皮髓质混合瘤
肾上腺皮质腺瘤(adrenal cortical adenoma)(图3.4~3.7)
定义
肾上腺皮质细胞的良性上皮性肿瘤。
ICD-0编码：8370/0
流行病学
肾上腺皮质腺瘤确切的发病率仍不清楚。在尸检中常发现结节，并随着年龄的增加和血管疾病而更为常见。其中一些代表局部缺血性损伤引起的肾上腺皮质局部细胞代偿性过度生长，而其他乃是真正的肿瘤。用大小、重量和有否包膜来鉴别腺瘤和结节是不可靠的。在任何年龄组包括儿童和两性均可见到肾上腺皮质腺瘤。广泛使用计算机腹部影像学技术，使“肾上腺偶发瘤”的诊断增加，这些肿瘤可伴有亚临床自主性激素分泌。
好发部位
大多数肾上腺皮质腺瘤是单侧的。但通常不能明确地定位于球状带、束状带或网状带。
临床表现
肾上腺皮质肿瘤有关的临床表现取决于肿瘤的激素分泌状态。
产生皮质醇的腺瘤(cortisol-producing adenoma)
皮质醇分泌亢进可引起非ACTH依赖性Cushing综合征。典型的症状和体征包括体重增加伴向心性肥胖、满月脸和多血质，锁骨上和项部的脂肪垫(水牛背)、容易挫伤、皮肤变薄、创伤愈合的能力差、紫色皮纹、近身体中心部位的肌肉无力、情感容易激动和认知能力变化、高血压、骨质疏松症、机会性和真菌感染(例如：黏膜皮肤的念珠菌病，花斑癣),生殖功能变化和多毛症。肾上腺皮质功能亢进必须用测量24小时血浆和尿中皮质醇浓度来证实。自主性肾上腺皮质功能亢进应该用地塞米松抑制试验来证实。血浆ACTH浓度不能测出的肾上腺皮质功能亢进症归类为非ACTH依赖性。一般情况下，皮质醇产生率与腺瘤大小相关。大多数直径>2.5cm的腺瘤自主性分泌的皮质醇足以引起临床Cushing综合征。直径<2.5cm分泌皮质醇腺瘤的患者可表现轻度症状，被称之为“亚临床型Cushing综合征”。
产生醛固酮的腺瘤(aldosterone-producing adenoma)
醛固酮过剩分泌可引起高血压和低血钾，称之为Conn综合征或原发性醛固酮增多症。少数症状对综合征是特殊的。明显低血钾的患者可出现肌肉无力、肌肉痉挛、头痛、心悸、烦渴、多尿或夜尿。然而，大多数原发性醛固酮增多症患者没有低血钾。体格检查没有特殊的异常。通常高血压程度是中度到重度，一般药物治疗可能无效。原发性醛固酮增多症的筛查可采用检测血中醛固酮浓度与血浆肾素活性比的方法。原发性醛固酮增多症的确诊可用钠盐抑制试验证实自主性醛固酮分泌。一个原发性醛固酮增多症的患者计算机影像显示明显的肾上腺皮质腺瘤并不一定是分泌醛固酮的腺瘤。此外，肾上腺CT扫描发现的小结节可以是增生区域或是分泌醛固酮的腺瘤。肾上腺静脉血样品有助于解释这些临床疑点。
分泌雄激素和雌激素的腺瘤(androgen and estro-gen secreting adenomas)
分泌性激素的肾上腺皮质腺瘤罕见如果见到，一般均为癌,而不是腺瘤。一般这些肿瘤患者在女性表现为雄激素分泌过多(多毛症、闭经、男性化),在男性表现为雌激素分泌过多(男性乳腺发育、阳痿)。在成年男性分泌睾酮的肾上腺肿瘤可以没有临床症状。
无功能性肾上腺皮质腺瘤或“肾上腺偶发腺瘤”(nonfunctioning adrenal cortical adenoma or “adrenalincidentaloma”)
