新辅助SHR-1701伴或不伴化疗在不可切除的III期非小细胞肺癌：一项概念验证2期试验

发表日期：2024.6.20

我们进行了一项概念验证的2期试验，以评估新辅助SHR-1701在化疗或不化疗的情况下，随后进行手术或放疗，然后在不可切除的III期非小细胞肺癌(NSCLC)中巩固SHR-1701。在接受新辅助联合治疗的患者的主要队列中(n = 97)，两个主要终点均得到满足，诱导后客观缓解率为58%(95%置信区间[CI] 47-68)， 18个月无事件生存率(EFS)为56.6% (95% CI 45.2-66.5)。总体而言，27例(25%)患者接受了手术治疗;所有患者均获得R0切除。其中记录主要病理缓解12例(44%)，病理完全缓解7例(26%)。手术患者18个月EFS为74.1% (95% CI 53.2-86.7)，放疗患者为57.3%(43.0-69.3)。新辅助SHR-1701联合化疗，随后进行手术或放疗，在无法切除的III期NSCLC中显示出良好的疗效和可耐受的安全性。手术转换在相当比例的患者中是可行的，并且与更好的生存结果相关。

III期非小细胞肺癌(NSCLC)由一组具有不同临床表现和预后的高度异质性的肿瘤组成^[1]。III期NSCLC的理想治疗包括多学科方法，分别需要局部(手术或放疗)和全身治疗来控制局部和远处的疾病^[2、3]。然而，迄今为止，治疗的最佳组合和顺序尚不清楚，必须在经验丰富的多学科团队(MDT)中进行仔细评估，以选择适当的治疗策略^[2、3]。

在化疗时代，手术对III期NSCLC的作用是有争议的^[4、5]，由于不完全切除和肺切除术的高死亡率，生存获益受到限制。最近，免疫疗法的进步为治疗可切除的无驱动基因突变的NSCLC铺平了道路^[6]。基于免疫治疗的诱导在原发肿瘤和淋巴结完好无损的情况下启动抗肿瘤免疫^[7]，并提高肿瘤/淋巴结的降期、完全切除率和微转移性监测^[8-18]。鉴于新辅助免疫治疗在提高技术和肿瘤可切除性方面的潜在益处，有一个令人信服的理由来进一步研究这种治疗策略在前期不可切除的疾病和手术转换的可行性。手术可以最大限度地提高局部区域控制，并可能改善临床结果，特别是在对诱导治疗没有病理完全反应(pCR)的患者中，扩大了治愈的机会。目前，基于3期PACIFIC和GEMSTONE-301试验，化疗放疗(CRT)后免疫检查点抑制剂(ICI)巩固是不可切除的III期NSCLC的标准治疗方法^[19-22]。我们假设，在巩固中加入基于免疫治疗的诱导可能会改善患者的预后，部分原因是实现了手术转化。

在此，我们设计了一项概念验证2期试验，以评估不可切除的III期NSCLC手术转换与新辅助免疫治疗的可行性和潜在益处。不可切除的人群代表了更具挑战性的治疗方案，疾病更晚期，预后更差，可能需要更有效的免疫治疗药物。SHR-1701是一种双功能药物，由靶向PD-L1的IgG4单克隆抗体与TGF-bII受体的细胞外结构域融合而成^[23]。SHR-1701在预处理的晚期实体瘤^[23、24]、和未治疗的PD-L1高表达的晚期NSCLC(客观缓解率[ORR]， 52.0%)的1期临床试验中显示出良好的疗效和可接受的安全性^[25]。该试验评估了新辅助SHR-1701单独或化疗(根据肿瘤PD-L1表达)，随后手术或最终放疗对未经治疗的不能切除的III期NSCLC患者的影响。鉴于免疫治疗加化疗在不同PD-L1表达亚组的晚期NSCLC患者中观察到一致的疗效，²⁶主要关注的队列是接受新辅助SHR-1701和疗的患者。接受新辅助SHR-1701单药治疗的患者队列是探索性的，目的是评估诱导方案是否可以避免化疗，以改善PD-L1高表达患者的获益风险比。

