可切除非小细胞肺癌的免疫治疗：回答问题还是质疑答案?

随着免疫疗法进入围手术期，越来越多的临床试验正在扩大可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 管理的证据基础。确定最佳治疗模式（无论是新辅助治疗、辅助治疗还是两者结合）是下一步的关键，尤其是在确定哪些患者受益最大方面。这一决策过程需要一个多学科治疗团队，能够利用组织和血浆基因组检测来指导治疗选择。利用围手术期治疗平台，将循环肿瘤 DNA (ctDNA) 监测有效地整合到临床试验设计中并提供明确的治疗指导仍然至关重要。

约 30% 的初诊非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者适合手术治疗。完整的手术切除仍然是早期 NSCLC 治疗的基础，并为“治愈”带来了巨大的希望。然而，术后复发是肺癌手术的致命弱点，约 45% 至 76% 的患者将在 5 年内复发。辅助铂类双药化疗的标准化添加使复发率降低了 15%，5 年总生存率 (OS) 提高了 5%。辅助试验的早期结果导致同时进行的新辅助试验停止，并在某种程度上阻碍了新辅助化疗的探索。来自荟萃分析的最可靠的新辅助证据表明，术前化疗可使 5 年 OS 率提高 5%，与辅助治疗类似。这种有限的生存益处表明，系统控制迫切需要新的治疗策略。

随着靶向治疗和免疫检查点抑制剂在晚期 NSCLC 中的疗效提高，大量积极的试验结果将这些新疗法整合到围手术期治疗中，从而改变了可切除 NSCLC 的标准治疗。奥希替尼首次获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，用于 EGFR 突变 NSCLC 的辅助治疗。随后，纳武单抗联合化疗、阿替利珠单抗和派姆单抗分别获批用于新辅助和辅助治疗的免疫治疗。随着早期 NSCLC 治疗的快速发展和竞争标准的到来，关于如何在临床实践中最好地定制此类疗法的问题也随之出现（图 1）。

随机 III 期临床试验 IMpower010 (NCT02486718) 和 KEYNOTE-091/PEARLS (NCT02504372) 代表了检验辅助免疫疗法可行性和安全性的典型尝试。开放标签 IMpower-010 试验将已完成肿瘤切除的 IB 期 (R4 cm) 至 IIIA 期 NSCLC (AJCC v7) 患者随机分组，并接受基于顺铂的辅助化疗，以接受 16 个周期的辅助阿替利珠单抗治疗或最佳支持治疗。作为第一个分级主要终点，辅助治疗阿替利珠单抗显著提高了 II-IIIA 期 PD-L1 ≥ 1% 患者的无病生存期 (DFS) (HR = 0.66)。这种 DFS 获益在 II-IIIA 期 PD-L1 ≥ 50% 组中更为显著 (HR = 0.43)。尽管 OS 没有改善，但 II-IIIA 期 PD-L1 ≥ 50% 亚组中也显示出有利于阿替利珠单抗的积极趋势。鉴于这一令人瞩目的发现，阿替利珠单抗已成为 FDA 批准用于辅助治疗 PD-L1≥ 1% 的 II 至 IIIA 期 NSCLC 的首个免疫检查点抑制剂。值得注意的是，欧洲药品管理局 (EMA) 批准将阿替利珠单抗用于辅助治疗 II-IIIA 期 PD-L1≥ 50% NSCLC 患者。

随后的 KEYNOTE-091 试验显示，辅助治疗帕博利珠单抗显著延长了 DFS，总体目的是治疗 IB-IIIA 期 NSCLC（AJCC v7）和任何 PD-L1 表达水平的人群（HR = 0.76）。与 IMpower010 相比，KEYNOTE-091 中帕博利珠单抗治疗前的辅助化疗不是强制性的，但强烈建议 II 期和 IIIA 期 NSCLC 患者进行辅助化疗。随后，辅助治疗帕博利珠单抗获得了 FDA 相对更广泛的适应症批准，用于 IB-IIIA 期 NSCLC，包括未接受过辅助化疗且无论 PD-L1 表达水平如何的患者。

尽管辅助免疫治疗的作用已得到充分证实，但免疫治疗作用于现有肿瘤可增强 T 细胞启动和扩增的优势促使人们进一步探索早期 NSCLC 的新辅助治疗。有效的新辅助治疗将降低肿瘤负担，提高 R0 切除率，减少并发症，并提高病理反应率。新辅助治疗还应用了一个独特的平台来及时观察放射学和病理学反应，这可以为确定有益组和个性化辅助治疗策略提供反馈。

