文源：复旦大学附属中山医院丁建勇主任等发表在JTCVS的论文（https://www.jtcvs.org/article/S0022-5223(24)00367-2/abstract）
摘要
目的:我们先前的研究表明，使用辅助胸骨牵开器的改良剑突下VATS胸腺切除术(mSVT)是治疗局部侵袭性胸腺恶性肿瘤的有效方法。本研究旨在比较mSVT与胸骨正中切口胸腺切除术(MST)治疗局部晚期胸腺恶性肿瘤的围手术期和肿瘤预后。
方法:在2015年至2020年期间，共有221例接受mSVT或MST治疗的T2-3胸腺恶性肿瘤患者被纳入我们前瞻性维护的数据库。为了平衡偏倚，进行了1:1的倾向评分匹配分析，通过改良切除指数评估手术难度。比较了mSVT组与MST组围手术期及肿瘤结果。
结果:每组最终分析患者72例。我们的研究结果显示，mSVT组手术时间较短(98比129分钟，P<0.001)，出血量较少(40比100 mL, P<0.001)，引流时间较短(3比5天，P<0.001)，住院时间较短(5比6天，P<0.001)，术后并发症较少(5.6%比23.6%;p =0.005)。两组完全切除率无显著差异(98.6% vs. 98.6%， P =0.001)。4.7% (5/106)的mSVT患者转为MST。生存分析显示无复发生存率相似(HR=0.94;95% ci: 0.40-2.20;p=0.883)和总生存期(HR=0.52;95% ci: 0.05-5.02;P =0.590)相似。
结论：mSVT治疗T2-3胸腺恶性肿瘤安全有效，可作为局部晚期胸腺肿瘤患者的替代治疗方法。改良剑突下入路胸腔镜胸腺切除术的长期生存率有待进一步的前瞻性研究评估。
引言
完全切除仍然是治疗胸腺恶性肿瘤的主要方法，在治疗早期胸腺恶性肿瘤方面取得了令人鼓舞的结果，微创胸腺切除术(MIT)在过去几年中已被尝试用于局部晚期胸腺疾病。几项小型研究表明，对于局部晚期胸腺肿瘤，MIT可以实现完全切除而没有额外的困难。此外，据报道，在治疗Masaoka-Koga III期和IV期疾病时，MIT和正中胸骨切开胸腺切除术(MST)之间观察到相似的完全切除率。一项对照研究进一步报道，对于局部晚期胸腺恶性肿瘤，这两种入路的复发率和总生存率相似。这些结果表明MIT对于局部晚期胸腺肿瘤是安全有效的。
侧肋间入路胸腔镜胸腺切除术已被广泛用于胸腺肿瘤治疗，但在暴露胸腺上极和对侧膈神经方面存在一些限制。由于胸骨后空间狭窄，剑突下胸腺切除术（SVT）尚未普遍用于局部侵袭性胸腺瘤。然而，它在更好地观察双侧膈神经方面具有优势。自2015年以来，我们已对部分局部侵袭性胸腺瘤患者应用了一种使用辅助胸骨牵开器的改良剑突下胸腺切除术（mSVT）入路。总体而言，mSVT有三个明显的优势：获得更大的手术视野、清晰显示双侧膈神经和更好地观察上纵隔。我们之前的研究表明，mSVT可以使胸腺切除术更容易和更安全。基于这一原理，我们比较了mSVT与MST的围手术期和肿瘤学结果，以评估mSVT是否可以作为治疗特定的局部晚期胸腺恶性肿瘤的替代方法。
方法
本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（B2021-454），遵循赫尔辛基宣言，因回顾性研究，免除知情同意，仅使用未识别数据进行分析。
患者