患者性格和基线特征

在2020年11月20日至2022年1月27日期间，107名患者被分配到新辅助SHR-1701加化疗组(A组，n = 88;B组，n = 9)或新辅助SHR-1701单药治疗(C组，n = 10;图1)。A + B组(主要分析队列)达到计划样本量，但探索性c组未达到计划样本量。所有入组患者均接受治疗，并纳入疗效和安全性分析。绝大多数患者为男性(94%)，目前或曾经吸烟(90%)，患有鳞状细胞癌(74%)。大多数患者在基线时表现为IIIB期(44%)/IIIC期(30%);18%的患者PD-L1 TPS≥50%(表1)。

无事件生存期和肿瘤反应

主要终点分析，A + B组97例患者中，56例(58%;，95% CI 47-68)在诱导治疗后达到客观缓解，包括1例a(1%)完全缓解和55例(57%)部分缓解(表2)。截至数据截止，43例(44%)患者出现疾病进展或死亡。18个月无事件生存率(EFS)为56.6% (95% CI 45.2-66.5;图3A)。在A+B组中，诱导后ORR和EFS的两个主要终点均得到满足。在C组10例患者中，4例（40%，95% CI 12-74) ）达到诱导后反应(均为部分反应);2例(20%)患者发生EFS事件，18个月EFS发生率为77.1% (95% CI 34.5-93.9;图3B)。在所有组中，诱导后ORR为56% (95% CI 46-66)， 18个月EFS率为58.3% (95% CI 47.4-67.7;表2;图3C)。

总体而言，A + B组的疾病控制率(DCR)为93% (95% CI 86 - 97)， C组为90% (95% CI 56-100)，诱导后所有患者的疾病控制率(DCR)为93% (95% CI 86 - 97)。仅考虑局部/巩固期间接受放疗的患者的反应。在整个治疗过程中，A + B组的总体ORR为71% (95% CI 61-80)， C组为60% (95% CI 26-88)，所有患者为70% (95% CI 61-79)(表2;图S1)。截至数据截止，A + B组的中位EFS为24.2个月(95% CI 12.0-[NR])， C组未达到，所有患者的中位EFS为24.4个月(95% CI 14.0-NR);12个月EFS发生率分别为60.5% (95% CI 49.1-70.1)、90.0% (95% CI 47.3-98.5)和63.0% (95% CI 52.2-72.0)(图3A-3C)。A + B组19例(20%)患者死亡，C组无患者死亡;A + B组12个月的总生存率为86.8% (95% CI 77.9-92.3)， 24个月的总生存率为78.3% (95% CI 68.0-85.7)，所有患者的总生存率分别为87.9%(95% 79.6-92.9)和79.9% (95% CI 70.2-86.8)。

在所有实验组中，107例患者中有27例(25%)接受了手术。手术患者的基线肿瘤特征一般与总体人群相似(表S3和S4)。在A + B组和C组中，手术切除率为分别为25%(24/97)和30% (3/10);基线时IIIA、IIIB和IIIC期患者的手术切除率分别为37% (10/27); 26%(12/47)和16%(5/32)。22例(81%)患者行一叶肺叶切除术，3例(11%)患者行二叶肺叶切除，1例(4%)患者行全肺切除术。手术细节见表S5。27例切除患者中，全部实现R0切除;记录了12例(44%)主要病理反应(MPR)和7例(26%)pcr(图4)。14例(52%)患者出现病理性淋巴结降分期，包括14例中从N2到N0或N1的8例(57%)和从N3到N0、N1或N2的6例(67%)(表S6)。遗传突变的回顾性分析显示，在基线时具有可用的下一代测序(NGS)数据的8例手术患者中，有3例(包括2例实现pCR的IIIC期患者)存在错义TP53突变(表S7)。截至数据截止，9例EFS事件(33%)发生在接受手术的患者中，28例(47%)发生在接受放疗的患者中。切除患者的中位EFS未达到(95% CI 18.4-NR)，放疗患者的中位EFS为24.2个月(95% CI 11.9-NR);12个月时EFS率分别为81.5% (95% CI 61.1-91.8)和61.3% (95% CI 46.9-72.8)， 18个月时分别为74.1% (95% CI 53.2-86.7)和57.3% (95% CI 43.0-69.3)(图3D)。

根据欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)共识标准，对排除潜在可切除疾病患者的疗效进行事后敏感性分析(总体，13% [14/107];手术人群(11%[3/27])或IIIA期患者与总体人群的调查结果一致(表S8)。

