atypia)”这个名称进行诊断，这些肿瘤的预后良好。
浆液性交界性肿瘤和LGSC之间的区别在于：间质有无浸润。还应注意交界性浆液性肿瘤的微小浸润，其定义为最大径<5 mm的单个或多个浸润灶，相对常见于浆液性交界性肿瘤，占病例的10%～15%,没有预后意义(图35.27)。
微小浸润灶通常表现为胞质丰富嗜酸性的、散在的单个细胞或簇状细胞(“嗜伊红化生性细胞”),Ki-67标记指数低。应注意，约50%或更多的LGSC中同时存在交界性成分，可能是低级别浆液癌的起源。
一种特殊的情况是卵巢浆液性交界性肿瘤和卵巢外浸润性种植的低级别浆液癌同时存在时(过去将这种情况诊断为“浆液性交界性肿瘤伴浸润性种植”)。对卵巢外种植的浸润性癌的识别是基于Bell等提出的标准:出现不规则浸润性生长方式，被浸润组织的结构破坏。腹膜表面受累不构成卵巢外浸润性种植的依据；必须有腹膜下面的组织的浸润。出现卵巢以外部位的浸润时应诊断为LGSC,即使卵巢肿瘤完全呈交界性表现。
与较常见的高级别浆液性癌不同，LGSC常常伴有交界性浆液性肿瘤，且其细胞核的多形性程度较低(核的大小变化<3倍)。在以上两种病变可能性难以明确的病例，LGSC的核分裂象数目比高级别浆液性癌的核分裂象数目更低(≤12/10 HPF),P53免疫染色呈正常表达，不同于95%的高级别浆液性癌的异常表达(所谓全或无的形式)。
预后
良性浆液性肿瘤总是良性的，而交界性浆液性肿瘤的预后主要取决于其分期。
I a期的肿瘤没有表面累及、腹腔冲洗液阳性或卵巢外种植时，其预后良好。
令人惊奇的是，交界性浆液性肿瘤患者出现淋巴结累及并不与预后较差相关。
在交界性浆液性肿瘤，微乳头结构与预后差有关，但尚不确定这是独立于微乳头与较高分期相关性(众所周知的)的因素，还是浸润性低级别浆液癌的一种成分(卵巢内或卵巢外)。微乳头结构被定义为：无分支的细长丝状乳头和(或)筛状结构，后者比前者更为少见。乳头的长至少是宽的5倍(图35.28),且微乳头病变必须是融合性的，至少为5 mm。
Kurman及其同事建议，应将伴有微乳头特征的交界性浆液性肿瘤诊断为非浸润性LGSC;I a期肿瘤的微乳头与I a期普通型交界性浆液性肿瘤的预后大致相同,因此，我们认为，针对以上患者应用新的诊断名称(即非浸润性LGSC)是不合理的，尤其是当诊断标准尚未显示重复性高时。在20世纪50年代引入了交界性分类，目的是为了清楚地说明这类肿瘤患者的自然病史不同于普通型癌，现在这个基本原理仍然是适用的，但与“非浸润性低级别浆液性”这个名称的应用形成了争议。如前所述，微乳头结构更倾向于与较高分期病变(卵巢表面累及和卵巢外种植)有关，或存在浸润性LGSC,并且这些肿瘤也较常见以癌的形式复发。因此，当出现微乳头时，应在病理报告中予以记录，并仔细寻找较高分期或浸润的证据，但这只是目前我们基于交界性浆液性肿瘤出现微乳头改变的推荐的做法。
LGSC的预后主要取决于分期。I a期病变的预后非常好，但在大多数报道的病例中，在诊断时有卵巢外蔓延的患者的预后差——类似于高级别浆液性癌。随着肿瘤的复发和进展，LGSC可进展为高级别浆液性癌，核分裂活性增加。这些肿瘤不同于普通型高级别浆液性癌，缺乏TP53突变(即它们不是从LGSC“进展”为普通型高级别浆液性癌者的例子)。
免疫组织化学特征和分子病理学
免疫组织化学染色，LGSC的典型角蛋白谱系是CK7/CK20。它们还表达CK8、18和19,EMA,B72.3,波形蛋白,胶质纤维酸性蛋白(GFAP)(偶尔表达),人绒毛膜促性腺激素(hCG)的β亚单位(少数病例),以及雌激素和雄激素受体。一小部分(约10%)浆液性肿瘤表达钙网膜蛋白(calretinin)和(或)抑制素，在与性索间质肿瘤的鉴别诊断中是潜在的容易混淆的情况。在大多数卵巢LGSC中，WT-1和PAX-8表达。交界性浆液性肿瘤和LGSC的突变相对少，通常是二倍体。最常见的突变基因是KRAS和BRAF。