里程碑式研究 CheckMate 816 (NCT02998528) 是第一项随机 III 期试验，比较了新辅助 nivolumab 联合铂类双药化疗与单纯化疗在可切除 IB 期 (≥4cm)–IIIA(N2) NSCLC 患者中的疗效 (AJCC v7)。值得注意的是，两组患者术后均可接受最多四个周期的辅助化疗、放疗或两者兼有。值得注意的是，新辅助免疫化疗获得了24.3%的病理完全缓解（pCR）和63.8%的2年无事件生存率（EFS）。虽然OS数据仍不成熟，但更新的3年OS率为85%，也支持新辅助免疫化疗。这一令人鼓舞的结果为FDA批准nivolumab加铂类双药化疗作为可切除NSCLC患者的新辅助治疗铺平了道路。

除了分别评估新辅助免疫化疗或辅助免疫治疗外，最近的随机临床试验还旨在评估术前加术后免疫治疗的可行性。CheckMate 77T 试验研究了 4 周期新辅助 nivolumab 联合铂类双药化疗，随后进行 1 年辅助 nivolumab 在 IIA 期 (>4 cm)–IIIB 期 (N2) NSCLC (AJCC v8) (NCT04025879) 中的应用。经过至少 15.7 个月的随访，包含 nivolumab 的围手术期方案实现了 25.3% 的 pCR，并将死亡或进展风险降低了 42%。全球 AEGEAN 随机研究是一项类似设计的试验，探讨了围手术期抗 PD-L1 抑制剂 durvalumab (NCT03800134)。总体而言，含 durvalumab 的方案实现了 17.2% 的 pCR 率和 63.3% 的 2 年 EFS 率。NEOTORCH 的设计略有不同，在试验组中，IIIA-B 期患者（AJCC v8）接受 3 周期新辅助特瑞普利单抗加铂类双药化疗，随后接受 1 周期辅助免疫化疗，然后接受 1 年的特瑞普利单抗辅助治疗。中位随访时间为 18.3 个月，pCR 为 24.8%，2 年 EFS 率为 66.7%，含免疫治疗的方案也更受青睐。最后，FDA 批准了新辅助帕博利珠单抗联合铂类双药化疗和继续辅助单药帕博利珠单抗治疗可切除 NSCLC（IIA 期≥4cm-IIIB）（AJCC v8）。KEYNOTE-671 试验证实了疗效，经过中位随访 36.6 个月后，含帕博利珠单抗的方案获得了 18.1% 的 pCR，并显著提高了 2 年 EFS 率至 61.5%（HR = 0.59），4 年 OS 率至 67.1%（HR = 0.72）。

随着新辅助和/或辅助免疫治疗的批准扩大了医生和患者的治疗选择，随着证据的增加，更多的问题也随之而来。

1.哪种策略可以作为优先参考？

新辅助治疗、辅助治疗和新辅助治疗后辅助免疫治疗代表了可切除 NSCLC 的三种典型治疗模式。CheckMate 816 无疑确立了免疫化疗在新辅助治疗中的重要作用。然而，除了显著的疗效结果外，它也留下了重大的不确定性。由于 CheckMate 816 试验的研究人员决定是否进行术后治疗，我们无法清楚地了解新辅助免疫化疗后额外辅助免疫治疗的必要和增量价值。我们应该权衡治疗益处与潜在的治疗相关不良事件、额外一年的就诊时间以及患者的费用。

当我们详细回顾疗效数据时，新辅助免疫化疗可获得 17% 至 25% 的 pCR，而额外的辅助免疫治疗可提高 2 年 EFS 率 62% 至 67%。CheckMate 816 表明，手术前 3 周期、近 9 周的免疫化疗持续时间已能够达到同等疗效，这意味着更短的治疗时间即可获得相当的结果。

另外，已经达到pCR的患者是否有必要接受辅助免疫治疗？对于高分期切除的NSCLC患者，在初始新辅助免疫化疗后仍有残留的存活肿瘤，我们又该如何做？目前我们还没有确定的证据来做出准确的决定。未来的试验可能需要专注于个性化这三种策略，并确定哪些患者真正能从后续的辅助免疫治疗中获益。由于这类研究的数据在近几年不会有，目前我们需要基于临床特征的多学科讨论，同时尊重患者自身的偏好。