TRAEs导致A + B组19例(20%)患者和C组1例(10%)患者停止使用SHR-1701;由于TRAEs而停止化疗的情况并不多见(表S9)。导致SHR-1701停药的最常见TRAEs(发生率≥2%)是注射部位反应(5%)、皮疹(4%)和免疫介导的肺部疾病(3%)。有3例治疗相关死亡(心肌病、中性粒细胞计数减少和未知原因死亡各1例)，均在A + b组报告。107例患者中有65例(61%)发生任何级别的免疫相关不良事件;最常见的≥3级事件是皮肤反应(7例[7%])和肺炎(6例[6%]);表S10)。总体而言，22例(21%)患者报告了免疫相关性肺炎，2例(1%;均为2级)事件发生在诱导期;中位发病时间为8.5个月(范围1.2-18.1)。

表S11和S12总结了与手术和放疗相关的不良事件。27例手术患者中有2例(7%)发生了严重的手术相关不良事件，其中1例在全肺切除术后30天内死于肺栓塞。

早期和局部NSCLC的治疗目标是实现治愈^[6]。对于无法切除的III期疾病，手术转化可能是通过最大化局部区域控制实现治愈的关键一步。在这项概念验证研究中，我们探索了新辅助免疫治疗在不可切除的III期NSCLC治疗中的全部潜力，采用了一种结合适应性局部治疗的创新设计。我们证实，在相当比例的前期不可切除疾病患者中，免疫诱导后的手术转化是可行的，并且手术转化可以转化为生存益处。这些积极的发现强调了在免疫治疗时代可能需要重新定义不可切除的III期疾病。在主要研究队列中，新辅助SHR-1701联合化疗达到了两个主要终点，诱导后ORR为58%，18个月EFS率为56.6%。此外，在整个治疗过程中，总体ORR和DCR分别为71%和93%，表明肿瘤反应并未因局部治疗的后期合并而受到损害。此外，24个月的OS率为78.3%，支持了长期获益。新辅助方法使所有切除患者的两组手术率达到了25%，所有切除的病人实现R0切除，26%达到pCR。重要的是，切除患者的EFS优于放疗患者(18个月率，74.1%对57.3%)。TRAEs通常是可控的。手术合并方法的进一步研究值得期待，因为它有可能彻底改变III期NSCLC的治疗，并提高这种情况下的治愈率。

新辅助SHR-1701伴化疗或不伴化疗诱导肿瘤和受累性淋巴结的快速解剖改变和/或坏死，转化为IIIA期至IIIC期疾病的总手术率为25%(16-37%)。值得注意的是，所有切除的患者都实现了R0切除;大约一半的手术是微创的，只有4%的手术需要转换为开放手术，这表明新辅助SHR-1701对术中技术难度的影响有限。由于缺乏可切除NSCLC的标准定义^[2]，我们的研究方案预先规定了指导判断的一般规则(即，R0切除并系统性淋巴结清扫被认为可能不需要全肺切除术)。诱导治疗前后的可切除性最终由局部MDT确定，反映了真实世界实践中的情况。我们人群的可切除性分类总体上与最近EORTC对III期NSCLC的共识一致^[27];只有一小部分(~10%;不可切除主要是由于需要全肺切除术)可被归类为基线可能可切除根据EORTC共识标准。虽然可能可切除的IIIA-B期疾病患者被纳入可切除的NSCLC研究，但我们研究中的疾病分期分布明显不同，在基线上，IIIB期(44%比15.6-32.2%)和IIIC期(30%比0-1%)患者的比例明显更高。敏感性分析排除了根据EORTC标准可能可切除的疾病或IIIA期疾病的患者，支持了初步分析的结果。