我们于2015年建立了胸腺肿瘤患者前瞻性电子数据库，并每年将病例数据上传至中国胸腺瘤研究联盟数据库。本研究从前瞻性电子数据库中筛选了2015年1月至2020年12月期间在复旦大学附属中山医院接受胸腺切除术治疗原发性胸腺恶性肿瘤的患者。纳入标准为：(I) mSVT 或 MST；(II) 根据AJCC/UICC/IASLC/ITMIG TNM 分期（第 8 版）为 pT2-3NxM0 的胸腺恶性肿瘤；(III) 常规术前评估包括胸腹部增强CT，MRI和PET-CT（必要时）；(IV) 年龄在 18 至 75 岁之间；(IV) 医疗记录收集符合国际胸腺恶性肿瘤兴趣小组标准定义和相关政策。排除标准是：（I）经侧肋间入路胸腺切除术和（II）大血管重建。
mSVT手术流程
mSVT 的操作在我们之前的研究中已经详细描述过。打开纵隔胸膜后，在第三肋间胸骨旁作一个0.5 cm的切口，插入钩子提起胸骨，钩子的伸展高度根据操作视野和术者的判断而定。行胸腺切除术，切除完整的胸腺，包括两膈神经之间的所有脂肪组织和胸腺的上极和下极。对于重症肌无力患者行扩大胸腺切除术，用超声刀解剖所有膈神经附近的脂肪垫，仔细解剖和去除心包前脂肪及靠近心膈角、主动脉肺动脉窗和甲状腺下极的脂肪垫。将上腔静脉、双侧无名静脉及主动脉游离，若侵犯心包，用超声刀切除受累部分并保留正常心包；若侵犯肺，用吻合器进行楔形切除；若侵犯左无名静脉，小心地游离左无名静脉，用两把吻合器切断受累静脉。
改良切除指数
2022年Gu等首次报道了切除指数，该指数被认为是一种区分局部晚期胸腺肿瘤胸腺切除和联合切除难度的评分系统。在评分系统中，心包评分为1；肺和膈神经评分为2；血管结构，包括无名静脉和上腔静脉，评分为3。该评分系统更注重共同切除的结构，而弱化了肿瘤大小对手术难度的影响。先前的文献认为MST是大型肿瘤的主流，对于直径小于6 cm的胸腺肿瘤，微创手术是安全的。因此，我们修改了评分系统，增加了“肿瘤大小”的指标。肿瘤大小大于6 cm计为1。根据肿瘤大小评分加上切除结构的总评分计算改良切除指数（mRI）。
术后治疗和随访
切除标本的所有边缘和切除结构均仔细标记，并在术后送去组织学检查。术前重症肌无力或术中血流动力学不稳定的患者常规送入重症监护病房（ICU）。术后化疗和/或放疗的决定针对每个患者进行个性化。对于切除不完全的患者，常规进行限时辅助化疗和/或放疗。对于完全切除的患者，通常对高级别组织学胸腺瘤、胸腺癌（TC）或晚期神经内分泌胸腺肿瘤（NETT）患者提供辅助放疗，对于晚期 TC 和 NETT 建议进行术后化疗。重症肌无力（MG）患者的预后根据美国重症肌无力基金会（MGFA）干预后状态进行评估。无复发生存期 (RFS) 的评估范围是从手术日期到最后一次随访或肿瘤复发（随访期间通过活检或影像诊断）。无复发的死亡被视为删除观测值。总生存期 (OS) 的评估范围是从手术日期到死亡或最后一次随访。
统计分析
连续变量采用独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验，分类变量采用Fisher精确检验比较。采用贪婪最近邻匹配算法，以1：1倾向得分匹配（PSM）平衡基线变量，卡尺宽度为0.20，包括性别、年龄、体质指数（BMI）、MG状态、合并症、肿瘤直径、病理、T分期、N分期、mRI、新辅助和辅助治疗。采用Logistic回归分析确定术后并发症的危险因素。同样，进行单变量和多变量Cox比例风险模型分析以确定RFS的预后因素。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
患者特征
