ALK阳性非小细胞肺癌患者服用阿来替尼后的体重增加：四项前瞻性临床试验患者个体数据的汇总分析

摘要：

目的：体重增加是阿来替尼的已知不良事件（AE）。本研究评估了实际体重增加随时间的进展情况，并探讨了其与基线特征的相关性。

方法：本研究对四项临床试验（ALEX、J-ALEX、ALUR和ML29453）中的患者个体数据进行了汇总分析。实际体重增加量是以基线体重百分比变化来计算的。采用线性混合模型估算随时间变化的体重变化量以及临床特征与体重变化之间的关联。

结果：三项试验（J-ALEX、ALUR和ML29453）提供了随访体重数据，而ALEX试验则缺失该数据。第一年共记录了2622次体重数据（N=302）。基线时，日本人群中有13.6%体重过轻，西方人群中有5.0%体重过轻。任何等级的实际体重增加均明显高于报告的不良事件发生率（49% vs 5%），其中18%的患者体重增加≥10%（从中位数55.6kg增至64.1kg）。阿来替尼治疗时间与体重变化呈正相关（b=0.37；95% CI，0.24至0.51；P<.001），相当于1年内平均增加4.4%。基线BMI与J-ALEX试验中的体重变化无关联（b=–0.090 [95% CI，–0.19至0.012]；P=0.092），与ALUR/ML29453试验中的体重变化也无关联（b=–0.016 [95% CI，–0.077至0.044]；P=0.59）。尽管基线白蛋白水平并非临床上有意义的预测指标，但它与ALUR/ML29453试验中的体重变化呈正相关（b=0.084 [95% CI，0.027至0.14]；P=0.0045）。

结论：临床试验中不良事件体重增加的报告不足。实际体重数据显示，18%的患者体重增加了10%以上。临床医生应对这一不良事件保持警觉，及时识别和监测体重。确定体重增加的预测因素仍然具有挑战性。

前言：

间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位存在于3%-7%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。有几种小分子激酶抑制剂（SMKIs）已被批准用于治疗（局部）晚期ALK+NSCLC，可显著改善患者的总生存期（OS）。因此，关注不良反应（AEs）的长期演变可能变得很重要。

阿来替尼作为第二代ALK SMKI，因其作为首个耐受性好且有效的ALK SMKI，已成为主流的一线治疗选择之一。体重增加是与阿来替尼相关的一种已知不良事件，约10%的患者报告了此症状。同样观察到使用劳拉替尼也会导致体重增加，但克唑替尼、色瑞替尼和布加替尼则不会。因此，这似乎不太可能是药物类别效应。鉴于过去一直关注防止癌症患者体重下降，临床医生可能会忽视阿来替尼治疗期间可能出现的体重增加，因此需要更深入地了解其临床意义。

近期研究发现，接受阿来替尼治疗的患者腰围和内脏脂肪组织（VAT）出现具有临床意义和统计学意义的显著增加。肌少症性肥胖的发生率从24%增加到47%，表明患者体成分发生了不良变化，亟需干预。鉴于肥胖管理的挑战，尤其是针对这一患者群体，确定与阿来替尼相关体重增加的预测变量是首要步骤。

本研究旨在探讨四项临床试验中患者服用阿来替尼期间的体重变化轨迹。研究目的是比较研究者报告的作为不良事件的体重增加与随时间变化的实际体重增加情况，并探讨开始服用阿来替尼前的临床基线特征是否可用于预测体重增加情况。

方法：

患者选择

通过Vivli这一全球临床研究数据共享平台，我们从F. Hoffmann-La Roche Ltd.获取了四项前瞻性试验的患者个体层面数据，这些试验涉及使用阿来替尼治疗晚期ALK+-NSCLC的患者。这些试验被标识为BO28984（ALEX，ClinicalTrials.gov标识符：NCT02075840）、JO28928（J-ALEX，JapicCTI-132316）、ML29453（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02271139）和MO29750（ALUR，ClinicalTrials.gov标识符：NCT02604342）。符合分析条件的患者至少服用了一剂阿来替尼，并至少进行了一次基线体重测量和一次随访测量。在向Vivli（Burlington, MA）提交统计分析计划后，我们获得了每项研究的单独数据集以及这些试验中所有接受阿来替尼治疗患者的合并数据集。