2.新辅助或/和辅助期的最佳持续时间是多久？

尽管免疫治疗代表着可切除 NSCLC 的一个希望转折点，但具体治疗持续时间仍不清楚。目前新辅助免疫化疗没有固定的治疗周期；例如，CheckMate 816 试验中进行了 3 个周期的新辅助治疗，而 KEYNOTE-671 试验中进行了 4 个周期的新辅助治疗。然而，相似的 pCR 率表明更多的周期并不总是与更好的反应相关。CheckMate 816 试验中的 83.2% 和 KEYNOTE-671 试验中的 82.1% 的确定性手术率也相似。此外，并非所有患者都能完成 4 个周期的新辅助治疗，因为 KEYNOTE-671 试验报告称 74.5% 的患者完成了 4 个周期的新辅助治疗。此外，延长新辅助治疗可能有错过治愈性手术窗口的潜在风险，因为近 3.8%–6.7% 的患者因新辅助免疫化疗期间的病情进展而无法接受确定性手术。

至于辅助治疗阶段，也没有明确的答案。1 年辅助免疫治疗是常见的治疗方案。然而，II 期试验 NADIM II (NCT03838159) 将患者随机分为新辅助 nivolumab 加化疗组，然后在实验组中接受 6 个月的辅助 nivolumab 治疗。2 年 DFS 率为 67.2%，2 年 OS 率为 85%，证实了 6 个月辅助 nivolumab 对 IIIA-B 期 NSCLC 的疗效 (AJCC v8)。

由于最佳治疗持续时间仍不清楚，我们现在需要关注如何及时确认新辅助免疫化疗的治疗反应并识别注定会复发的患者，以避免治疗不足或过度治疗。我们认为循环肿瘤 DNA (ctDNA) 微小残留病 (MRD) 分析是最有希望的方法。虽然敏感性仍然是一个限制，但 ctDNA 清除率与 pCR 和 ctDNA/MRD 阴性在术前和术后时间点的正相关性可能定位一个无需辅助治疗即可治愈的潜在组。需要进行前瞻性临床试验来确定 ctDNA/MRD 检测的效用是否能够指导个性化治疗、改变疾病轨迹并提高生存效益。

3.新辅助免疫化疗可以重新定义手术候选人吗？

新辅助免疫化疗显示出诱导放射学反应的强大能力。约 0.6% 的患者在完成新辅助免疫化疗后在影像扫描中获得完全缓解。这就带来了一个悬而未决的问题：如果原发肿瘤在影像上变得不可见，或者随着人工智能、放射组学和 ctDNA/MRD 检测的发展，如果在手术前确认 pCR，手术是否仍然是强制性的？这种通过新辅助免疫化疗降低患者分期的出色能力也为 IIIB 期 NSCLC 提供了潜在的手术机会。在对可切除患者进行审慎筛选后，NEOTORCH 和 NADIM II 临床试验也招募了 IIIB 期患者（AJCC v8）。此外，可疑的可切除或不可切除的 III 期 NSCLC 可能在新辅助免疫化疗的推动下转变为可切除状态。一项前瞻性平台临床试验可能会解决这个问题 (NCT04580498)。不可切除的 III 期 NSCLC 患者首先接受 3 周期 SHR-1701（一种 PD-L1/TGF-b 抗体）治疗，联合或不联合化疗。随后由多学科讨论决定是否进行手术或巩固性放射治疗。结果表明，25.2% 的入组者转而获得手术机会，并且在基线时 IIIA 期（n = 10）、IIIB 期（n = 12）和 IIIC 期（n = 5）患者中实现了 25.9% 的 pCR。结果表明，尽管整合了新辅助免疫化疗，我们仍有可能重新定义原来的可切除性指南。然而，由于可切除性仍然是一个主观评估，因此仍需要认真考虑将边缘可切除或不可切除的患者转诊至假定的手术方法。包括肿瘤内科医生、肿瘤外科科医生、放射科医生和病理学家在内的多学科团队在做出正确决定方面发挥着关键作用。

