老年女性患者，同时患有高脂血症与颈动脉斑块。1年前开始在情绪波动时出现发作性胸闷，于外院行冠脉CT示前降支及右冠可见斑块，予以阿托伐他汀治疗。治疗期间出现双下肢肌痛、乏力，减药后程度同前，现为寻求进一步治疗而至医院就诊。
当患者在他汀治疗期间出现肌肉并发症时，应如何调整用药策略以帮助患者降脂达标？
病史梳理
基本信息：患者，女，68岁。
现病史：患者于1年前开始在情绪波动时出现发作性胸闷，每次持续1-3小时，发作时心电图变化不明显，平素活动无不适。在外院行冠状动脉CT示：钙化积分210分；前降支及右冠脉可见斑块，狭窄小于50%。基线LDL-C的数值描述不清，外院予以阿托伐他汀20 mg/天，服用1周后感双下肢肌痛、乏力，活动明显，遂停用；改为瑞舒伐他汀10mg/天，服用2周后仍感双下肢肌痛、乏力，程度同前，自行停用。现为寻求进一步治疗而至医院就诊。
既往史：高脂血症5年，颈动脉斑块3年，否认高血压、糖尿病等病史。
(1) LDL-C 1.6 mmol/L；Lp(a) 632 mg/L↑；甘油三酯 2.46 mmol/L↑。
(2) 肌酸激酶 178 U/L↑。
初步诊断
治疗经过
治疗方案调整：
随访：
患者始终无肌痛、无力症状，2周后复查显示肌酸激酶正常，肝功能正常。 2个月随访时，患者无不适症状。LDL-C 2.1 mmol/L，肌酸激酶130 U/L；血压130/75 mmHg；心率65次/分，律齐；双肺呼吸音轻，未闻及干湿啰音；心脏各听诊区未闻及病理性杂音。
诊疗心得
继《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》后，时隔7年，该指南于2023年首次迎来更新，并更名为《中国血脂管理指南》[1]。新版指南进一步完善了ASCVD总体风险评估流程，其根据个体是否患有ASCVD分为二级预防和一级预防两种情况，并在已患有ASCVD的二级预防人群中进一步划分出超高危的危险分层、在尚无ASCVD的一级预防人群中增加慢性肾病3-4期作为直接定义为ASCVD高危的三种情况之一[1]。
同时，新版指南[1]给出了更严格的降脂靶点目标值推荐，建议将ASCVD中、高危患者的LDL-C降至2.6 mmol/L以下，并新增了超高危患者的降脂目标值，即LDL-C＜1.4 mmol/L且较基线降幅＞50%。
值得强调的是，新版指南着重指出，对于风险评估结果为中危、难以判断是否启动他汀类药物治疗的患者，可结合ASCVD风险增强因素等方面进行综合权衡[1]。ASCVD风险增强因素包括：靶器官损害，如颈动脉粥样硬化等；血清生物标志物，如Lp(a)≥500 mg/L、甘油三酯≥2.3 mmol/L等；以及其他因素，如早发心血管疾病家族史等[1]。
虽然本例患者仅为ASCVD中危人群，但考虑到其合并有多个风险增强因素，更倾向于按“高危”处理，即降低LDL-C至2.6 mmol/L以下。
(2)他汀相关肌肉并发症的鉴别诊断与处理策略
他汀类药物主要通过抑制HMG-CoA还原酶，以减少肝脏中的胆固醇合成，从而降低LDL-C水平。然而，HMG-CoA还原酶被抑制时，辅酶Q的合成也会相应减少，进而引起肌细胞功能和能量代谢异常，导致患者出现肌痛等并发症。
肌痛等并发症是他汀类药物不耐受的常见临床表现之一，如同时满足以下4个条件，则可以诊断患者为他汀不耐受：（1）有主观症状且血液检测异常等临床表现；（2）患者不能耐受≥2种他汀，其中一种他汀类药物的使用剂量为最小剂量；（3）存在因果关系；（4）排除其他可能的原因[1]。
根据本例患者的临床情况，可明确其为部分他汀不耐受。此时，应考虑选择一种不良反应少，同时能使LDL-C降至2.6 mmol/L以下的他汀类药物；若单药不达标，则可进一步联用依折麦布或PCSK9抑制剂。
需强调的是，流行病学调查显示，他汀类药物引起肌病的发生风险很低，患者出现肌炎及严重横纹肌溶解的情况则更为罕见，且往往发生于合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者[2]。整体而言，使用他汀类药物进行血脂管理的安全性较好。
为促进我国老年人群的ASCVD防治工作，《老年人血脂异常管理中国专家共识》[3]依据相关临床研究，并参考国内外指南及共识推荐，对我国老年人群的血脂异常提出了重要建议。该共识建议[3]，对于ASCVD高危的老年人群，需LDL-C降至2.6 mmol/L以下、非HDL-C降至3.4 mmol/L以下。同时，由于老年人群常多病共存、多药共服，其发生他汀相关肌病的风险较普通人群明显更高，需谨慎选择调脂方案，重点关注药物安全性和药物相互作用问题。
在此方面，国内外指南均明确推荐对老年ASCVD患者或ASCVD高危患者使用中等强度他汀类药物治疗，如普伐他汀40 mg等。
普伐他汀作为水溶性他汀，相较于脂溶性他汀，不易进入肌肉神经等非肝细胞，对肝脏、肌肉、神经产生副作用几率低。同时，普伐他汀不经由CYP450酶代谢，与其他临床常见药物发生相互作用的比例低。有多项研究表明，与其他他汀相比，普伐他汀总体安全性优势较为突出，可显著降低老年患者的不良事件发生风险[4-6]。
讨论环节
李卫萍教授：
范一帆教授：
*本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放！
参考文献：
[1]中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）[J]. 中华心血管病杂志,2023,51(03)：221-255.DOI:10.3760/cma.j.cn112148-20230119-00038
[2]他汀类药物安全性评价工作组. 他汀类药物安全性评价专家共识. 中华心血管病杂志，2014，42(11):890-894. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253–3758.2014.11.002
[3]刘梅林，张雨濛，付志方,等. 老年人血脂异常管理中国专家共识. 中华内科杂志，2022，61(10):1095-1118. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20220407-11251
[4]Alberton M, Wu P, Druyts E, Briel M, Mills EJ. Adverse events associated with individual statin treatments for cardiovascular disease: an indirect comparison meta-analysis. QJM. 2012 Feb;105(2):145-57. doi: 10.1093/qjmed/hcr158. Epub 2011 Sep 14. PMID: 21920996.
[5]Mizuno K, Nakaya N, Ohashi Y, Tajima N, Kushiro T, Teramoto T, Uchiyama S, Nakamura H; MEGA Study Group. Usefulness of pravastatin in primary prevention of cardiovascular events in women: analysis of the Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese (MEGA study). Circulation. 2008 Jan 29;117(4):494-502. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.671826. Epub 2008 Jan 2. PMID: 18172039.
[6]Lloyd SM, Stott DJ, de Craen AJ, Kearney PM, Sattar N, Perry I, Packard CJ, Briggs A, Marchbank L, Comber H, Jukema JW, Westendorp RG, Trompet S, Buckley BM, Ford I. Long-term effects of statin treatment in elderly people: extended follow-up of the PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk (PROSPER). PLoS One. 2013 Sep 2;8(9):e72642. doi: 10.1371/journal.pone.0072642. PMID: 24023757; PMCID: PMC3759378.
