六.低级别浆液性癌
浆液性癌是卵巢恶性上皮性肿瘤中最主要的部分，显示输卵管上皮分化，以往认为是卵巢癌的一个固有类型，组织学上分为I～Ⅲ级。然而这一概念已被取代，21世纪初发现这是一组异源性肿瘤，包含了低级别浆液性癌(low-grade serouscancer,LGSC)与高级别浆液性癌(high-grade serouscarcinoma,HGSC)两种疾病，它们具有各自的组织形态、分子基因学改变与临床生物学行为。在2014年WHO肿瘤分类中，LGSC与HGSC成为卵巢浆液性癌的2个并列类型。尽管使用低级别与高级别的术语，但含义与以往任何分级体系都不相同，描述的并非“一个类型”肿瘤中的分化差异，而是代表浆液性癌的二元发生模式，这一分类及其术语近年被广泛采纳。
LGSC在卵巢浆液性癌中占5%～9%,与HGSC主要来自输卵管伞端肿瘤的扩散不同，LGSC是由卵巢良性→交界性浆液性肿瘤发展而成，常有KRAS与BRAF基因突变，但不伴TP53突变，肿瘤发展缓慢，临床经过相对惰性。除少数肿瘤合并TP53突变后可能向HGSC转化外，大多数LGSC不存在与HGSC之间的谱系性发展，即使肿瘤复发也大多保持原有的低级别癌特征。
LGSC主要表现为在丰富的微乳头基础上伴间质浸润(浸润性微乳头癌),少见巨乳头浆液性癌和砂粒体癌。其组织学改变主要对应于传统浆液性癌三级分类的I级，形态与浆液性交界性肿瘤(SBT)有重叠，少数对应于以往的Ⅱ级肿瘤，因此经常涉及与SBT和HGSC的鉴别。LGSC不仅结构及间质浸润形态表现多样化，细胞核的改变在肿瘤分型中也是重要的参数。作为2014年WHO卵巢上皮性癌的新成员，其临床特征与病理形态需重新梳理，这些对指导浆液性肿瘤的早期筛查、评估预后及选择更为合理的治疗模式都有重要意义。
尽管已确立LGSC为独立的肿瘤类型，然而其下限如何界定至今存在争议，很多学者认为应将SBT-微乳头变异包括在LGSC中，但未获得一致赞同。2014年WHO肿瘤分类将非浸润性LGSC术语作为SBT-微乳头变异的同义词，仍将其保留在交界性肿瘤范畴。
【临床特征】
患者平均年龄为45岁，较HGSC年轻10余岁，罕见的砂粒体癌为54岁。常无明显症状偶然发现，或以盆腔肿块为主要表现，少数出现腹部不适、腹痛与腹胀。80%～90%的肿瘤双侧发生，这一比率远高于交界性肿瘤。卵巢外病灶十分常见，94%为FIGO临床分期Ⅱ～Ⅲ期，罕见扩散至纵隔，达IV期。
【大体病理学】
LGSC由SBT发展而来，外观与非浸润性LGSC难以区分。典型表现为囊性，腔内有明显的乳头状突起，范围常比普通型SBT广泛，至少局部有片状融合，质软细密(图24-43)。
低级别浆液性癌A.囊性肿瘤，内壁有大片乳头状物；B.高倍显示密集的乳头融合成实性区域
LGSC常累及卵巢表面，呈颗粒状、疣状、斑片或硬斑块，白色至红色，质软似天鹅绒(图24-44)。
少见单纯的卵巢表面LGSC,大量乳头状组织覆盖在卵巢表面，甚至整个卵巢变成菜花状肿块，缺少包膜(图24-45)。
偶尔LGSC含有大量纤维成分，即浆液性纤维腺癌(恶性腺纤维瘤)与纤维囊腺癌(恶性囊腺纤维瘤),大体形态与交界性腺纤维瘤相似，但囊内可有乳头状突起，或出现小灶坏死和出血。一些少见的LGSC大体形态给人以高度侵袭性的假象，但乳头发育良好，缺少烂肉样物与广泛坏死等HGSC的常见表现，符合低级别浆液性肿瘤的特征。
【组织病理学】
1.一般形态
