一。HSIL定义
底层，副底层样的细胞克隆性增生
底层栅栏状消失
通常看不到核仁，核深染，一致性，异型性（结构，细胞）
克隆性，过度增生
显微镜下 HE 形态，
鳞状上皮增生，通常位于化生区域，靠近当前的鳞柱交界处。
细胞有异常的核特征，包括核增大，核膜不规则，核质比增加，伴有核分裂。与 LSIL 相比，胞质分化更少，
由于增生细胞扩展至上皮的中 1/3 层（HSIL（CIN2））或表面 1/3 层（HSIL（CIN3））。核分裂比 LSIL 更加丰富，并且不局限于上皮的下 1/3 层，而是通常在上皮的中层或表层 1/3 发现核分裂。常见异常核分裂，
未见副基底层增生至中间 1/3 层的病变，出现异常核分裂时，倾向 HSIL 而非 LSIL。
HSIL 很少出现显著的和/或大的核仁，鉴别诊断包括未充分取材的癌和类似 HSIL的修复性炎症。后者通常呈 p16 阴性。
对应的细胞学--看胞浆
整合了---成熟不了了
2014WHO----增加了两个类型，一个类型是乳头状外生性，还有一个是薄层的
CIN2的问题
鳞化--啥时候诊HSIL
分化型HSIL
二。CIN2的问题
CIN2 的诊断
深入理解 HPV 生物学行为之后，将 CIN2 和 CIN3 归为 HSIL 组是合理的。在宫颈活检诊断中，CIN2 的诊断重复性是最差的。活检诊断的 CIN2，在随后的切除标本中最终诊断为 CIN3。尚无生物学标志物可以证明 CIN2 是独特的中间状态，逐渐形成的共识是 CIN2 为 CIN1 和 CIN3 的生物学混合，其真正的本质由于阴道镜活检取样问题和病理学判读之间的差异而变得令人困惑。然而，对于想保留生育能力的妇女，考虑到 HSIL（CIN2）有消退的可能，临床医生会要求病理医生尽可能努力区分 HSIL（CIN2）和 HSIL（CIN3），从而使得年轻的育龄妇女免受宫颈切除并发症的困扰。
很难有严格条件，一致性差---CIN2---克隆性，肿瘤性---只要符合就是CIN2，跟1/3，2/3细胞增生分层就没关系了。
如果按1/3，2/3细胞增生分层，---前面说高危型的病毒P16型导致底层细胞增生，或者一些伴有非特性因素反应性增生呢？，不是CIN2
细胞形态长的都差不多，细胞很重叠，基底细胞极性消失，所以这个地方高级别根本没有问题----主要去判断这些地方，它究竟是否属于一个真正的克隆性增生？
HSIL -RNAscop下
LSIL -RNAscop中表层
病毒感染底层细胞之后，在底层细胞当中没有E6/7,从副底层细胞开始慢慢有----高级别主要基底副基底，低级别---主要中表层，比高级别多
表达模式----与鳞状上皮本身的发育成熟程度有关系的
2/3--CIN2
高级别没问题
按1/3就是CIN1？？？
高级别
CIN1？？？？
高级别
综上---只看是不是单克隆性增生，不用看到底几分之几
高级别-形态一致，颜色深，过度增生
高级别---克隆性增生
反应性----反应性底层细胞增生
低级别---病毒刺激导致的底层细胞增生
左---低级别，分化
右--高级别（图4--RNAscop阳性模式支持）
克隆性的增生，细胞一致性，重叠性都是不一样---低级别（左），高级别（右）
HSIL
LSIL--细胞有分化，反应性底层细胞增生
HSIL--底层细胞没了
发展过程
你用CIN诊断没问题，但是你的理念，诊断条件要随之改变。不能用过去50年代60年代条件来诊，那样你会把很多反应性的增生和一些炎性的不典型放进去的
不再以1/32/3为标准，依据的是克隆性增生
第三。
乳头状鳞状细胞原位癌（或非浸润性乳头状鳞状-移行细胞癌）：乳头状病变，伴有纤细而不甚尖锐的乳头，完全被覆 HSIL 特征的上皮，其形态学可以类似于尿路肿瘤。只有在完整切除病变的标本上排除间质浸润之后，才能作出该诊断。
要说明有无浸润---不要误导临床
鉴别低危病毒11型--湿疣
浸润证据
第四。薄层
薄层 HSIL：细胞厚度通常<10 层。如果不能确定病变性质（例如不成熟化生和 SIL 鉴别），此时可使用 p16 染色。
老年人，宫颈管内出现时
萎缩？？HSIL---它都是一致性的细胞，核非常深，这些细胞核非常的拥挤，非常的重叠----核的改变永远是最最重要的
制片丢失或者炎症丢失--不要误诊薄层HSIL
第五。鳞化---难点
鳞化
鳞---核异型--深