数据提取

本研究提取了研究者报告的不良事件（AE）体重增加，并根据美国国家癌症研究所不良事件常见毒性标准（NCI-CTCAE）4.0版对其进行了分级。为了评估纵向体重数据，本研究检索了治疗第一年内记录的所有体重测量值。同时，计算了与基线相比的变化百分比。对于每位患者，都计算了其体重增加的最大百分比，并根据NCI-CTCAE进行了分类。临床上相关的体重增加定义为体重较基线增加≥10%，相当于NCI-CTCAE 2级或以上。

提取基线特征，包括年龄、性别、种族、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、吸烟状态、治疗路线、既往接受ALK治疗的次数、是否存在脑转移、体重、BMI、C反应蛋白和白蛋白。

对于ALUR研究，我们比较了三线阿来替尼与单一化疗（培美曲塞或多西他赛）的疗效，并收集了最初分配至化疗组的32例患者的体重数据。这些患者在疾病进展后交叉换用阿来替尼治疗，以阐明他们在两个治疗期间的体重变化轨迹。

统计分析

采用适当的统计检验对基线特征进行了总结。多变量逻辑回归分析旨在探讨基线特征与治疗后3个月和12个月体重增加10%以上的关联性。根据现有的体重数据选择每个研究的时间点，以尽可能接近3个月和12个月的时间间隔为目标。对每个时间点进行不同的分析。然而，如果任一时间点的缺失数据百分比超过10%，并且存在非随机缺失的机制，那么这些分析将会受到影响。此外，事件数量有限（即体重增加超过10%）可能会限制多变量逻辑回归的可行性。

为评估体重随时间增加的趋势，本研究应用了混合线性模型分析。首先，为评估阿来替尼治疗是否为体重增加的预测因素，我们针对阿来替尼组与对照组的体重变化百分比建立了一个模型。其次，我们为每项研究的阿来替尼队列分别建立了不同的模型，并为合并的阿来替尼队列建立了一个模型。然而，基于体质指数（BMI）参考值和生活方式因素的差异，以及种族、BMI和心血管风险之间的复杂关系，我们将日本队列（J-ALEX）和西方队列（ML29543、ALUR）分开进行分析。在这些模型中，因变量是相对于基线的体重变化百分比，该变量被反复测量。时间和特定的基线特征被纳入固定效应。随机效应则解释了患者和研究内部的聚类情况。残差用于评估模型的假设。缺失值（≤5%）通过平均值或中位数进行填补。

使用R Statistics 4.2.2版本进行统计分析。P值＜0.05被认为具有统计学意义。

结果：

研究人群

图1概述了四项试验的情况。对于ALEX试验，仅可获得基线体重数据，未记录后续测量结果。因此，对该试验的分析仅限于研究者报告的与药物相关的不良事件体重增加。在其他三项试验中，阿来替尼治疗第一年内共记录了2622次体重测量值（N=302）。有7例患者（2%）的体重测量准确性存疑，每例患者至少记录了3次测量值，且所有记录体重均与基线体重相同（仅限在线查看数据补充材料和表S1），另有2例患者（0.6%）的体重与前后测量值偏差≥20%。克唑替尼组（J-ALEX）包括104例患者，在克唑替尼治疗的第一年内共进行了1130次体重测量。在化疗组（ALUR）中，37例患者中有32例既有基线体重数据，又有至少一次后续测量数据。

研究者报告与计算得出的不良事件体重增加情况

从四项前瞻性研究中检索到的研究者报告和计算得出的不良事件（AE）体重增加结果如图2所示。研究者报告的任何级别不良事件体重增加的发生率在1.0%至9.9%之间，而计算得出的任何级别（即≥5%）不良事件体重增加的发生率范围为39.2%至63.1%（数据补充资料，表S3）。在三项具有随访体重的研究中，2-3级（即≥10%）计算得出的不良事件体重增加范围为15.2%至22.3%（数据补充资料，表S3）。这些患者的体重中位数从55.6 kg（四分位距IQR，48.7-65.6）增加到64.1 kg（IQR，57.7-75.7）。不同基线BMI类别下的实际体重增加百分比见数据补充资料（表S4）。在数据补充资料（表S5）中，总结了11例（3.6%）体重增加≥20%的患者情况。

多变量逻辑回归分析

提取了16周至18周的体重测量数据（数据补充，表S6）。16至18周时体重测量数据的缺失率介于9.7%至32%之间，总体缺失数据率为21.9%（66/302）。对于16至18周时发生2-3级不良事件（AE）体重增加的情况，其发生率介于5.4%至11.7%之间，总体发生率为7.9%（24/302）。考虑到12个月的间隔，我们在48周时评估了体重测量数据，其中缺失数据范围从51.3%到86.4%，总体缺失测量数据占68.2%（206/302）。48周时发生2-3级AE体重增加的发生率介于2.4%至13.6%之间，总体发生率为7.9%（24/302）。鉴于体重测量数据的高缺失率和特定时间间隔内2-3级AE体重增加的有限发生率，进行多变量逻辑回归分析被认为是不可行的。