筛选流程图如图1所示。本研究共纳入pT2-3NxM0胸腺恶性肿瘤患者221例。mSVT组19例（18.8%）、MST组37例（32.2%）经病理证实为TC或NETT。患者中，101例（46.8%）行mSVT，115例（53.2%）行MST，5例（2.3%）中转。经1:1匹配后，每组各纳入72例患者进行进一步分析。匹配后两组倾向评分分布相似，如补充图1所示。匹配患者的基线人口统计学和临床数据均衡，总结于表1。
2.mRI
mSVT术中切除结构如图2所示。PSM前，两组在心包（63.4%vs. 75.7%，P=0.069）、肺（52.5%vs. 55.7%，P=0.741）、膈神经（20.8%vs. 24.3%，P=0.646）或大静脉（25.7%vs. 36.5%，P=0.120）切除率方面差异均无统计学意义（表1）。MST组肿瘤> 6 cm的患者比例高于mSVT组（46.5%vs. 67.0%，P=0.004）。mSVT组平均mRI评分（3.6vs. 4.2，P=0.035）显著低于MST组。伴随着病例的逐年增加，mSVT 组的平均 mRI 评分在研究期间呈上升趋势，从 2015 年的 2.2 上升至 2020 年的 4.1（补充图 2 和补充图 3）。
3.围术期结局
各组均有1例患者因术后病理诊断为显微镜下阳性切缘而导致切除不完整。PSM后两组完全切除率差异无统计学意义。mSVT组手术时间（98 vs. 129 min）、出血量（40 vs.100 mL）更少，引流时间（3 vs. 5 d）更短，住院时间（5 vs. 6 d）更短。两组ICU时间差异无统计学意义（0 vs. 1 d，P=0.128）。MST组共有1/75（1.3%）患者术中需要输血。MST组有2/75（2.7%）患者再次手术，1例为术后出血，1例为乳糜胸。 mSVT组术后并发症发生率明显低于MST组（5.6% vs. 23.6%），但两组术后心肺并发症、重症肌无力危象等并发症发生率无明显差异（附表1）。术后90天内无患者死亡。单因素logistic回归分析显示，mSVT、pT2及较低的mRI评分与术后并发症发生率明显相关。多因素分析显示，mSVT是术后并发症唯一的独立保护因素（OR=0.23，95%CI：0.10-0.54，P<0.001）（附表2）。
4.手术方式转换
mSVT 组有 5 例（5/106，4.7%）患者中转为 MST，其中 4 例患者因肿瘤广泛侵犯肺部，1 例患者因侵犯左无名静脉。中转组与 MST 组围手术期结局无显著差异（补充表 3）。
5.伴重症肌无力患者
PSM 后，mSVT 组出血量（20 vs. 100mL）、手术时间（96 vs. 124 min）和引流时间（3 vs. 6 天）均少于 MST 组，术后住院时间（5 vs. 7 天）和总体并发症发生率（4.0% vs. 30.0%）也少于 MST 组。但两组的 ICU 时间（1 vs. 1 天，P=0.933）差异无统计学意义。MST 组术后重症肌无力危象发生率为 1/20（5.0%），mSVT 组为 0/25（0.0%）。两组完全稳定缓解率（36.0% vs. 35.0%，P=1.000）或重症肌无力有效治疗率（88.0% vs. 80.0%，P=0.748）差异无统计学意义（补充表 4）。
6.复发与生存分析