鳞化
粘液
粘液-H
粘液---H
鳞，腺
H?原位腺鳞癌？
鳞
腺
储备细胞---鳞，腺特征都有
鳞腺混合----腺鳞癌？？？---研究表明最后变成鳞，储备细胞增生中腺是否具有肿瘤性---未明，化生明显时必须有明确原位腺癌特征才叫腺鳞癌
腺癌---粘液表皮样型（鳞腺）；印戒细胞型-粘液东西----不影响预后，已经被取消
最后变成鳞，储备细胞增生是腺是否具有恶性潜能---未明
第六。
修复
修复
第七萎缩
底层栅栏状排列---不要轻易诊断高级
萎缩
萎缩---核大
第八分化型
角化型 HSIL：表面有异常角化层，上皮通常含有角化不良细胞伴显著非典型性，常有多形性核。这种组织学表现更像其他皮肤部位的角化上皮（例如外阴或肛周）的 HPV 相关性 HSIL。这种病变在宫颈阴道部可能更常见。
浸润
上边---分化成熟
经典HSIL----30%去路-----就像汽车失控，老司机通过努力控制了局面，重新获得分化能力---CIN2---LSIL---好了正常分化
第二种----没啥变化
第三种-----失控了----异常方向分化（1）形成角蛋白（2）不形成角蛋白
（1）
异常分化
异常角化
底层栅栏无---像低的高
胞浆多，没有分化成熟，没有底层--分化型HSIL
（2）
宫颈刮出来的---至少HSIL，不除外浸润癌
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（i）活检组织中检测到 HPV DNA 可以提示复制性感染（LSIL 或 HSIL）；
表面上皮有病毒颗粒但无感染（例如由于最近传播）；潜伏性或沉默性感染。
复层鳞状上皮有微小伤口，感染的 HPV 病毒体才能进入核分裂活跃的基底层上皮细胞。
在柱状细胞层中，靶细胞顶端的特殊结构有利于细胞表面的感染，进而允许病毒可以到达一种不能支持其全部繁殖生活周期的细胞类型中（右侧）。不同类型细胞感染的意义有待进一步评价。
（ii）感染后，病毒基因组的表达有时可能被抑制（例如基因组甲基化），导致“沉默”感染，此时病毒基因组位于基底细胞层，而无明显疾病表现。
感染也可以导致病毒基因有序表达，导致病毒从上皮层上部合成和释放（复制性感染或 LSIL），或下调基因表达和 HSIL。
持续的 HSIL 与基因组整合至宿主染色体并进展至癌的风险增加有关。
细胞周期内的细胞用红色核标记。
表达 E4 的细胞用绿色表示，（挖空）
表达 L1 的用黄色标志。
棕色阴影确定所有含有病毒基因组的细胞（分化和未分化）。
（iii）大多情况下，HPV 感染被细胞介导的免疫反应所清除（左侧）。这可以导致病毒清除或病毒潜伏，持续存在的病毒游离基因位于上皮基底细胞层，未完成完整的生活周期。病毒基因表达模式在潜伏期特征不明显。
持续下调的基因表达，正如 CIN3 中所示，病毒基因组整合后，可以导致受感染的宿主细胞继发性基因改变的累积，导致癌的发生。过表达的高危 E6 和 E7 蛋白促进其发生。
细胞周期内细胞用红色核表示。
棕色阴影在免疫潜伏状态表明细胞带有病毒游离基因。
在宫颈癌时，病毒基因组整合伴有 E1、E2、E4 和 E5 全长表达缺失，L1 和 L2 衣壳蛋白表达缺失，及 E6 和 E7 表达下调。
高度上皮内瘤变
定义
一种鳞状上皮内病变，如不治疗，带有显著的进展为浸润性癌的风险。
ICD-O 编码8077/2
同义词
宫颈上皮内瘤变，2 级（CIN 2）；宫颈上皮内瘤变，3 级（CIN3）；中度鳞状上皮异型增生；重度鳞状上皮异型增生；鳞状细胞原位癌（CIS）
流行病学
检测到高度上皮内病变通常早于浸润性癌 20 年，但流行病学风险因素通常相似。检测到大的、单个病灶的 HSIL（CIN3）可能与年龄较大、性生活史更长以及较少筛查有关。有限数据表明大约 1/3 不适当治疗的 HSIL（CIN3）将会在以后 30 年中进展为癌，其风险与较大的病变范围相关。总体上，HSIL 发病年龄高于 LSIL，但两者之间有较宽范围的重叠交叉。
青少年期感染 HPV 后，在 1-2 年内形成 HSIL。在西方国家筛查人群中，HSIL 截面患病率为 0.5-1%。据估计，每年未经治疗的 HSIL 进展为癌的风险约为 0.5-1%，消退为 LSIL 或正常的约 30-50%不等，取决于年龄、病变大小和 HPV 类型。这种估计被活检潜在的治疗效果所混淆，活检治愈 HSIL 的可能性高达 30%。HPV16和 18 共占 HSIL 的 50%左右，在接种疫苗的人群中该比例急剧减少。