肾上腺皮质偶发腺瘤是放射学检查偶然发现的肾上腺肿块，没有肾上腺疾病症状或临床表现。腹部超声、CT和MRI的引进可以解决肾上腺偶发肿瘤的临床难题。肾上腺偶发腺瘤的定性应该考虑以下两方面：(1)功能状态、病史、物理检查、激素评估，(2)恶性潜能，与影像表型的评估和肿块大小相关。
影像学
成像过程便能在很大程度上有助于定位肾上腺皮质腺瘤。
腹部强化CT扫描能检测出直径小于5mm的肾上腺皮质腺瘤。
MRI和超声影像在肾上腺皮质腺瘤的定位上不比CT好，而T2加权的MRI影像能在腺瘤和癌之间做出鉴别诊断。
动脉造影和静脉造影通常提供的额外价值较少。
在地塞米松抑制试验时使用I131标记胆固醇衍生物的扫描影像能根据功能性质提供定位。
醛固酮选择性静脉取样检验有助于产生醛固酮小腺瘤的定位。
大多数肾上腺肿块是在有肾上腺病理以外临床指征的患者CT或MR检查时偶然被发现的。典型的肾上腺皮质腺瘤是界限清楚、圆形均质肿块。肿瘤内罕见钙化、出血或坏死。CT和MR检查有助于鉴别腺瘤和非腺瘤(例如：转移灶)。大多数(80%)腺瘤含有充分的肿瘤内脂质(富于脂质的腺瘤),得以用非强化CT衰减测量和化学转换MR影像方法定性。
大体检查
大多数肾上腺皮质腺瘤是界限清楚的肾上腺内肿瘤，其中一些有完整包膜。激素活性腺瘤不能与激素无活性腺瘤相鉴别。大多数腺瘤的重量小于100g。罕见出血和坏死。
伴原发性醛固酮增多症的腺瘤外观呈鲜黄色和界限清楚但没有包膜，
伴Cushing综合征的腺瘤外观呈棕黄色和包膜完整。
少数肾上腺皮质腺瘤通常是临床功能性的，呈均质暗棕色和黑色外观，这一亚型称为黑色腺瘤。
组织病理学
组织学、超微结构或生成类固醇的酶表达在鉴别腺瘤临床功能类型方面没有确切的区别。
细胞肾上腺皮质腺瘤通常是由不同比例的伴丰富胞浆内脂滴的亮细胞和含脂质稀少嗜酸性胞浆的暗细胞构成，偶见脂褐素。也可见到中间型细胞。
结构这些细胞形成索和/或巢并伴相当丰富的血管和窦隙样结构。
药物治疗后的原发性醛固酮增多症患者腺瘤中可见到嗜酸性螺旋状包涵体(螺内酯小体)。肾上腺皮质腺瘤可呈脂肪瘤样或髓脂肪瘤样化生，但没有临床意义。
嗜酸细胞腺瘤(oncocytoma)
嗜酸细胞腺瘤属激素无活性的肾上腺皮质肿瘤，不表达类固醇生成酶，其组织学形态与其他部位的嗜酸细胞腺瘤一样。原则上讲，肾上腺皮质嗜酸细胞腺瘤是良性生物学行为。
免疫组织化学
产生皮质醇和产生醛固酮的肾上腺皮质腺瘤中的暗细胞一般均表达C17或17α-羟化酶。
电镜表现
电子显微镜观察，肾上腺皮质腺瘤含发育良好的滑面内质网和丰富的线粒体伴发育良好的嵴。
邻近的肾上腺皮质
Cushing腺瘤旁无肿瘤肾上腺，一般呈现束状带和网状带的萎缩，是肿瘤分泌皮质醇导致下丘脑-垂体-肾上腺轴反馈性抑制的结果。
在产生醛固酮的腺瘤，偶可见到球状带增生。被称之为“逆反性增生”,因为一般认为球状带应该是萎缩的。尽管有这些组织学表现，由于这些细胞不表达类固醇生成酶,因此都是无功能的。瘤旁腺体的这些变化仅表明腺瘤是有激素功能的。
鉴别诊断
肾上腺皮质腺瘤的主要诊断问题是与癌的鉴别，详细在肾上腺皮质癌章节中讨论。
组织发生学