mSVT组和MST组的中位随访期分别为53.1个月和56.4个月。mSVT组复发10/72（13.9%），MST组复发11/72（15.3%）。mSVT组3例（30.0%）患者发生局部复发，4例（40.0%）患者发生胸膜播散，3例（30.0%）患者发生远处转移，包括肺、骨和颈部淋巴结各1例。MST组2例（18.2%）患者发生局部复发，5例（45.5%）患者发生胸膜播散，4例（36.4%）患者发生远处转移。两组复发方式差异无统计学意义（P=0.816）。复发患者中，mSVT组复发患者接受化疗、放疗、放化疗及手术联合化疗的病例分别为1例（10.0%）、1例（10.0%）、2例（20.0%）、3例（30.0%）及3例（30.0%），MST组复发患者中接受化疗、放疗、手术联合化疗的病例分别为1例（9.1%）、3例（27.3%）、2例（18.2%）、2例（18.2%）及3例（27.3%），两组复发后治疗方式差异无统计学意义（P=0.613）。
MST组共发生2/72（2.8%）例死亡，其中1例患者死于胸腺恶性肿瘤，1例患者死于晚期直肠癌。mSVT组共发生1/72（1.4%）例患者死于胸腺恶性肿瘤。两组间OS无显著差异（HR=0.52；95% CI：0.05-5.02；p=0.590）（图3）。两组间5年OS（98.6% vs. 95.3%）相当。两组间RFS无显著差异（HR=0.94；95% CI：0.40-2.20；p=0.883），两组间2、3、5年RFS率相似（图3）。单因素Cox比例风险分析显示，手术方式与RFS无显著相关性（HR=0.91；95%CI：0.43-1.95；p=0.810）（表2）。多因素Cox比例风险分析显示，病理T分期为RFS的独立预后因素。亚组分析显示，两组RFS无显著差异（补充图4）。
讨论
我们引入了一种使用辅助胸骨牵开器的mSVT入路，以获得更大的手术视野，我们之前的研究表明mSVT是一种可行且安全的外科治疗方法，可用于治疗早期胸腺瘤、重症肌无力、胸骨后甲状腺肿，甚至是特定的局部侵袭性胸腺瘤。因此，我们进行了这项研究以探讨mSVT与MST之间的围手术期和肿瘤学结果。我们的结果显示，与MST相比，mSVT显著缩短了手术时间、减少了围手术期失血量、减少了引流时间、减少了并发症、缩短了术后住院时间。因肿瘤相关原因中转与恢复较差无关。我们还发现mSVT具有可比的无复发生存率和总生存率。因此，mSVT可能是选择性局部侵袭性胸腺恶性肿瘤患者的替代方法（图4）。
到目前为止，关于SVT治疗局部晚期胸腺恶性肿瘤的文献很少。Marcin等人报道了2例侵入右肺的胸腺肿瘤，尽管采用剑突下切口，但仍使用内镜缝合器切除肿瘤。Zhao等人报道了14例Masaoka-KogaIII期胸腺瘤的剑突下胸腺切除术，中转率和并发症均可接受。Aramini等人描述了34例接受剑突下胸腺切除术的MasaokaI-III期胸腺瘤患者，手术后疼痛评分和并发症较低；然而，该研究没有描述III期胸腺瘤患者的详细围手术期结果。自2015年以来，我们中心已将mSVT应用于局部侵袭性胸腺瘤。随着手术经验的积累和手术技巧的改进，入选肿瘤从小肿瘤、单侧或局部侵犯逐渐扩大到大肿瘤、侵犯双肺或侵犯大血管且可根治性切除的肿瘤。研究期间，mSVT组每年较高的mRI评分和较低的手术方式转换率表明手术技巧和手术掌握程度有所提高。转换组和MST组病例的不良事件无显著差异。接受mSVT的患者恢复情况更好，提示mSVT是局部晚期胸腺恶性肿瘤患者中MST的可靠替代方案。
