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老年男性患者，因“间断胸痛20年，加重10天”就诊，经当地医院诊断为“急性非ST段抬高型心肌梗死”，对症予以扩冠、抗栓、调脂、保胃治疗；后因冠脉造影示三支病变、左主干病变，患者转至上级医院以寻求进一步治疗。入院时，患者的实验室检查结果显示肝功能、甲状腺、心肌酶等多项指标异常；同时，全腹增强CT示胆系结石、胆囊炎。
对于伴有肝功能异常的ASCVD超高危患者，应如何调整降脂策略以避免造成进一步肝功能损伤？为了启发临床医生拓宽诊疗思路，促进理论知识与临床实践的深度融合，我们特别邀请到北部战区总医院 于浩教授、中国医科大学附属第一医院 李雯娜教授、大连医科大学附属第一医院 宋玮教授，基于该名患者的治疗管理分享心得体会。
基本信息：患者，男，67岁。
主诉：间断胸痛20年，加重10天。
现病史：患者于20年前活动后出现心前区疼痛，向后背部放散，每次持续3~5分钟，休息后可自行缓解。因胸痛急性加重就诊于当地医院，诊断为“急性心肌梗死”，药物治疗后好转出院，出院后未规律用药，间断有胸痛发作。10天前于劳累后再次出现心前区疼痛，向咽部、左肩及后背部放散，伴大汗，持续约3小时。就诊于当地医院，化验TnI 2.5 ng/ml，诊断为“急性非ST段抬高型心肌梗死”，对症予扩冠、抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）、抗凝、调脂（瑞舒伐他汀）、保胃治疗，之后未再有胸痛发作。5天前于当地医院行冠脉造影检查示：三支病变、左主干病变。考虑病变复杂，转诊至上级医院以寻求进一步治疗。自发病以来，无头晕、头痛，无发热、咳嗽，无恶心、呕吐，精神及体力尚可，睡眠及饮食尚可，大便干燥，小便正常，近期体重未见明显变化。患者于3天前进食鱼虾后出现剑突下及右季肋部疼痛，持续数小时，自行口服“去痛片”后好转。既往史：高血压30年，最高血压170/90 mmHg，平时服用氨氯地平5mg日一次、替米沙坦40mg日一次治疗，血压控制在130/80mmHg左右。近10天未用药，血压正常范围。否认糖尿病史。体格检查：体温37.6℃，脉搏72次/分，呼吸16次/分，血压139/68 mmHg，身高170 cm，体重74 kg，BMI 25.6 kg/m2。腹平坦，剑突下轻压痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性。(2) C-反应蛋白 32.5 mg/L↑，降钙素原 0.87 ng/ml↑ ；(3) 谷丙转氨酶807 U/L↑，碱性磷酸酶 220 U/L↑，γ-谷氨酰转移酶 447 U/L↑，总胆红素 43.1 μmol/L↑，直接胆红素 30 μmol/L↑ ；(4) 促甲状腺激素 25.16 mIU/L↑，游离三碘甲腺原氨酸 3.32pmol/L↓;(6) 心肌肌钙蛋白I 0.302 ng/ml（max)↑。窦性心律（70 bpm）；室性逸博；偶发房早（17次）；频发室早（736次），ST-T改变。左室下后壁基底段心肌变薄左室下后壁基底段心肌变薄，向心运动减低；左房扩大（LA 42 mm）；主动脉瓣退行性病变伴轻度返流；左室舒张功能减低（Ⅰ级）；左室射血分数正常（LVEF 55%）；心包积液（极少量）。胆总管末端小结石；胆囊结石，胆囊炎可能；双肾小结石，左肾小囊肿。· 急性非ST段抬高型心肌梗死（KillipⅠ级）(6)甲状腺功能减退症
(1) 药物治疗：
· 扩冠、抗凝：硝酸异山梨酯 2mg/h持续泵入，那曲肝素 4100iu，Bid，iH；
· 冠心病二级预防：阿司匹林100 mg Qd po，替格瑞洛90 mg Bid po，依折麦布10 mg Qd po，沙库巴曲缬沙坦50 mg Bid po，美托洛尔23.75 mg Qd po；
· 胆系结石：头孢哌酮钠舒巴坦钠3 g Q8d ivgtt，谷胱甘肽2.4g Qd ivgtt，双环醇50 mg Tid po；
· 对症支持：左旋甲状腺素12.5 μg Qd po，艾司奥美拉唑40 mg Qd ivgtt，乳果糖10 ml Tid po。
(2) 介入治疗：