4.对于EGFR或ALK突变的NSCLC，最佳的新辅助治疗方案是什么？

与相应的靶向治疗相比，在 EGFR 突变或 ALK 变异的晚期 NSCLC 中应用免疫治疗表现出不良反应。较低的肿瘤突变负荷和肿瘤微环境炎症可能是导致结果受损的原因。对于早期 NSCLC，CheckMate 816、NEOTORCH 和 AEGEAN 排除了 EGFR 突变和 ALK 变异的患者。对于致癌基因变异的非小细胞肺癌，新型新辅助免疫化疗证据有限。

一项多中心汇总分析研究表明，19 名接受 2-4 周期新辅助免疫化疗的 IIA-IIIB 期 EGFR 突变 NSCLC 患者中，pCR 为 10.5%。这似乎比第一代 EGFR-TKI 新辅助治疗厄洛替尼的效果更好。IIIA-N2 期 EGFR 突变 NSCLC 尚未达到 pCR，部分原因是 42 天的治疗时间有限和肿瘤异质性。然而，一项 II 期前瞻性研究的中期分析表明，18 名 IIB-IIIB 期 EGFR 突变 NSCLC 患者（CTONG2104/NCT05244213）接受 3 周期新辅助免疫化疗也未达到 pCR。

综上所述，新辅助免疫化疗对致癌基因变异 NSCLC 的作用仍是一个悬而未决的问题。正在进行的 II 期 NeoDIANA (NCT04512430) 试验正在评估新辅助阿替利珠单抗联合化疗和贝伐单抗治疗 EGFR 突变 NSCLC 的效果。与此同时，我们还期待 NeoADAURA (NCT04351555) 试验测试新辅助奥希替尼的可行性，以及伞状试验 LCMC4 (NCT04712877) 和 NAUTIKA1 (NCT04302025) 根据包括罕见突变在内的分子基因分型评估匹配的新辅助靶向疗法。

5.新辅助免疫治疗的耐药机制是什么？如何克服？

即使是 pCR 患者在完成新辅助治疗后也会复发。最佳后续治疗（例如再次进行免疫治疗）为复发病例带来了另一个争论点。了解机制应该是先决条件。例如 cGAMP 作用和与适应性肿瘤微环境进化相关的肿瘤外在机制，提供了鼓舞人心的见解。然而，由于目前的研究主要集中在晚期 NSCLC，因此在围手术期免疫化疗中缺乏对免疫耐药的明确定义，例如原发性和获得性耐药。总结新辅助和/或辅助免疫治疗后的复发部位和模式可能是解决临床实践中这一关键问题的第一步。

结论和未来方向

当今，确定受益人群和最佳治疗持续时间以及围手术期免疫治疗的优先模式仍然是关键挑战。我们迫切需要临床确定合适的患者和合适的治疗方法，并做出精准的选择。

新辅助免疫化疗可能是最佳策略，因为其在手术前的治疗时间有限，且 pCR 率很高。由于 pCR 是一种新兴的生存替代指标，病理反应的预测因素正在研究中。PD-L1 表达和肿瘤突变负荷与病理反应均无明确关联。PD-L1 对辅助免疫治疗的预测作用也存在争议，因为辅助阿替利珠单抗在 PD-L1≥50% 亚组中表现良好，而辅助派姆单抗则表现不佳。利用新辅助范式平台，未来的转化研究应侧重于解释关键的免疫细胞亚型、挖掘潜在的免疫侵袭机制以及根据配对的基线和手术样本确定基因组变异。

ctDNA/MRD 检测需要反映肿瘤负荷的动态，以便医生能够及时识别缓解或进展疾病。展望未来，我们需要开发高度敏感的液体活检方案来检测和监测最小量的疾病。然后我们可以更准确地处理新辅助治疗的持续时间。最好将 ctDNA/MRD 检测与临床设计相结合，并进一步明确其对快速治疗的指导。

未来一个令人信服的合理设计可能是新辅助免疫化疗，然后进行“TARGET”辅助治疗，目标是根除微转移性疾病。我们将根据病理反应和术后 MRD 状态的综合分析提供辅助治疗。MRD 监测可能进一步帮助建立升级或降级策略，以最大限度地提高治疗效果并最大限度地降低辅助环境中的毒性风险。

越来越多的围手术期临床试验为可切除 NSCLC 的治疗提供了多种选择。除了有价值的临床试验推动围手术期治疗更进一步外，医生还需要考虑受益者、模式和持续时间，做出深思熟虑的临床决策。未来的临床试验将继续致力于回答新出现的问题，并为可切除 NSCLC 量身定制精准的治疗方式。

翻译及审校：孙赐恩