KRAS是NSCLC中最常见的致癌驱动因素，高达30%的NSCLC病例携带KRAS突变。KRASG12C是肺癌中最常见的KRAS突变，占NSCLC所有KRAS突变的近一半。尽管患病率很高，但研制直接针对KRAS的靶向药物的努力在历史上一直未能成功，最终导致其被认定为“无药可治”。这一结果部分由于KRAS蛋白的独特结构：缺乏适合小分子的深层结合口袋。经过数十年的努力，2021年，索托拉西布被认定为首个获得加速监管批准的KRAS靶向药物。尽管治疗适应症较窄—携带KRASG12C突变的NSCLC，并且之前至少接受过一种全身疗法治疗—但人们仍对索托拉西布的前景和新型KRAS靶向药物的未来持乐观态度。索托拉西布的中位无进展生存期(PFS)为5.6个月，总体反应率为28.1%，这代表着使KRAS成为“可用药”的致癌驱动因素方面迈出了重要一步。
在本期《胸部肿瘤学杂志》中，Zhou等人介绍了一种新型KRASG12C抑制剂—IBI351，在NSCLC中的安全性和有效性数据。与目前已获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准的KRASG12C抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布一样，IBI351是一种不可逆的KRASG12C共价抑制剂。在这项II期，开放标签，单臂研究中，研究人员招募了116名患有晚期KRASG12C突变NSCLC且在接受标准全身治疗后出现病情进展的患者（中位年龄63岁）。主要终点客观缓解率(ORR)为49.1%（95%CI：39.7–58.6）；中位PFS为9.7个月（95%CI：5.6–11）。总体而言，41.4%的患者经历大于或等于3级的治疗相关不良事件(TRAE)。
我们将本文中呈现的研究结果与其他已获FDA批准或正在开发的KRASG12C抑制剂进行比较（表1）。IBI351仅在中国进行研究，这可能对研究结果在其他地理区域和种族及民族群体的推广产生影响。尽管交叉试验比较存在局限性，但IBI35149.1%的ORR令人印象深刻，尤其是考虑到阿达格拉西布和索托拉西布的ORR分别为32%和28.1%。体外效力可能与体内反应率相关，正如我们在divarasib中发现的那样，它显示出比阿达格拉西布和索托拉西布更高的体外效力和体内ORR。同样引人注目的是IBI351的中位PFS为9.7个月，而阿达格拉西布为5.5个月，索托拉西布为5.6个月。在IV期NSCLC的背景下，据报道，PFS的最小临床重要差异为1至2个月。与其他KRASG12C抑制剂相比，IBI351的PFS在数值上更长，代表了有意义的临床益处。该PFS强调IBI351在延长患者获益方面的疗效。作为2期疗效数据，这些结果应在更大规模的3期随机研究中得到证实。
当我们注意到 IBI351 的良好疗效时，考虑其毒性特征至关重要。总体而言，在接受 IBI351 治疗且有可用安全性数据的患者中，92.2% 的患者观察到了任何级别的 TRAE，这一比例与阿达格拉西布 (94%) 相似，但高于索托拉西布 (70%)。接受 IBI351 治疗的患者中最常见的 TRAE 是贫血 (44.8%)，明显高于阿达格拉西布 (18%) 和索托拉西布 (3%)。在 52 名因 IBI351 而出现贫血 TRAE 的患者中，13 名 (25%) 患者出现 3 级或以上贫血。使用 IBI351 时还观察到其他血细胞减少症，尽管程度低于贫血，包括淋巴细胞减少症 (14.7%) 和中性粒细胞减少症 (10.3%)。肝毒性（以丙氨酸氨基转移酶升高评估）在 IBI351 (28.4%) 和阿达格拉西布 (30%) 中相似，但高于索托拉西布 (10%)。尽管如此，在先使用免疫检查点抑制剂的情况下，索托拉西布的肝毒性会被增强。 确定在二线治疗中，先使用免疫检查点抑制剂时，IBI351的毒性是否会增强至关重要，因为这将对携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的治疗顺序产生重要影响。腹泻是阿达格拉西布 (53%) 和索托拉西布 (34%) 的常见症状，而在使用IBI351 (2.6%) 后很少发生。IBI351 的其他胃肠道毒性症状也很少见，包括恶心 (7.8%)、呕吐 (8.6%) 和便秘 (5.2%)。 鉴于这些毒性特征的差异，KRAS G12C 抑制剂的选择可以根据个体患者量身定制：例如，IBI351 的胃肠道毒性发生率较低，可能更适合有胃肠道毒性和/或敏感性病史的患者，而阿达格拉西布或索托拉西布可能是血细胞减少症患者的更好选择。这种个性化选择有助于优化治疗效果，同时最大限度地减少不良反应。