冠脉造影示RCA存在多处严重狭窄；LAD中远段弥漫性狭窄伴迂曲、钙化，其斑块累及LM末端；LCX近端100%闭塞。SYNTAX评分51分，经与患者家属沟通后，拟行经皮冠脉介入治疗。术中，对LAD病变段行旋磨预处理及球囊扩张后，成功植入3枚支架。术后复查心电图示，窦性心律，69 bpm，Ⅰ、aVL导联T波低平、倒置。
图4. 术中造影及介入情况
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图5. 术后复查心电图检查结果
· 抗板：阿司匹林 100 mg Qd po，替格瑞洛 90 mg Bid po；· 调脂：普伐他汀钠片 40mg Qn po，依折麦布 10 mg Qd po；· 改善重构：沙库巴曲缬沙坦 100 mg Bid po，美托洛尔 23.75 mg Qd po；· 对症治疗：谷胱甘肽片 0.4 g Tid po，左旋甲状腺素 25 μg Qd po。
表1. 患者指标变化
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(1)ASCVD超高危患者的LDL-C靶目标趋于更严格水平最新发表的《中国血脂管理指南（2023）》[1]明确指出，LDL-C是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素，为防治ASCVD的首要干预靶点。同时，该指南推荐对ASCVD超高危和极高危患者进行更严格的LDL-C管理，需实现靶点值与降幅＞50%的双达标。针对ASCVD超高危和极高危患者的LDL-C靶目标，近年间，国内外指南所给出的推荐值不断降低，提示临床需重点加强该部分患者群体的血脂管理，以降低ASCVD发生风险。本例患者属于ASCVD超高危人群，LDL-C推荐目标值为＜1.4 mmol/L且较基线降低幅度＞50%。该患者于当地医院测得LDL-C水平为2.62 mmol/L，谷丙转氨酶26 U/L；予以10天瑞舒伐他汀降脂治疗后，其入院时LDL-C水平虽有所下降（1.75 mmol/L），但谷丙转氨酶水平明显上升（807 U/L），提示可能出现肝功能损伤；后更换为依折麦布，出院前测得谷丙转氨酶水平明显改善（48 U/L），但LDL-C未达到推荐目标值（1.87 mmol/L）和推荐降幅（28.6%）。此时，应考虑调整药物方案，以促进患者降脂达标。
(2)中等强度他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略
他汀类药物是血脂异常降脂药物的基石，但高强度降脂并不等于高强度他汀。对于中国人群的血脂控制，最新发表的《中国血脂管理指南（2023）》[1]重点推荐，将中等强度他汀作为首选策略。其中，中等强度他汀特指，每日剂量能使LDL-C降低25%-50%的治疗方案，包括普伐他汀40 mg、阿托伐他汀10-20 mg等。若中等强度他汀降脂仍未降脂达标，则可联用其他降脂药物；同时，治疗期间，应定期随访观察疗效与不良反应，以实现长期降脂达标。(3)肝功能损伤的病因鉴别是指导降脂方案调整的关键当患者服用他汀类药物出现肝功能异常时，应注意鉴别病因。他汀类药物引起的药物性肝功能损伤中，57.8%为肝细胞损伤型，18.5%为胆汁淤积型，23.2%为混合型。可通过更换另一种药代动力学与代谢途径不同的他汀，亦可通过减量他汀或间歇给药，以辅助鉴别诊断。如患者不能耐受常规剂量，但可耐受小剂量他汀，则可在此基础上加用依折麦布，提高LDL-C达标率；如患者试用两种最低剂量他汀后症状仍持续存在，则可能属于他汀绝对不耐受，可选择非他汀类降脂药物。
(4)水溶性他汀是肝功能损伤患者较好的降脂选择
水溶性他汀（如普伐他汀）通过主动转运进入细胞和组织，且在肝脏内高选择性分布，相较于脂溶性他汀，其不易进入肌肉神经等非肝细胞，对肝脏、肌肉、神经产生副作用的几率相对较低。值得强调的是，普伐他汀不经过CYP450酶代谢，可最大程度避免常见药物相互作用。既往一项Meta分析表明，与其他他汀相比，普伐他汀不易引起谷草和谷丙转氨酶升高，同时，在肿瘤、横纹肌溶解症、肌酸激酶升高10倍等其他不良事件方面，普伐他汀的安全性优势也较为突出[2]。鉴于此，对于服用他汀类药物出现肝功能异常的患者，普伐他汀可能是较好的降脂选择。