(1)结构特征：A---LGSC表现破坏性间质浸润，主要表现为浸润性微乳头癌。杂乱的腺上皮、实性细胞巢或微乳头状结构浸润间质(图24-46～图24-48)。
B另一特征是在肿瘤上皮周围常可见空隙或裂隙，形态与浸润性种植灶无区别(图24-49,图24-50)。
最近美国斯坦福大学一组研究将LGSC的破坏性间质浸润总结为7种主要结构类型，详见表24-15,其中微乳头结构位居首位，其次为密集的细胞巢与巨乳头，不同结构常混合存在。它们共同的特点：上皮细胞密集排列，形成较大的不规则细胞巢、复杂或特殊结构、病灶与周围界线不清，伴水肿、黏液变或纤维性间质反应。
一些研究发现浸润性成分表现为微乳头、复杂乳头、筛状结构或片状细胞巢时，预后比其他类型差。
80%以上的LGSC显示多灶浸润性病变，砂粒体很常见，甚至可十分显著。
(2)细胞学特征：LGSC由分化良好的浆液性上皮组成，细胞学改变与非浸润性LGSC相同，显示轻中度不典型性，大多胞质少，核质比高。细胞核小而一致，呈圆形或卵圆形，染色质分布较均匀，无明显深染，可见小核仁。细胞核的大小与轮廓仅有轻度不一致，核分裂≤12/10HPFs,通常≤(2～3)/10HPFs(图24-51,图24-52)。肿瘤坏死与多核巨细胞不是LGSC的特征。少量其他类型的上皮也可能出现在LGSC中，但比率不应超过10%,偶见灶性鳞化。
(3)前期病变：80%以上的LGSC在卵巢肿瘤中可见前期病变，包括普通型SBT、非浸润性LGSC及浆液性囊腺瘤与浆液性腺纤维瘤，范围从灶性至弥漫不一，显示LGSC经历了良性→交界性→恶性的肿瘤发展过程，并常伴有经典微小间质浸润。
少数LGSC看不到前期病变，原因包括可能肿瘤一开始就是低级别癌，没有中间阶段；LGSC过度生长，掩盖了前期病变或取材不足等。
2.特殊形态
(1)巨乳头型浆液性癌(macropapillary serouscarcinoma):
通常指在肿瘤浸润性成分中以巨乳头结构占优势(≥50%)的LGSC,以往认为罕见，近来一组报道发生率为17%,少量巨乳头结构见于50%的LGSC,并可出现在卵巢外病灶。
发生率的差异主要是对巨乳头有不同定义，一些研究将其限定为巨大(最大直径≥0.3mm)的乳头状结构,最近文献描述为大于一般简单乳头的巨乳头。关键在于认识这一结构是浸润性的肿瘤成分，不同于微乳头的是，巨乳头伴有丰富的间质，但缺少大量增生的上皮，温和的形态容易被误认为良性。
镜下表现为肿瘤间质中杂乱分布的内翻性巨乳头，较大或中等大小，外形不规则，或呈圆形或椭圆形，伴有宽大的纤维血管轴心，表面被覆单层或数层上皮，结构简单，周围绕以裂隙样的透明空隙，很像位于淋巴管内，但这些空隙并无内皮衬覆(图24-53),
考虑与肿瘤细胞分泌的浆液性物质有关，可能是制片过程中组织收缩形成的假象。偶尔乳头的纤维间质轴心缺如，呈“空心”形态，推测与纤维轴心被砂粒体占据，并在制片中丢失有关。
分子学研究显示，巨乳头型LGSC存在KRAS或BRAF基因突变，与浸润性或非浸润性微乳头肿瘤相同。
(2)浆液性砂粒体癌(serous psammocarcinoma):为非常罕见的LGSC变异形态。由于60%～70%的LGSC都可见砂粒体，只有当这一成分特别突出时才作为独立的类型。诊断要求满足下列4项标准：
①肿瘤有间质侵犯(包括卵巢外或腹膜侵犯性病灶);
②细胞异型性为轻至中度，缺少重度异型性；
③无实性上皮增生，肿瘤上皮巢的最大直径<15个细胞；
④75%以上的乳头或细胞巢可见砂粒体(图24-54)。
A.卵巢表面有以砂粒体为主的病灶；B.放大后于砂粒体间仅见少量肿瘤细胞