所有的腺瘤，包括嗜酸细胞腺瘤都是来源于正常肾上腺皮质。此点可用肾上腺皮质实质细胞的标记物SF-1/Ad4Bp(肾上腺4结合蛋白)在所有肾上腺皮质腺瘤细胞均有表达予以证实。
体细胞遗传学
至目前为止，尚无可确认在肾上腺皮质腺瘤或可鉴别腺瘤与癌的一致的遗传学改变。详细的讨论见肾上腺皮质腺癌。Kjellman等人1100报道，在直径小于5cm的肾上腺皮质腺瘤没有可检测到的获得或丢失，而大于5cm的腺瘤有1q或9q的获得和1p的丢失。这些发现有临床意义，因为大多数专家对直径大于5cm的肾上腺偶发瘤推荐手术治疗。但也有报道偶发的肾上腺癌直径可以是1.7cm。诸如杂合性丢失(LOH)或如TP53、MEN1、GNASI、GNA12、ACTHR、ATR1和RAS等特异基因的体细胞突变等基因变更并不常见，而在94例腺瘤研究中发现32例在11p15、p57和IGF2基因位点有LOH。在94例腺瘤中26例已证实有IGF2的过表达。在23例腺瘤中10例1742已经报道在7pl2有EGFR的过表达。正常肾上腺皮质和肾上腺皮质腺瘤的DNA微阵列分析显示，几乎没有转录的差别，这个发现与组织学变化一致。
遗传易感性
与肾上腺皮质腺瘤或增生有关的遗传综合征包括：Carney症候群，多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)和MeCune-Albright综合征。也有先天性肾上腺增生(CAH)和家族性醛固酮增多症(FH)I型和Ⅱ型。
Carney症候群的特征是内分泌病变，包括：原发性色素性结节状肾上腺皮质疾病(PPNAD)和垂体肿瘤、点状皮肤色素沉着症、心房和外周性黏液瘤、砂砾体样色素性神经鞘瘤。虽然在Carney症候群中大部分肾上腺病理是PPNAD,在一些患者可以见到非色素性皮质腺瘤。该种常染色体显性遗传综合征的两个染色体的位点已经证实是2p16和17q。在一部分Carney症候群患者有编码蛋白激酶A调节亚单位lα的基因PRKARIA有突变。
MEN1型是一种常染色体显性遗传性癌综合征，其中高达35%的伴menin种系突变患者有肾上腺皮质结节，他们当中大多数是激素无活性的
家族性醛固酮增多症是由肾上腺增生或结节引起的醛固酮过剩的罕见类型。FH1型的基因缺陷是在8q24的杂合性基因。FH2型与存在有一个尚未证实的基因缺陷的7p22有关联。患CAH且位于6p21.3编码21-羟化酶这个基因种系突变的患者中高达80%发生单侧或双侧肾上腺皮质增生或结节。在这些CAH患者，已经报道有肾上腺皮质腺瘤。
McCune-Albright综合征是一类散发性后合子遗传性疾病，伴此种综合征的少数患者有肾上腺皮质腺瘤。
预后和预测因素
肾上腺皮质腺瘤患者的临床预后取决于内分泌症状的严重程度
组织学方面，邻近的非肿瘤性肾上腺严重的皮质萎缩反映了下丘脑-垂体-肾上腺轴的明显受抑制。这些患者需要补充糖皮质激素。
原发性醛固酮增多症手术后的持续性高血压与肾上腺周围小动脉明显的高血压性变化有关。因此，病理学家对非肿瘤性肾上腺皮质和腺体周围血管变化的病理报道对病人的治疗是很重要的。
肾上腺皮质癌(adrenal cortical carcinoma)
定义
肾上腺皮质细胞的恶性上皮性肿瘤
ICD-O编码：8370/3
流行病学