在IIIA-B期可切除NSCLC患者中，在Neotorch、CheckMate 816、CheckMate 77T、KEYNOTE-671和AEGEAN 3期试验中，新辅助toripalimab、 nivolumab、pembrolizumab和durvalumab加化疗的MPR率为27.3-48.5%，pCR率为10.2-24.8%(表S13)^[8-12]。AEGEAN试验的亚组分析进一步表明，与IIIA期疾病相比，IIIB期疾病的MPR和pCR率有较低的趋势^[10]。在2期NADIM II研究中新辅助nivolumab联合化疗的MPR和pCR率分别为53%和37%^[13]。新辅助SHR-1701，无论是否接受化疗，在最初不可切除转为可切除的IIIA-C期NSCLC中，MPR和pCR率分别为44%和26%，与前期可切除疾病的发生率一致。目前，缺乏证据表明抗PD-1/PD-L1治疗在不可切除的III期NSCLC的新辅助治疗中使用，这是一个难以治疗的人群，疾病更晚期，预后比可切除的疾病更差。鉴于最近在可切除的III期NSCLC中新辅助化疗免疫治疗取得的重大进展，有充分的理由进一步探索这种不可切除疾病的治疗策略，可能使用更有效的免疫治疗药物。TGF-b信号通过诱导癌症纤维化、上皮-间质转化和血管生成促进癌细胞增殖、侵袭和转移扩散;此外，它通过与PD-1/PD-L1信号互补的功能抑制抗肿瘤免疫。^[28–31]，因此，同时阻断TGF-b和PD-1/PD-L1信号传导可能会增强抗肿瘤活性。SHR-1701的初步疗效已在先前的1期临床试验中得到证实，该试验用于未治疗的PD-L1高表达的晚期NSCLC，与已批准的免疫疗法相比，其ORR在数值上更好^[25]。在这项研究中，新辅助SHR-1701在可切除的III期NSCLC中，与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体在可切除的III期疾病中所取得的临床活性相比，在化疗或不化疗的情况下显示出相当的临床活性。尽管在基线时IIIB-C期疾病患者的比例更高(63%比15.6%-32.7%)^[8-13]。强调了SHR-1701作为新辅助治疗的有效疗效。有趣的是，在可获得NGS数据的手术患者的一小部分(8/27)中，有3例存在错义TP53突变，包括2例实现pCR的IIIC患者。突变型p53通过破坏Smad3/ Smad4复合体，参与将TGF-b信号通路转变为促进肿瘤的途径^[32]。这一发现是假设生成的，需要进一步的研究来探索TP53突变作为SHR-1701的生物标志物。

切除患者18个月EFS率为74.1%，而接受放疗的患者为57.3%，Kaplan-Meier曲线在12个月时明显分离。基线时，手术人群的疾病特征与总体人群一致，包括预示预后不良的关键类别(如T4侵袭、体积大/多站N2和N3疾病);这表明在本研究中，基线肿瘤特征并不是接受手术的患者预后较好的主要决定因素。新辅助SHR-1701方案在切除患者的12个月EFS率为81.5%，与新辅助免疫治疗加化疗在IIIA-B期NSCLC的71-84.4%相当^{[8、11、12]}，尽管基线时肿瘤和淋巴结状况更糟。这一观察结果进一步强调了手术后采用新辅助SHR-1701方法的临床益处。另一方面，我们的数据来自一个相对较小的患者组，一个更大的研究，包括诱导治疗后的随机方法，将允许精确评估手术与放疗的相对益处。放疗患者的结果与同时使用nivolumab/atezolizumab加cCRT的结果相似^[33、34]，并且优于单独使用cCRT的结果^[35]，为新辅助SHR-1701方法提供了额外的支持。

在CRT前治疗的患者中，PACIFIC试验显示在同步CRT后使用durvalumab巩固的18个月PFS率为49.5%，中位PFS率为16.8个月^[19]。GEMSTONE-301试验报告在cCRT或序贯CRT (sCRT)后使用sugemalimab的12个月PFS率为49.5%，中位PFS为10.5个月^[21、22]。一些新的治疗策略已经在早期的非随机试验中进行了评估，这些试验涉及未经治疗的患者^{[33、34、36、37]}，新辅助或同时ICI与cCRT的中位PFS为12.7-30.6个月。考虑到生存结果测量(起点)、资格标准(纳入/排除CRT后有疾病进展或残留毒性的患者)和患者特征的关键差异，交叉试验比较对III期NSCLC尤其具有挑战性。与全球研究相比，我们的患者显示出更高比例的男性和鳞状细胞组织学。这些特征代表了东亚无致敏突变的NSCLC患者群体(EGFR突变在亚洲更为普遍，特别是在女性和腺癌-瘤患者中)^[12、21]。此外，中位年龄相对年轻，ECOG PS为1的患者比例较高。相对年轻的年龄可能归因于中国III期NSCLC患者普遍较差的ECOG PS (ECOG PS 1:中国试验中为65-70%12,21，全球试验为30 - 50%^[8-11，19])，因为ECOG PS≥2的患者不符合试验入组条件。尽管基线时不良预后因素的患病率较高(IIIC期，30% vs. 0 - 22%;鳞状组织，74% vs.相同背景下其他研究的23% - 69%^{[19、22、33、34、36、38]}，接受新辅助SHR-1701加化疗的患者18个月EFS率为56.6%，中位EFS为24.2个月，这是非常令人鼓舞的。在不可切除的III期NSCLC的批准方案(66.3-67.6%)观察到的结果背景下，24个月的初步OS数据(78.3%)也显得很有希望^[20、22]。值得注意的是，20%的研究参与者没有进行局部治疗，最常见的原因是同意退出(8%)和疾病进展(4%)。或者，据报道，在接受CRT治疗的不可切除III期NSCLC患者中，约有20-30%由于疾病进展或残留毒性不符合标准免疫治疗巩固条件^[35、39-42]，而在我们的总体人群中，良好的EFS结果总体上支持新辅助方法治疗不可切除的III期NSCLC，需要进一步的研究来确定这种方法的最佳候选者。此外，需要更长期的随访和来自标准治疗对照试验的数据来充分评估研究方案。