3.卵巢外病变LGSC与HGSC同属于卵巢癌中最常伴有卵巢外病变的类型，但LGSC的卵巢外病变多数为镜下所见，包括非浸润性种植与LGSC,主要见于盆腔腹膜，这与HGSC肉眼即可见到盆腔大小不一的结节或肿块有很大不同。
【诊断中的问题】
依据2014年WHO定义，SBT允许微小间质浸润(<5mm),由于SBT与LGSC的形态有重叠，在对一些肿瘤间质浸润的识别、判定及解释方面可能意见有分歧。
1.有关经典间质微小浸润(嗜酸性细胞型)-微小浸润
经典间质微小浸润(嗜酸性细胞型)不仅见于SBT,也见于LGSC。通常范围小(<5mm),结构简单，有显著的嗜酸性胞质。近年提出它们可能为凋亡(老化)的细胞，属于非破坏性间质浸润，单独出现时，肿瘤性质及临床处理均不必升级。但这一认识并未改变WHO有关微小浸润的定义。依据其标准，间质浸润最大直径≥5mm时，可直接诊断为LGSC,不再强调浸润类型。这一似乎矛盾的规则，说明目前对于嗜酸性细胞型间质浸润的临床意义还没有最后定论，或是说对其解释不应拘泥于这些细胞自身，需要更多的生物学行为证据。
最近有研究发现，50%以上的LGSC合并经典微小间质浸润，比率明显高于SBT(通常为10%～15%,最高为25%)。LGSC合并经典微小间质浸润时，一些病灶中隐藏着类似破坏性间质浸润的立方形甚至柱状细胞。提示肿瘤的凋亡常常与增生相伴，经典间质微小浸润至少在一部分SBT发展为LGSC的过程中扮演了角色。间质浸润≥5mm的病灶很可能含有破坏性间质浸润的细胞，应特别注意寻找该病灶或其他浸润灶有无破坏性间质浸润。
2.有关破坏性间质浸润--微小浸润癌
2014年WHO定义的SBT微小间质浸润标准针对的是经典型(嗜酸性细胞型),之所以将它们保留在SBT内，主要是因为其对预后无不良影响。
而破坏性间质浸润实际上已超出SBT范围，即使病灶微小(<5mm)也有可能影响预后，一些病例显示恶性经过,因此提出微小浸润癌的名称。对小灶性破坏性间质浸润(<5mm)的肿瘤进行诊断时，建议采取客观而明确的报告方式，如SBT-伴小灶LGSC或微小浸润性LGSC,并需标明病变范围(单灶还是多灶，最大病灶直径，以及有无卵巢表面受累等)。笼统报告为SBT-伴微小浸润，可能与经典间质微小浸润混淆。对于微小浸润性LGSC的意义还需更多资料的积累，临床一般会采取比较积极的治疗方式。
总之，诊断LGSC的关键必须以广泛正确的取材为前提，并需明确间质浸润灶的大小与类型，向临床传递尽可能准确的信息。
【免疫组化】
LGSC的免疫组化表达与SBT基本相同，半数病例PR低表达，Ki-67指数低于HGSC,p53呈正常或野生型表达。
【分子遗传学特征】
LGSC的分子遗传学改变接近SBT/APST,与HGSC差异较大。约2/3的肿瘤有KRAS和BRAF突变，缺少TP53与BRCA突变，基因组相对稳定。
【鉴别诊断】
LGSC主要需与HGSC鉴别，两者均显示输卵管上皮分化，形成乳头状、腺样、筛状等多种结构。Malpica等提出根据细胞异型性及核分裂计数对两者进行区分。
细胞异型性是最重要的指标，简单明了，重复性高，据此能够解决大部分肿瘤的鉴别问题。例如，微乳头结构是LGSC的代表形态，偶尔见于HGSC,但后者的细胞核级别高，常混有实性肿瘤生长区域。
肿瘤的生长方式及p53免疫组化表达在鉴别中也很有价值。
核分裂象在实践中基本不用，因为LGSC的核分裂很少，而HGSC的核分裂活跃显而易见，仅在细胞异型程度介于LGSC与HGSC之间时采用。