肾上腺皮质癌(ACC)的发病率大约稳定在0.1例/10万人口，大概占内分泌肿瘤的3%。大多数系列报道均多见于女性,然而，从美国监督-流行病学-最后结果(Surveillance,Epidemiol-ogy,and End Result,SEER)资料提示，男性发病率较高。SEER资料还提示美国黑色人种中的发病率有增加趋势。发病第一个高峰是在70岁左右，第二个小高峰是在生命的前两年。
临床表现
症状和体征
最常见的表现是与肿瘤过量分泌糖皮质激素和雄激素有关。首先是Cushing综合征的症状：向心性肥胖、蛋白质损耗伴皮肤变薄和细纹、肌肉萎缩(肌病)、骨质疏松症、对感染的抵抗力下降、糖尿病、高血压、精神障碍和男女两性性腺机能障碍。在女性雄激素过多分泌可导致男性化。盐皮质激素，如：脱氧皮质酮(deoxycorticosterone,DOC),可引起严重的盐皮质酮过剩伴有高血压和低血钾。个别肿瘤伴雌激素分泌造成男性乳腺发育或绝经期后妇女的子宫出血。
肾上腺皮质癌(ACCs)的一个重要的亚型仅分泌(或占优势)雄激素；还有一些虽然可以产生无生物活性的类固醇前体物质，但没有激素过多的临床症状。后者可作为“偶发瘤”、肿块，或作为转移病变而被发现的。
ACCs有成为大肿瘤(直径大于5~6cm)的倾向，可引起局部或区域性症状，例如由于局部压迫或肿瘤坏死所引起的胁腹疼痛和/或发热。
激素不平衡
内分泌学研究可以确定肿瘤的肾上腺来源。非促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性皮质醇过度分泌可以用尿皮质醇排出量增加证实，这种增加不被高剂量地塞米松抑制并伴有不可测到的ACTH血浆水平。特殊的肾上腺雄激素脱氢表雄酮(DHEAS)常升高，致使妇女血浆睾酮增加。其他类固醇，如DOC、17-OH-孕酮、Delta4-雄烯二酮和雌激素都可由肿瘤过度分泌。17-酮和17-酮类固醇的24小时尿排出量可升高。在“无分泌过度”的ACCs,全部激素检查可以是正常的
影像学
虽然影像学研究能提供肾上腺皮质肿瘤检查和定位的确切信息，也可以提示恶性，但癌的诊断必须用病理学标准确诊。
肾上腺皮质癌典型的CT和MR图像证实体积大(直径5cm以上),非均匀性强化的肾上肿块，肿块含继发出血或坏死的减低强化区。在CT观察到大约30%肿瘤可见到钙化。邻近器官例如：下腔静脉、肾、肝脏和胰腺常被肿瘤取代或累及。常见肝和淋巴结转移。肿瘤扩展到下腔静脉，在MR图像上可得到最好的证实。
用多普勒影像的超声波检查对评价瘤栓有价值。
碘胆固醇闪烁显像有助于区分原发性功能性肾上腺皮质病变与髓质病变及转移到肾上腺的病变，也有助于转移性肾上腺皮质癌的定位。
将来，用18FDG的PET扫描也可以帮助定性肾上腺皮质肿瘤和确定远隔部位转移。
肿瘤扩散和分期
通过肾静脉和下腔静脉侵犯能向上进入右心房成为肺的转移性瘤栓。肾上腺皮质癌最常扩散到肝脏、肺脏、腹膜后淋巴结和骨，实际上，在尸检中可观察到任何部位都可以受累。
