写在前面的话：做为雷神的铁粉，基本上保证有课必听，如饮甘露的感觉总是无法停止的写下听课笔记，跟随张雷老师的脚步再次整理《甲状腺乳头状癌病理诊断》听课笔记，依旧是收获不断，网络便利的今天，为独自发报告的井底之蛙开了一扇窗，感谢网友的支持，一起复习！
13 鞋钉型：
鞋钉型也是一种高侵袭性亚型的乳头状癌，具有鞋钉样细胞的微乳头状结构。
微乳头状结构在任何病变的肿瘤里都是高侵袭性的，包括微乳头亚型的乳腺癌、微乳头亚型肺腺癌等等。
在甲状腺乳头状癌里最初叫鞋钉样，包含微乳头亚型，它是高侵袭性的，往往有高侵袭性的分子改变，比如TP53突变，TERT启动突变。
图中鞋钉样结构，像女性生殖道的透明细胞癌的形态。
乳头状结构，微乳头结构，也可以是滤泡状结构，和经典的乳头状癌相比核的异型性更明显。
鞋钉样结构，微乳头结构就是中空的，没有纤维脉管中心；微乳头状结构，P53表达比经典的要明显，
形形色色的高级别形态。TG阳性。
出现了骨转移，是高侵袭性的，微乳头亚型为主。
高级别分化型的甲状腺癌，实际上包含鞋钉样亚型的乳头状癌，可以归入。
经典的乳头状癌，可以不做免疫诊断，但是做免疫对诊断还是有帮助的。
滤泡上皮来源的，因此表达TTF1和PAX8，表达甲状腺球蛋白（TG），当然甲状腺球蛋白对一些分化差的亚型，有可能在有些区域表达的不是那么明显。也表达细胞角蛋白CK。
HBME1，Galetin-3，CK19和CD56这4个是常用的，CD56如果缺失，可以增强诊断乳头状癌的信息，CK19弥漫表达，是和CD56反过来的。
免疫组化BRAF，V600E，对诊断乳头状还是非常特异的，要求超过90%的肿瘤细胞保持弥漫表达，才能判为阳性。要注意要严格把握标准。
其他用于判断乳头状癌的潜在生物标记物，包括RAS、ALK和Pan-TRK。对于一些亚型的应用还是有帮助的。
免疫组化，CK19区域弥漫强表达，Gal-3、HBME1同样，CD56的区域是缺失的，
BRF V600E表达于胞浆，弥漫表达超过90%肿瘤细胞是阳性的才能判为阳性。
分子改变主要是BRAF突变在乳头状癌里，
对于一些高侵袭性亚型，比如TERT启动子基因突变，BRAF，TP53突变。
术中冰冻诊断乳头状癌也是看核吗？不是，增生旺盛或者不规则、拉长的滤泡，这种滤泡是增生旺盛的，看起来比周围非肿瘤性滤泡明显增生，在纤维结缔组织之间或者正常滤泡之间浸润性生长，这是术中冰冻诊断乳头状癌最重要的镜下特征。
和常规相比，冰冻切片中乳头状癌核的特征不明显，主要是仔细观察和周围良性甲状腺滤泡上皮相比，它的核还是增大、拥挤、重叠的轮廓，仔细观察轮廓还是不规则。
要注意和周围的正常滤泡上皮对比，核是不是增大、拥挤重叠，核的轮廓更不规则？
当然还要和甲状腺实性细胞巢进行鉴别，也要和桥本里的嗜酸性变核增大的良性滤泡上皮进行比较，有时候也比较难，特别具有纤维化的桥本，还要和嗜酸细胞性肿瘤、奇异性核鉴别，
要和肿瘤中增生的血管内皮相鉴别。
出现砂砾体型钙化高度提示它是乳头状癌。
这是冰冻，乳头状癌，
和周围增生旺盛的上皮和周围的上皮相比，核增大了，
核轮廓不规则，可见核内假包涵体，
增生旺盛、不规则、拉长的滤泡，核明显增大，和周围滤泡相比，明显的核增大，一定要去对比。
和良性的相比，明显增大。在冰冻里会发现乳头状癌有些只有一个滤泡是肿瘤性的，这个时候就和周围的进行对比，是不是增生更旺盛的上皮，核是增大，和周围对比是拥挤的，
不规则拉长的结构，有砂砾体，
这是桥本冰冻里，有时候核增大了，但是胞浆是红的，背景是桥本，没有形成周围的包裹，没有形成明显的结节。
这个实际上是血管增生的内皮，
有时候血管内皮增生很明显，要重点看结构，
判断淋巴结里是转移性的状态，先看生长方式很重要，如果淋巴结内甲状腺组织出现了乳头状、梁状、筛状、实性结构，不管它多良善，一定是转移性的，这种状态也不管淋巴结的结构，位置是位于哪里，因为正常异位不可能出现这种结构的异型。
还有一个细胞形态，只要出现了核的特征，出现了鳞状化生、嗜酸细胞化生，直接就可以判断是转移性乳头状癌，也不管它的位置。
特殊结构，淋巴结里面出现了裸的砂砾体，强烈提示是转移性的，因为砂砾体，就是肿瘤细胞的坏死钙化。