脑转移是另一个重要因素，影响35%至40%的IV期KRASG12CNSCLC患者，导致发病率和死亡率增加，这凸显了对具有明显颅内活性的治疗方法的需求。直到最近，阿达格拉西布还是主要的KRASG12C抑制剂，具有明显的颅内活性和全身抗肿瘤活性，在3期临床试验中的颅内ORR为24%，在临床前模型中具有脑脊液渗透性。Zhou等提供的数据表明，IBI351也可能对脑转移患者有用，据报道颅内ORR为22.6%。在这项关于IBI351的2期研究中，研究人员应该受到赞扬，因为他们纳入了偶然诊断的脑转移患者，这些患者没有症状，不需要立即治疗。这一纳入对于理解IBI351的更广泛适用性至关重要；然而，它也强调需要对活动性脑转移患者进行专门试验，以更好地评估KRASG12C抑制剂的颅内疗效。
除了脑转移的挑战之外，共突变的影响仍然是一个障碍，因为某些基因改变可能会削弱KRASG12C抑制剂的有效性。例如，Zhou等人发现，与STK11野生型肿瘤（63.5%，p=0.026）相比，携带STK11共突变的肿瘤（35.7%）使用IBI351的ORR明显较低。IBI351的ORR差异比阿达格拉西布（STK11共突变的ORR为40.9%，而STK11野生型的ORR为47.9%）和索托拉西布（STK11共突变的ORR为40%，而STK11野生型的ORR为39%）更明显。另一项研究发现，KEAP1、SMARCA4和CDKN2A的突变与KRASG12C抑制剂单药治疗的临床结果较差有关。作为探索性分析，谨慎解释这些数据是明智之举。未来的研究应寻求评估这些常见的共同突变是否具有预测性或预后性，以及对与KRASG12C一起携带这些共同突变的肿瘤的最佳治疗方法。
治疗领域的另一个主要挑战是对KRASG12C抑制剂的原发性和获得性耐药性，其证据是KRASG12C抑制剂的中位PFS通常不到1年（表1）。与其他驱动突变NSCLC（即EGFR和ALK）相比，KRASG12C抑制剂的耐药机制尚不明确，但被认为具有高度异质性。从临床前研究中发现的一种耐药机制是改变下游信号，使KRASG12C蛋白保持其活性GTP结合状态（“ON“状态），以逃避与处于“OFF”状态KRAS结合的KRASG12C抑制剂。基于这一临床前原理，多种KRASG12C(ON)抑制剂目前正在开发中，包括目前处于早期临床试验阶段的RMC-6291。其他治疗方法正在实体瘤中进行研究，包括将KRASG12C抑制剂与其他药物联合使用以实现协同作用并克服耐药性，例如与SHP2抑制剂（即RMC-4550和TNO-155）和panRAS抑制剂联合。随着这些新型KRASG12C(ON)抑制剂和联合疗法在开发中取得进展，我们热切期待早期临床试验的更多结果，这可能为克服对KRASG12C抑制剂的耐药性提供途径。
IBI351代表了治疗携带KRASG12C突变的NSCLC的一项有希望的进展，具有显著的疗效和独特的毒性特征。持续存在的挑战，例如脑转移、减毒和耐药机制，以及需要在更大规模的3期试验中确认这些疗效的需求，凸显了继续研究的必要性。对新的KRASG12C抑制剂及其机制的持续研究为克服这些障碍和实现更持久的疗效带来了希望。我们的不断研究将有助于更深入地了解这些因素，并不断创新治疗策略。这对于改善疗效并为KRASG12C突变NSCLC患者带来新希望至关重要。
注意：该表仅显示接受KRASG12C抑制剂单药治疗的NSCLC患者及其结果。所有研究均在接受过至少一次全身治疗的患者中进行。除RMC-6291外，所有KRASG12C抑制剂均为KRASG12C“OFF“状态抑制剂。分别报告了基线可测量疾病和基线CNS转移患者的ORR和颅内ORR。ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST天冬氨酸氨基转移酶；CNS，中枢神经系统；FDA，食品药品监督管理局；no，数字；NR，未报告；ORR，客观缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期。