混合线性模型分析

在J-ALEX研究中，克唑替尼与体重变化百分比呈负相关（b=-1.85 [95% CI，-2.39至-1.31]，P＜0.001；表2）。对于ALUR研究，由于化疗组的治疗持续时间明显短于阿来替尼组，因此得出有意义的结论受到限制。

讨论：

本研究发现，在三项临床试验中，研究者报告的接受阿来替尼治疗第一年期间体重增加的不良事件（AE）与实际体重增加情况之间存在巨大差异（分别为5%和49%）。在考虑临床相关的体重增加（即体重增加≥10%，范围为15%至22%）时，这一点也很明显。对体重变化的纵向评估似乎揭示了一种可辨别的模式，该模式可在阿来替尼治疗的前几个月内区分出有临床相关体重增加和无临床相关体重增加的患者。尽管在两项试验中，基线白蛋白水平与体重增加显著相关，但效应量太小，不具有临床意义。因此，在评估的基线特征中，无一与阿来替尼治疗第一年的体重增加具有临床意义上的关联。

值得注意的是，在ALEX研究的数据库中并未收集随访体重数据。我们在临床试验中观察到任何等级的实测体重增加的总体发生率很高，几乎是数据管理系统中报告的10倍，是阿来替尼产品信息数据的4倍（分别为12%和49%）。这突显出在阿来替尼临床试验中对不良事件体重增加的报告严重不足，这可能反映了在日常临床实践中对体重增加的低估。鉴于严重体重增加对生活质量和发病率的影响，尤其是在预后良好（5年总生存率为63%）的患者中，具有临床相关性的体重增加至关重要。本研究中，有相当一部分患者（18%）在治疗第一年内体重增加了≥10%。值得注意的是，关于阿来替尼（ALEX、J-ALEX和ALUR）III期临床试验的出版物并未报告不良事件体重增加≥2级的发生率。这些发现强调了提高医师对不良事件体重增加认识的重要性，因为肥胖是导致短期和长期内其他200多种疾病的诱因，可显著影响生活质量以及身心健康。因此，应在开始治疗前对患者进行咨询。此外，在阿来替尼治疗期间，应将定期监测体重纳入随访中。

与之前报道阿来替尼而非克唑替尼治疗期间体重增加的研究一致，J-ALEX分析表明体重增加与阿来替尼而非克唑替尼有关。此外，对于疾病进展后从化疗转为阿来替尼治疗的患者（n=32），其体重轨迹表明，与化疗期相比，阿来替尼治疗期间体重增加的患者比例更高。然而，由于对照组单药化疗的治疗持续时间非常短，因此解读结果受阻。总体而言，我们的研究结果表明，阿来替尼治疗和治疗时间均是体重增加的预测因素。

鉴于阿来替尼与体重增加之间的关联，我们探讨了是否可利用现有的临床特征在治疗开始前预估这一不良事件。我们将基线体质指数（BMI）和基线白蛋白水平纳入线性混合模型分析。在先前的一项研究中，我们发现与阿来替尼相关的体重增加主要是由于内脏脂肪组织（VAT）的增加，这导致腹型肥胖的发生率显著增加。此外，同一研究的发现还表明，基线腰围（反映腹部脂肪量）与VAT的增加之间存在正相关关系。遗憾的是，在四项试验中均无法获得基线腰围数据，因此无法将其作为预测体重变化的指标。于是，我们预期基线BMI与阿来替尼治疗期间体重增加之间存在显著关联。然而，混合线性模型分析的结果表明，基线BMI与体重变化之间并无正相关关系，这可能是由于与腰围相比，BMI对内脏脂肪的指示作用较弱。血清白蛋白是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疾病严重程度的生化预测指标，这一点已在回顾性研究中得到证实。最近，一项针对56例接受阿来替尼治疗的晚期ALK1-NSCLC患者的分析显示，治疗前低白蛋白血症（<36g/L；中位治疗失败时间：12.1个月 vs 未达到，P<.01）的患者治疗结局较差。值得注意的是，在我们的分析中，有相当一部分患者的基线白蛋白水平较低（72/302）。如前所述，混合线性模型的结果显示基线白蛋白与体重变化百分比之间存在正相关关系。然而，基线白蛋白与生存期并无关联（数据未报告）。因此，白蛋白、体重增加和治疗持续时间之间的关系尚不明确，这些结果应谨慎解读。