美国癌症联合委员会(TheAmerican Joint Committee on Cancer,AJCC)或国际联合抗癌协会(International Union Against Can-cer,UICC)没有承认有一种特殊的针对肾上腺皮质癌的分期系统。由Sullivan等人提出的改良的分期系统是最常使用的系统,然而，至少一组考虑为T3N1的疾病仍代表第Ⅲ期。从理论上讲在这样的患者应做完全切除。大部分患者就诊时表现为IV期疾病，约40%病例已有远隔部位转移。
组织病理学
一般肾上腺皮质癌的组织结构和细胞形态与正常肾上腺皮质相像。
最常见的组织结构是细胞呈片状排列并被纤细的窦隙网状结构分隔。其他常见排列方式包括：宽梁状或大的细胞巢。虽然可见窄的梁状，甚至匍行的索状，但没有见到真正的腺体形成。可见到宽的纤维带。
细胞学上，肾上腺皮质癌常由不等量嗜酸性或泡状透明胞浆的癌细胞构成。核异型从不见至高度多形性。
坏死可呈大片，偶见黏液变性。常见包膜、窦隙或大静脉的侵犯。
核分裂率变化也很大，从罕见至每个高倍视野有几个，容易见到不典型核分裂。一组研究提议，根据核分裂率进行分级，即：每个高倍视野>20个核分裂为高级别。
罕见的肾上腺皮质癌的亚型包括：肾上腺皮质癌嗜酸细胞亚型,伴肉瘤样区域的癌，即所谓肾上腺癌肉瘤。
免疫组织化学
免疫组化染色可用于组织切片、核芯活检或细针抽吸细胞学标本(FNAB)。在鉴别肾上腺皮质癌与肾细胞癌、肝细胞癌、肾上腺髓质和转移性肿瘤方面，免疫组化染色是有帮助的。肾上腺皮质癌对α-抑制素与A103抗-黑色素-A抗体的免疫反应敏感而非特异。将来可使用抗体Ad4Bp/SF-1(肾上腺4结合蛋白/类固醇生成因子-1)特异性地鉴定肾上腺皮质细胞。与其他上皮性肿瘤相反，肾上腺皮质癌根据不同报道，对细胞角蛋白(CK)呈免疫阴性或弱免疫阳性，对上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)和糖蛋白HMFG-2呈免疫阴性反应。肾上腺皮质癌对铬粒素A(CgA)免疫阴性，这是区分肾上腺髓质肿瘤最可靠的标记。已有报道其他神经标记对皮质肿瘤呈不同程度的免疫阳性。超微结构研究通常提示产生类固醇细胞的典型特征，如丰富的粗面和滑面内质网、大量线粒体伴发育很好的管状或板层状嵴和脂质。
癌与腺瘤
主要与肾上腺皮质腺瘤进行鉴别。
在这一方面，多种临床、大体检查和显微镜特征都是有帮助的。
肾上腺皮质癌与肾上腺皮质腺瘤的鉴别见表3.5~3.7最近文献推荐改良的Weiss系统，见表3.5。分类系统中有用的组织学标准包括核分裂率和血管或包膜侵犯。MIB-1/Ki-67标记指数是有价值的，一般平均5%~20%,变化范围很宽。区域异构酶Ⅱα的标记指数也可以用于鉴别诊断。胰岛素样生长因子-2也有一些帮助,而倍体分析没有帮助。
一些研究者们认为这个恶性标准与儿科肿瘤不同，在儿科肿瘤体积大重量大年龄大于3.5岁者预后差,然而，最近一个报道主张儿科肿瘤可以采用与成人相似的标准。如果肿瘤是双侧，有腺体结构，鳞状细胞或小细胞的组织学特征，则首先考虑转移性癌，而不考虑肾上腺皮质癌。
体细胞遗传学
肾上腺皮质癌的前驱病变仍不清楚，迄今尚未鉴定出在肿瘤发生或肿瘤进展过程中特异性遗传学改变。
染色体不平衡