对于该病例的治疗管理，于浩教授、李雯娜教授和宋玮教授也各自分享了个人的临床实践经验及见解。ASCVD超高危人群需要接受强化降脂治疗。除LDL-C作为首要干预靶点以外，甘油三酯、Lp(a)等也参与到ASCVD的病理生理过程，可作为血脂干预靶点或管理指标。对于伴有肝功能异常的ASCVD超高危患者，可考虑优先选择PCSK9抑制剂，在迅速降脂达标的同时避免进一步损伤肝功能。而他汀类药物作为降脂治疗的基石药物，其对于ASCVD超高危患者血脂管理的作用也不可忽视，但需要谨慎选择他汀类型。其中，脂溶性他汀会穿过血脑屏障，易对神经、肌肉造成不良影响；而水溶性他汀主要通过肝脏转运，作用靶点单一，且为肝肾双通道代谢，不易对重要脏器功能造成损伤。
因此，对于伴有肝功能损伤或标准剂量他汀不耐受的ASCVD超高危人群而言，小剂量水溶性他汀（如20 mg普伐他汀）可能是更好的选择。如LDL-C不达标，则可进一步联用依折麦布、PCSK9抑制剂、普罗布考等其他降脂药物；此外，还可通过基因检测以筛查是否为家族性高胆固醇血症。
对于他汀类药物相关的其他潜在不良风险，目前认为，他汀类药物可能会影响正常的糖代谢，进而引起新发糖尿病，但权衡治疗利弊，他汀类药物仍为血脂管理的基石药物；另外，暂无明确的循证依据表明，他汀类药物会增加认知功能障碍及肿瘤的发生风险。对于ASCVD超高危人群，降脂方案的选择需同时满足效果佳、不良反应少、医疗费用低等多方面需求，以保障治疗有效性与安全性，提高患者治疗依从性，确保其能从长期降脂达标中实现终身获益。
以本例患者为例，其年龄较大、ASCVD超高危，且出院后因膳食方式改变出现甘油三酯水平升高。根据指南推荐，PCSK9抑制剂联合二十碳五烯酸乙酯（IPE）或能实现更好的降脂效果，但PCSK9的给药方式为皮下注射，且医疗费用负担较重，可能不利于患者长期治疗依从性。基于此，普伐他汀联合依折麦布或为更好的降脂选择。
目前，暂无确切证据表明“极低水平LDL-C是否有潜在的安全风险”。正常来说，仅使用他汀类药物或胆固醇吸收抑制剂无法达到所谓“LDL-C下限”；而若在他汀基础上联用PCSK9抑制剂，则可能使LDL-C在数天内降至极低水平（0.2-0.3 mmol/L）。因此，在予以PCSK9抑制剂前，应复查患者的LDL-C水平，以避免在LDL-C处于“下限”时给药。另外，他汀类药物会影响PCSK9抑制剂的半衰期，且他汀剂量越大，PCSK9抑制剂的半衰期越短。如需联合使用，便应考虑减量他汀。对于内分泌科医师，血压、血糖管理的优先级往往会高于血脂管理，尤其当患者同时服用多种药物时。然而，降脂治疗在ASCVD风险管理中极为重要，长期降脂达标可逆转血管斑块，使动脉血管壁恢复正常水平。以个人经验来说，如患者有ASCVD病史，则应采取更为严格的降脂策略。虽然他汀类药物可能会引起轻度的糖代谢异常，但从心血管获益角度来看，仍建议积极使用他汀类药物以尽可能降低LDL-C水平。其中，普伐他汀等水溶性他汀的安全性较好，尤其在减少肝脏不良反应方面。需强调的是，体重控制是所有代谢类疾病管理的核心环节，其可促进多个指标的降低；同时，应做好患者宣教工作，提高其对于疾病和药物的认知，以改善长期治疗的依从性。 *本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放！参考文献：
[1]中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(03)：221-255. DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038
[2]Alberton M, Wu P, Druyts E, Briel M, Mills EJ. Adverse events associated with individual statin treatments for cardiovascular disease: an indirect comparison meta-analysis. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57. doi: 10.1093/qjmed/hcr158. Epub 2011 Sep 14. PMID: 21920996.
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