考虑淋巴结内甲状腺异位：1）真正的异位非常罕见，表现为少数几个甲状腺正常滤泡位于淋巴结被膜内，不见于边缘窦，也不替代淋巴结的实质组织。2）异位甲状腺从来不见于多个淋巴结。
左图三个甲状腺滤泡在被膜里，认为是异位，右图就不是异位。因为它太多了，在淋巴结实质里。
这个，出现了任何的异常结构，肯定是乳头状癌转移，
出现乳头、筛状结构，
嗜酸性细胞变，鳞化，实性结构，一定是转移。
淋巴结里出现沙粒体几乎可以肯定是转移。
具有乳头状癌核特征的非浸润性甲状腺滤泡性肿瘤（NIFTP）的诊断标准：
1）除了之前说的有包膜，边界必须清楚，必须是严格的滤泡状生长方式。
2）真正的乳头要小于1%，小于1%就是几乎看不到它，
3）没有砂粒体，呈实性、小梁状、岛状的生长模式小于30%，有些学者严格的诊断标准不能出现实性。
4）岛状或者小梁状生长方式的乳头状癌核特征评分是按照三分具体的评分。
5）一定没有血管或者包裹的情况，一定没有肿瘤性坏死。
6）核分裂象非常低，
7）一定没有高侵袭性乳头状癌的结构或者细胞学形态，
8）最重要是，这一类肿瘤如果做分子，没有BRAF突变和NRAS突变。
诊断NIFTP不是简单的看到这样的结构，就随心所欲的把它归入到NIFTP里。一定要全面取材，全面仔细分析，严格按标准来诊断。
新版WHO又增加了两个亚型，包括亚厘米NIFTP（肿瘤小于一个厘米）和嗜酸细胞亚型（至少75%的嗜酸细胞组成的肿瘤），不管是哪种，没有BRAF突变，一定要严格按照标准。
这个病变，有包膜，边界非常清楚，具有乳头状，有滤泡的结构，
只是具有部分乳头状癌核的特征。一定要从严诊断，不要把它当垃圾桶。
出现高核分裂活性或者肿瘤性坏死，又出现了一个新的诊断名词，叫高级别滤泡源性癌，包括分化性高级别甲状腺癌、低分化甲状腺癌。
高分化乳头状滤泡性癌，包括乳头状，包括滤泡，只要满足每10个高倍视野超过的核分裂象、出现肿瘤性坏死，就认为是高级别滤泡源性或者分化性高级别甲状腺癌。
之所以把它分出来，是因为这一部分肿瘤不会摄取，碘131治疗效果不好，预后有可能很差，
比经典型乳头状癌或者滤泡癌差，所以它的治疗有别于经典型乳头状癌或者滤泡癌。
经典的乳头状癌，出现了坏死，就要把它放到分化性高级别滤泡源性癌里。
伴坏死。
坏死，
低分化癌伴坏死。
筛状桑葚状亚型乳头状癌：
现在不认为它是乳头状癌了，因为它的分子改变存在WNT通路的改变，因此核表达β-catenin。
有一部分病变和家族性多发性结肠息肉病相关，存在APC基因突变。
只有筛状成分表达TTF1，桑葚样区域不表达，也不表达PAX8，表达CD5、CK5、CDX2。
只是一部分核的特征可能有些像乳头状癌，其他的都和乳头状癌没有关联，因此现在把它归到组织来源未定的甲状腺癌里了。叫筛状桑葚状甲状腺癌。
筛状结构，有些筛状有实性的区域，
有乳头状结构，筛状的结构，
筛状结构，β-catenin强表达，乳头状区域PAX8、TG不表达，TTF1桑葚样区域不表达，只筛状区域表达，CDX2桑葚样区域表达，CD5桑葚样区域表达，ER筛状区域表达，
筛状结构，乳头状结构，管状结构。
和子宫内膜里面桑葚样化生差不多，
免疫表型也是一样的，桑葚样结构不表达。
ER筛状结构表达，
Β-catenin弥漫表达。
诊断最主要的是乳头状形态，要依据形态学，要看有没有浸润性生长，因为浸润性生长是诊断癌的前提和基础。
浸润性滤泡亚型乳头状癌和包裹性滤泡亚型乳头状癌是不一样的，包裹性滤泡亚型就是看有没有包裹的结构，往往有BRAF突变，仍然把它放在乳头状癌里去。
而滤泡亚型乳头状癌在乳头状癌里所有亚型里，排在第一位的，是最多的。最重要的是要把包裹性滤泡亚型乳头状癌认识到位。
要高度重视高侵袭性乳头状癌，有高细胞亚型、柱状细胞亚型、靴钉细胞亚型和弥漫硬化型。预后明显要差。
如果经典乳头状癌的形态出现了高分裂指数，出现了坏死，要把它放到另一个诊断里去，叫分化性滤泡源性癌。
NIFTP要严格按照标准进行审判，不能作为垃圾桶使用。日常工作当中，经常不敢诊断癌了，边界比较清楚，都把它归到NIFTP，实际上是不对的，诊断一定要从严。