在鉴别中核仁及间质浸润价值不大，因为LGSC与HGSC均可见核仁；
LGSC常伴有间质浸润，而个别HGSC可缺乏明显的间质浸润。
【预后与影响因素】
LGSC呈惰性经过，肿瘤局限于卵巢者预后很好，可单纯采用手术治疗。进展期患者的5年与10年生存率分别为85%与50%,较SBT差，但明显优于HGSC。当术后残存病变>2cm时预后不佳。
LGSC对常规化疗药物(铂类和紫杉醇类药物)不敏感，体外验证了易对卡铂和紫杉醇药物产生耐药，需要研发新的有效药物治疗。例如，利用MAPK信号通路在LGSC发生中的重要作用，抑制剂CI-1040通过抑制MAPK的活性，阻断MAPK通路的激活，从而抑制存在KRAS或BRAF突变的卵巢肿瘤的生长，且已有体外及体内实验证明其有效性。因此，对于存在KRAS或BRAF突变的LGSC及极少数存在上述突变的高级别浆液性癌，MAPK抑制剂可能是一个有效的药物。
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低级别浆液性癌
定义
一种浸润性癌，通常有特征性生长方式，显示低度恶性细胞异型性。
ICD-O 编码 8460/3
流行病学
低级别浆液性癌（LGSC）大约占所有浆液性癌的 5%。低级别肿瘤的风险因素分析受限于病例量少，最近认可它是一种独特的肿瘤类型。
临床特征
LGSC 患者大约比高级别浆液性癌（HGSC）患者小 10 岁。可能因为有症状而发现卵巢肿块，也可能是偶尔检测到。大多数患者表现为晚期疾病。腹水和类似于 HGSC 的其他特征可能出现，但一般比较少见。卵巢肿块的影像学通常为囊性，但可能有厚的囊壁或结节成分伴血流量增多。
大体检查
LGSC 通常是双侧发生，呈现纤细的乳头状生长。较之 HGSC，即使有坏死也罕见。钙化常见并可能广泛。由于钙化，卵巢外病变可能触之如砂砾感。
组织病理学
LGSC 有多种结构模式，
包括单个细胞和形状不规则的小细胞巢杂乱地浸润间质，微乳头或较少见的大乳头，
外围分开的透明空隙；
不同的浸润浸润模式通常并存。很多 LGSC 有并存的交界性浆液性肿瘤/非典型增殖性浆液性肿瘤（SBT/APST）成分。
LGSC 的肿瘤细胞显示轻至中度核异型性，可能含有单个明显核仁。较之 HGSC，LGSC 由较一致的小细胞群组成，伴有限的核多形性。
与 HGSC相比，坏死几乎从未检测到，砂砾体很常见，核分裂活性很低（通常<2-3/10HPF）。
免疫组化
免疫组化谱等同于交界性浆液性肿瘤/APST，但 50%病例低表达 PR。Ki-67 增殖指数通常低于 HGSC。LGSC 与 HGSC难以区分时，异常的 p53 表达可能有帮助，这种表达模式符合 TP53 突变，支持 HGSC 的诊断
遗传学特征
外显子组测序分析表明，LGSC 的体细胞突变远低于其他类型的人类癌症，并证实了频繁的 KRAS 和 BRAF 突变（大约 50-60%的病例）。晚期 LGSC 较少含有 BRAF 突变。较之 HGSC，LGSC 基因组是相对稳定的，染色体 1p36 丢失是最显著的 DNA 拷贝数改变。分析甲基化作用，LGSC 更接近 SBT/APST，与 HGSC 差异较大。
预后和预测因素
肿瘤局限于卵巢者，很好单用手术治疗的预后就很好。晚期患者的 5 和 10-年生存率大约分别为 85%和 50%。手术后残留疾病>2cm 者预后差。在新辅助化疗、辅助化疗和复发等情下，LGSC 治疗反应不佳，但也不是难治性