在A + B组中观察到的研究药物的安全性概况与抗PD -1/PD-L1治疗加化疗治疗中国晚期NSCLC患者的安全性概况大致一致^[43-45];≥10%的患者中发生的所有≥3级TRAEs均为骨髓抑制相关毒性，可通过标准支持治疗有效控制。停用SHR-1701因为TRAE主要发生在巩固期，总体发生率与在无法切除的III期NSCLC中使用CRT免疫治疗的试验报告的发生率相当^{[33、34、36]}。正如预期的那样，C组的安全性更有利。然而，在A+B组的诱导和放射治疗阶段中，停止化疗的情况并不常见，提示加入诱导化疗一般耐受性和有限的残余毒性。本研究中免疫相关性肺炎的发生模式与先前的研究结果一致。在新辅助期观察到低发病率，类似于可切除的III期NSCLC的试验^[8、9]。在考虑整个治疗过程时，注意到中等发生率，与评估涉及免疫疗法和CRT治疗不可切除的III期NSCLC的干预措施的试验相当^{[33、34、36]}。肺炎和放射性肺炎分别是与免疫治疗和放疗相关的常见不良事件，两种治疗的合并可能增加对肺毒性的易感性。总体而言，与治疗相关的死亡并不常见，这与评估可切除的NSCLC或不可切除的III期非小细胞肺癌免疫治疗的试验结果一致。^{[8-13,20,22,33,34,36,38]}至于手术，与手术相关的严重不良事件很少见。部分原因是由于微创手术的频繁使用，以及该方案强调可切除性评估的低围手术期风险。

这项研究有几个局限性。首先，没有标准治疗的对照组。一项3期试验应该计划进一步评估新辅助SHR-1701与化疗，然后MDT选择局部治疗，然后巩固SHR-1701，与CRT然后巩固sugemalimab相比，用于不可切除的III期NSCLC和任何PD-L1表达。其次，未达到C组预先指定的样本量。由于PD-L1 TPS ≥50%患者的累积率较慢，本研究和当代可切除NSCLC试验的初步信号表明，与联合治疗相比，单药免疫治疗作为诱导治疗的疗效较低^[15、18]，对需要高PD-L1表达的招募因伦理、科学和实用的原因提前终止。第三，TGF-b通路的生物标志物分析，如SMAD2的磷酸化^[23、24]尚未纳入。此外，通过必要的局部MDT，实际确定了技术和肿瘤可切除性。研究结果的推广还需进一步研究。最后，所有影像学评估均由研究者完成，建议在基线时对淋巴结状态进行病理确认，但不是强制性的。

总之，新辅助SHR-1701联合化疗、手术或放疗治疗无法切除的III期NSCLC显示出强大的疗效，安全性可控。我们还提供了证据，证明免疫诱导治疗后手术转化的可行性和巨大前景，如良好的手术和病理结果所示，以及显著比例的最初不可切除疾病患者的生存率提高。这些数据共同支持将免疫治疗推进到新辅助环境，并为不可切除的III期NSCLC的手术治疗模式铺平了道路。

翻译及校对：孙赐恩