由于缺乏从肺癌诊断到试验参与期间患者的体重变化轨迹，有人认为，本研究中观察到的体重增加可能是因为患者在服用阿来替尼之前可能已经遭受了体重减轻或癌症恶病质，并在开始有效治疗后体重有所恢复。尽管体重增加与阿来替尼之间的因果关系尚未得到证实，但在使用类似有效的SMKIs（如奥希替尼）治疗晚期EGFR1-NSCLC的患者中，并未报道体重增加这一副作用。此外，正如前面已经提到的，我们在之前的一项研究中观察到，服用阿来替尼后，患者的体成分发生了不健康的变化。因此，无论患者在参与试验前的体重历史如何，体重增加超过10%都被认为具有临床意义。

在先前的研究中，我们探讨了与阿来替尼相关的体重增加可能存在的潜在机制，但最新的文献检索并未揭示新的见解。未发现阿来替尼与身体成分变化之间的暴露-毒性关系。同样地，我们的研究结果（包括一项涉及每日两次服用300毫克阿来替尼的日本人群试验和三项每日两次服用600毫克阿来替尼的试验的数据）表明，阿来替尼对体重增加没有剂量依赖性影响。然而，为了调查与阿来替尼相关的体重增加的病因，正在收集有关食欲和饱腹感激素以及饮食和生活方式因素的额外数据，作为阿来替尼持续进行的IV期试验的一部分。考虑到阿来替尼诱导的体重增加的严重后果以及接受阿来替尼治疗的患者的长期生存，需要采取预防措施和针对性干预措施。一旦辅助性阿来替尼作为手术切除的ALK+-NSCLC患者的新治疗策略问世，这一点将变得更加重要。目前，尚无针对这一特定患者群体的饮食、生活方式或医疗建议。指南主要关注有心血管疾病风险的患者。然而，ALK+-NSCLC患者并不具备与这些患者相同的特点或年龄分布。最近，鉴于阿来替尼诱导的严重体重增加，我们回顾了已批准用于肥胖症的药理学治疗方法，即司美格鲁肽、利拉鲁肽、纳曲酮/安非他酮和奥利司他。相较于治疗肥胖，预防肥胖更为可取，因为肥胖引起的内分泌和免疫系统变化会抵消持续性的体重减轻。因此，在开始阿来替尼治疗前，应优化导致肥胖的众所周知的生活方式因素（即热量摄入、体力活动、睡眠模式和慢性压力）。然而，对于新近被诊断为晚期癌症的患者来说，改善这些因素可能具有挑战性。

本研究的一大优势在于使用了阿来替尼治疗晚期ALK+-NSCLC患者的所有后期临床试验中的个体患者数据，从而能够在一个相对较大的罕见ALK基因突变患者样本中进行分析。我们承认，临床相关的体重增加缺乏一个无可争议的定义。为了确定体重增加作为不良事件的发生率，应在数据管理系统中捕捉临床试验期间获得的体重数据，因为所报告的不良事件体重增加与计算得出的不良事件体重增加之间存在巨大差异。此外，目前还缺乏关于所记录体重是自我报告还是使用校准秤直接测量的信息。七名患者的报告体重与基线值保持小数点后一位相同，这一事实表明，至少在某些情况下，体重并未直接测量。这凸显了在临床研究中报告体重相关结果时需要保持一致性。本研究的局限性包括：（1）缺乏可能预测体重变化的潜在基线特征（如腰围、生活方式、内分泌和心理社会因素，以及遗传标记）；（2）由于临床试验中采用的纳入和排除标准，可能存在选择偏倚；（3）随访期相对较短，仅为1年；（4）由于申办方决定终止ML29453研究，导致该研究脱落率较高，因此这些患者的实际体重进展情况尚不明确。

总之，本研究揭示了三项阿来替尼临床试验中体重增加作为不良事件的漏报情况，这暗示了在日常临床实践中对此类事件的忽视。本研究发现，日本患者平均每月体重增加约0.48%（每年6%），而西方人群平均每月体重增加约0.31%（每年4%）。大量患者出现具有临床意义的体重增加，证明了早期识别和干预的必要性，并强调了阿来替尼治疗期间定期监测体重（最好还包括腰围）的重要性。我们无法确定具有临床意义的基线特征来选择有阿来替尼诱导体重增加风险的患者，这对预防体重增加提出了挑战。

翻译及审校：李雨阳