手术完全切除被认为是治疗局部晚期胸腺瘤的首选方案。此前，SVT和MST之间没有头对头比较。几项国家数据库研究侧重于微创胸腺切除术（包括LATT和SVT）与开放胸腺切除术（包括MST和前外侧切口）的比较，结果表明手术入路并不是完全切除的预测因素；然而，这些研究中仅少数是局部晚期肿瘤。更重要的是，不同的手术入路存在明显的偏差。一些单臂研究报告SVT的完全切除率为100%；但由于样本量小，证据和统计数据不足。最近由Gu等进行的一项对照研究招募了128名患有T2-3期胸腺肿瘤的患者，显示MIT组和MST组之间的R0率无显著差异；然而，该研究缺乏详细的SVT数据。本研究首次使用第8版TNM分期系统比较了mSVT与MST在局部晚期胸腺恶性肿瘤中的应用。我们的工作未发现两组之间的R0率有显著差异，这表明mSVT可以对特定的病例实现类似的根治性切除。由于剑突下入路手术困难，有5例患者要求手术方式转换，我们立即将mSVT改行MST，以实现更好的根治性切除和更安全的手术。我们还发现将mSVT改行MST非常方便和安全，因为胸骨后空间充足。在这些改行的患者中并未观察到更差的恢复情况，这表明mSVT可以被视为特定病例手术切除的首次尝试。
病变大小是影响VATS胸腺切除术成功的因素之一。越来越多的外科医生倾向于尝试对大型胸腺肿瘤进行VATS手术，最近的证据证实，对于特定的大型肿瘤，微创手术几乎与MST一样安全。在我们早期的研究期间，MST是大型肿瘤患者的首选方案。然而，随着经验的积累，我们发现单纯的大型肿瘤并不是SVT的绝对禁忌症，尽管随着肿瘤尺寸的增加，操作可能会变得困难。胸骨牵开器的应用扩大了前纵隔空间，使肿瘤可以轻松切除。影像学上光滑的边界和清晰的解剖层次有助于选择mSVT。如果出血或切除不完全的风险很高，我们会毫不犹豫地将mSVT转换为MST。本研究中mSVT切除的最大尺寸为13cm，肿瘤很容易从剑突下切口取出，无需肋骨撑开或切除。一些研究已经证实了微创手术对大型肿瘤的安全性，但大多数病例是早期胸腺肿瘤。mRI在描述手术的实际复杂性方面更准确和细致。我们的工作表明，在研究期间，mRI评分逐年增加。mRI评分的回归曲线显示mSVT和MST之间的差异逐年减小（补充图2和补充图3）。这些结果进一步表明，当外科医生有足够的经验时，mSVT可以对局部晚期胸腺恶性肿瘤实现与MST类似的切除术。借助胸骨牵开器，我们可以轻松地进行大面积胸腺切除术联合部分心包切除术、肺楔形切除术和/或无名静脉切除术（图2）。在mSVT中，上部胸腺和心膈角组织也可以被完全切除。
许多胸腺肿瘤患者即使肿瘤复发也能获得较长的生存期。因此，RFS是比OS更好的衡量手术治疗效果的指标。在本研究中，我们发现mSVT组与MST组的2年、3年和5年RFS率相似。相似的复发模式表明mSVT可以实现根治性切除，而不会导致额外的局部复发或胸膜播散。虽然在复发患者中，mSVT组的局部复发率在统计学上较高，但两组之间没有显著差异。在复发患者中，mSVT组二次手术的比例略高于MST组，这表明初次微创手术可能为挽救性手术提供更多机会。在多变量分析中，RFS仅与T分期有关，而与手术方式无关。亚组分析显示，mSVT不会导致特定人群的额外复发。所有这些结果表明，对于局部晚期胸腺肿瘤，mSVT和MST获得了可比的肿瘤学结果。
在过去的二十年中，机器人辅助胸腔镜手术得到了发展，提高了微创手术的可及性。更好的灵活性和传输性以及外科医生在胸腔内的便捷操作是其中的一些优势，有效地结合了微创技术的优势和开放手术的有效性。人们承认，对于各种良性和恶性病变，机器人胸腺切除术是可行且安全的手术。随着新平台的发展，该领域不断取得进展，胸外科医生越来越多地采用这些平台。越来越多的外科医生正在尝试使用机器人辅助胸腔镜手术治疗局部晚期胸腺恶性肿瘤。