用比较基因组杂交(CGH)或等位基因型分析，已经鉴定出特异性基因位点的扩增和丢失。在这些初步的研究中，最常见的染色体丢失是1号、2号、3号、4号、6号、9号、11号、13号、15号、17号、18号、22号和X染色体。获得则常发生在染色体1号、2号、4号、5号、7号、8号、9号、12号、14号、16号、17号、19号、20号、22号和X染色体。一些研究者发现染色体异常与肿瘤大小有关，
例如：小于5cm的肾上腺皮质腺瘤没有测到获得或丢失，肾上腺皮质癌(最小的7cm)常有染色体2号，11q和17p的丢失以及4号和5号染色体的获得1100。最近的研究报道，小于5cm的良性肾上腺皮质腺瘤有4号染色体的获得。而大于5cm的肾上腺癌有5号、12号和19号染色体的获得。良性肾上腺病变在3q有染色体丢失，而肾上腺癌则在1p、11号、17p和22号染色体丢失。
分子遗传学
肾上腺癌的初步研究报道，最常见的分子遗传学变化在散发性病变是IGF2的过表达并伴亲代等位基因的重复,在染色体亚带11p15杂合性丢失(LOH)和p57的低表达。在肾上腺癌也常见到定位于7p12的表皮生长因子受体(EGFR)和肿瘤抑制基因p21和pl6的过表达。散发性肾上腺癌的亚型有TP53位点17p13的LOH和TP53体细胞突变。而在menin位点11q13LOH常见于散发性肾上腺癌,在menin体细胞突变是不常见的。RAS基因、RET、表皮生长因子(EGF)和ATR1的体细胞突变是罕见的变化
基因表达谱
一个系列肾上腺肿瘤的初步DNA微阵列分析显示在良性和恶性肿瘤之间始终有基因表达的不同，在这个研究中被检测的大约基因中见到胰岛素样生长因子2(IGF2)增高是突出的转录变化。有意义的是，在微阵列中见到大多数生长因子受体(例如：EGFR和ERB-B2)可不表达或相对低水平的表达。
遗传易感性
几乎所有的肾上腺皮质癌都是散发性的。在偶尔与肾上腺皮质癌有关极为罕见的遗传性癌综合征中，是两个常染色体显性遗传综合征，即：Li-Fraumeni综合征和Beckwith-Wiedemann综合征。
在Li-Fraumeni综合征患者中大约1%发展为肾上腺皮质癌，通常是在30岁以前。大多数有位于染色体亚带17p13的肿瘤抑制基因TP53的种系突变。仅表现为Li-Fraumeni综合征的肾上腺癌可见于伴TP53种系突变的儿童。17p13等位基因丢失导致肿瘤抑制基因TP53的双等位基因失活，这种情况常见于伴TP53种系突变患者的肿瘤。
Beckwith-Wiedemann综合征为散发性或在伴有不同表达度的常染色体显性模式。这些患者家族研究提示在染色体亚带11p15.5有一个基因位点。这个位点包括IGF2和p57/Kip2基因。单亲父系双染色体IGF2基因定位常在Beckwith-Wiedemann综合征患者中发现。这些变化常导致包括肾上腺癌在内的肿瘤中IGF2的过表达。P57肿瘤抑制蛋白抑制G1cyclin/cyclin依赖激酶复合体，从而负性影响细胞增殖。
预后和预测因素
5年生存率是50%~70%,且已日益看好，这可能是由于放射学技术的进展能检测到较小的肿物的结果。
对有肾上腺皮质癌的患者，大多数重要的预后因素是年龄和分期。与成年人相比，患肾上腺皮质癌的儿科患者预后相对较好，5年生存率大于50%。第I、Ⅱ期肿瘤患者生存期高于Ⅲ、IV期，事实上，决定性因素是肿瘤是否被完全切除。最重要的病理预后因素包括：核分裂数、肿瘤大小和Ki-67指数。