临床特征
HSIL 为无症状病变，通过细胞学和阴道镜确定。
大体检查
除非外生性（乳头状），HSIL 通常在常规临床检查中不可见。可见的改变，尤其是与宫颈涂片为 HSIL，或伴有临床出血或溃疡，会令人想到癌的可能。在近来临床试验中，根据部分阴道镜结果，1/4 到 1/3 的 HSIL 可能位于似乎并不显著的象限中。因此活检方案发展为增加活检数量，以及在病变最重部位取材。
组织病理学
CIN2 的诊断
深入理解 HPV 生物学行为之后，将 CIN2 和 CIN3 归为 HSIL 组是合理的。在宫颈活检诊断中，CIN2 的诊断重复性是最差的。活检诊断的 CIN2，在随后的切除标本中最终诊断为 CIN3。尚无生物学标志物可以证明 CIN2 是独特的中间状态，逐渐形成的共识是 CIN2 为 CIN1 和 CIN3 的生物学混合，其真正的本质由于阴道镜活检取样问题和病理学判读之间的差异而变得令人困惑。然而，对于想保留生育能力的妇女，考虑到 HSIL（CIN2）有消退的可能，临床医生会要求病理医生尽可能努力区分 HSIL（CIN2）和 HSIL（CIN3），从而使得年轻的育龄妇女免受宫颈切除并发症的困扰。
显微镜下 HE 形态，
鳞状上皮增生，通常位于化生区域，靠近当前的鳞柱交界处。
细胞有异常的核特征，包括核增大，核膜不规则，核质比增加，伴有核分裂。与 LSIL 相比，胞质分化更少，
由于增生细胞扩展至上皮的中 1/3 层（HSIL（CIN2））或表面 1/3 层（HSIL（CIN3））。
核分裂比 LSIL 更加丰富，并且不局限于上皮的下 1/3 层，而是通常在上皮的中层或表层 1/3 发现核分裂。常见异常核分裂，
未见副基底层增生至中间 1/3 层的病变，出现异常核分裂时，倾向 HSIL 而非 LSIL。
HSIL 很少出现显著的和/或大的核仁，鉴别诊断包括未充分取材的癌和类似 HSIL的修复性炎症。后者通常呈 p16 阴性。
HSIL 的亚型
薄层 HSIL：细胞厚度通常<10 层。如果不能确定病变性质（例如不成熟化生和 SIL 鉴别），此时可使用 p16 染色。
角化型 HSIL：表面有异常角化层，上皮通常含有角化不良细胞伴显著非典型性，常有多形性核。这种组织学表现更像其他皮肤部位的角化上皮（例如外阴或肛周）的 HPV 相关性 HSIL。这种病变在宫颈阴道部可能更常见。
乳头状鳞状细胞原位癌（或非浸润性乳头状鳞状-移行细胞癌）：乳头状病变，伴有纤细而不甚尖锐的乳头，完全被覆 HSIL 特征的上皮，其形态学可以类似于尿路肿瘤。只有在完整切除病变的标本上排除间质浸润之后，才能作出该诊断。
免疫组化
p16 免疫组化对 HSIL 极有帮助，尤其是 HSIL（CIN2）的评估，以及 HSIL 类似病变的鉴别，例如不成熟鳞化和萎缩。LAST 项目详述了 p16 的应用。
组织起源
大于 90%的宫颈 HSIL 中发现 HR HPV。HSIL 是从 LSIL 演进而来还是独立演化，仍有争论。这方面的研究受制于判读差异和取样问题。生物学上，HSIL 可以视为单克隆性增生，由于细胞内异常表达 HPV E6 和 HPV E7，细胞仍可进行细胞分裂，从而使得细胞增生。
遗传学特征
大多数 HSIL 病例为单克隆性。
微切割研究，非整倍体多于多倍体，反映了基因不稳定性。
此外，与 LSIL 相比，HPV DNA 整合更频繁。HSIL 的染色体异常比 LSIL 更接近癌，包括 1p 和 3q 异常。
遗传易感性
微弱证据表明，充其量存在 HLA 变异或其它遗传易感性标记物如 TP53 密码子 72 多态性。
预后和预测因素
如果不考虑病变的临床和阴道镜特征以及患者的整体情况，临床上至今仍无可靠的生物学标志能够可靠地区分哪些 HSIL 需要治疗，哪些 HSIL 可以安全地随访的 HSIL。大多数患者可以治愈。荟萃分析显示，冷冻治疗、激光消融、电刀环切（LEEP）或锥形手术切除对于任何级别SIL（CIN）的治疗结果均无显著差异。病变大小（与能否完整切除/消融有关），HSIL 是否累及切缘，都可以预测复发。近来研究显示治疗后 12 个月检测 HPV DNA 为最好的预测复发或病变残余的指