本研究有几个局限性。首先，该队列的回顾性质导致了潜在的选择性偏差。在本研究中，接受mSVT治疗的患者大多数是年轻人，患有胸腺瘤，病理N状态为阴性，侵袭到心包或肺部，并且没有接受过新辅助治疗。根据结果和我们的经验，mSVT对上述特定的患者可能是安全有效的。MST组中许多接受过新辅助治疗和/或pN+状态的患者在PSM后被排除，这表明开放手术仍然是我们中心对这些患者的首选手术方法。对于这些特定的胸腺晚期疾病患者，将进一步评估mSVT的可行性和有效性。其次，这项研究是在单个机构进行的。需要进行大样本的多中心研究才能获得更可靠的结果。第三，由于缺乏公认的评估指标，本研究未全面评估局部晚期胸腺肿瘤mSVT的学习曲线。既往研究报告称，对于早期胸腺肿瘤，大约需要40例剑突下入路胸腺切除术才能熟练掌握。在我们的研究中，我们发现对于mRI评分≤3的患者，有微创手术经验的胸外科医生在完成大约20例后即可掌握该技术。对于mRI评分>3的患者，大约需要30例mSVT才能显著缩短手术时间（补充图5）。最后，需要更长时间的随访来评估局部晚期胸腺恶性肿瘤患者mSVT和MST之间复发模式和长期生存的差异。
结论
本研究表明，与 MST 相比，对于特定的 T2-3 晚期胸腺肿瘤，mSVT 可以获得相似的肿瘤学结果，且围手术期结果得到改善。然而，mSVT 的适用性和受益者仍需要在多中心研究和前瞻性研究中进一步评估。
图1.
图2. 使用胸骨牵开器的改良剑突下胸腔镜胸腺切除术和代表性手术方法提供了治疗局部侵袭性胸腺恶性肿瘤时更好的手术室也。（A-B）暴露膈神经（红色箭头）。（C）暴露左无名静脉。（D）使用超声手术刀进行胸腺切除术联合部分心包切除术。（E）使用内窥镜线性切割缝合器进行胸腺切除术联合左上肺楔形切除术。（F-H）使用内窥镜线性切割缝合器进行胸腺切除术联合左无名静脉切除术（黄色箭头，左无名静脉残端）。（I）使用内窥镜线性切割缝合器进行胸腺切除术联合左无名静脉成形术。
图3.PSM 后 mSVT 组和 MST 组之间的 RFS 和 OS。(A) OS。(B) RFS。
图4.
补充图1. mSVT 组和 MST 组之间的倾向得分分布的抖动散点图。
补充图2. 2015 年至 2020 年每年接受 mSVT 或 MST 的病例数
补充图3.2015 年至 2020 年接受 mSVT 或 MST 的患者的平均改良切除指数评分。
补充图4.mSVT 组和 MST 组之间的 RFS 亚组分析。
补充图5.改良剑突下胸腺切除术治疗局部晚期胸腺癌的学习曲线。
表1.
表2.
补充表1. 倾向评分匹配前后 mSVT 组和 MST 组的围手术期结局。
心肺并发症包括心房颤动和呼吸功能不全；其他并发症包括长时间漏气、胸腔积液、血胸、乳糜胸和胸骨裂开。
补充表2. 单因素和多因素logistic回归分析评价mSVT组和MST组术后并发症。将围手术期变量输入单因素logistic回归分析，以确定术后并发症的危险因素。仅将P值<0.05的变量强制输入多因素logistic回归分析。手术入路被确定为术后并发症的唯一独立危险因素。
补充表3. 手术方式转换组和 MST 组之间的围手术期结果。mSVT 组中有 5 名患者转为 MST。其中 4 名患者转为 MST 是因为肿瘤广泛侵犯肺部，1 名患者转为 MST 是因为肿瘤广泛侵犯左无名静脉。转为 MST 组和 MST 组的围手术期结局无显著差异。
补充表4. mSVT 组与 MST 组重症肌无力患者的围手术期结果。心肺并发症包括心房颤动和呼吸功能不全；其他并发症包括长时间气漏、血胸、胸骨裂开和胸腔积液。
