成人胸腺切除会对健康造成长期影响吗？

发表杂志：

The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery

影响因子：

IF=5.261 

发表时间：

2024年9月2日

（Kooshesh KA, Foy BH, Sykes DB, Gustafsson K, Scadden DT. Health Consequences of Thymus Removal in Adults. N Engl J Med. 2023 Aug 3;389(5):406-417. doi:10.1056/NEJMoa2302892. PMID: 37530823; PMCID: PMC10557034.）

中心信息

近期一项研究表明，胸腺切除术可能对健康产生类似于衰老和胸腺退化的后果。但该研究的设计问题提示，将这些观察结果归因于胸腺切除术是不充分的。

在最近一篇发表于《New England Journal of Medicine 》（NEJM）的论文中，来自哈佛大学再生医学和系统生物学中心的研究人员探讨了成人胸腺切除术是否与感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病和死亡率的增加相关。该研究包括对来自麻省总医院 (MGH) 的胸腺切除病例和对照组进行回顾性队列分析，并进行了多个子集分析和结果评估，辅以对发生癌症或自身免疫性疾病患者特征的二次分析，以及对胸腺切除病例和对照组样本中免疫功能标志物的三次实验室分析。研究发现，与对照组相比，胸腺切除术在多项比较中与更高的全因死亡率和后续癌症风险相关，但与后续自身免疫性疾病或感染的相关性则不那么一致。在发生癌症的患者中，接受胸腺切除术的患者比对照组的癌症数量更多，非局部肿瘤也更常见。在发生自身免疫性疾病的患者中，胸腺切除组的此类疾病数量也更多。实验室研究结果表明，与对照组相比，胸腺切除术后 T 细胞免疫功能受损，促炎细胞因子增加。这些结果挑战了目前认为成人胸腺切除术不会对健康产生重大影响的普遍观念。

心胸外科医生应该了解这项广泛而具有启发性的研究。致力于科学需要认真考虑观察，尤其是当新概念被提出时。医学界需要重新审视我们的知识，而不是仅仅停留在相信的层面。在本文中，我们对 Kooshesh 及其同事在 NEJM 上发表的研究的结构和发现进行了深思熟虑的深入探讨。我们希望这将有助于更广泛的讨论，为构建进一步的研究提供见解，并加强将研究结果适当地应用于当前的患者管理。

研究问题

Kooshesh 和他的同事试图研究成人胸腺切除术是否与感染率、恶性肿瘤发生率和自身免疫性疾病发生率的增加有关；然而，除此之外几乎没有提供具体细节。我们尝试根据统计计划重建具体的研究问题，总结见表 E1。

研究人群

研究组和对照组分别是从麻省总医院在 27 年和 20 年期间接受手术的成年患者中选择的子集。研究组接受了胸腺切除术（任何手术方式，任何诊断）。对照组选择接受非腔镜心脏手术的患者，“因为该队列接受了类似的侵入性胸部手术，但通常能保留胸腺”。先前接受过非腔镜心脏手术的患者被排除在研究组之外，而先前接受过胸腺切除术的患者被排除在对照组之外。此外，有术前心力衰竭病史（未定义严重程度）的患者和在 5 年内需要进行第二次心脏手术的患者也被排除在对照组之外，“因为在重复胸部手术中不太可能保留胸腺”。

主要分析队列按性别、种族、年龄以及既往感染、癌症或自身免疫性疾病史进行 1:1 匹配。这引发了人们的担忧，即许多接受胸腺切除术的患者可能因重症肌无力 (MG) 和胸腺瘤的主要适应症而被排除在外。研究中没有提供描述研究组和对照组特征的表格，但在另一个子集匹配（858 对匹配）中，29% 的患者有自身免疫性疾病史，7% 的患者有感染史（该子集排除了既往癌症）。这表明研究组保留了很大一部分因普遍接受的适应症而接受胸腺切除术的患者。然而，这也表明对照组中既往感染、癌症或自身免疫性疾病的患者比例显著增高。

NEJM 的文章没有包含 consort 流程图。我们根据现有信息构建了这样一个概要（图 1），

以便于理解这项广泛的多层次研究的结构。研究组患者接受胸腺切除术的适应症如下：癌性肿块（n = 541；47%）、疑似胸腺肿块（n = 370；32%）、（甲状旁腺）切除术（n = 183；16%）、心脏手术（n = 19；1.7%）和“不确定”（n = 63；5.5%）。130 例患者存在术前重症肌无力（占总数的 11%），628 例患者存在胸腺瘤（55%）。Kooshesh 和他的同事区分了良性和恶性胸腺瘤，尽管多年来所有胸腺瘤都被归类为恶性。提供的样本量表明，一些分析排除了“良性”胸腺瘤，而另一些分析则将“良性”和“恶性”胸腺瘤合并在一起。

从外科角度来看，可以合理地假设，重症肌无力的切除涉及全胸腺切除术（n=130；11%），而与心脏手术和（甲状旁腺）适应症一起进行的切除几乎肯定涉及部分胸腺切除术（n = 202，17.6%）。这将留下 814 例胸腺切除术（71%），其切除范围不明确。然而，Kooshesh 和他的同事将 997 例胸腺切除术（87%）计为全胸腺切除术（尽管如何定义这一点尚不清楚）。切除范围似乎会影响胸腺切除术治疗重症肌无力的效果，因此可能影响了本研究的终点。

二次分析涉及对随后发生癌症（胸腺切除术后 75 例，心脏手术后 75 例，未匹配）或随后发生自身免疫性疾病（另一个未匹配的随机样本，各 75 例）的患者进行随机抽样。胸腺切除术和心脏手术分析组之间存在年龄和性别的差异（种族差异较小）；其他基线特征未报告。

三次分析涉及一小部分未匹配的胸腺切除术后 (n = 22) 或心脏手术后 (n = 19) 的患者样本，这些患者同意在术后平均 14 年的随访中进行免疫标志物的实验室分析。接受胸腺切除术的患者比接受心脏手术的患者更年轻，女性更多；种族之间没有差异。其他基线特征未报告。

随访

研究随访延长至 2022 年 3 月 1 日。术后 COVID 感染似乎没有与其他感染分开分析，并且 2020-2021 年期间美国死亡率增加 30%（COVID 和非 COVID 死亡）在分析中没有单独计算。平均随访时间未报告。一些信息（例如，累积期、诊断年龄和后续癌症或自身免疫性疾病发生时的年龄）表明，胸腺切除组的平均随访时间更长。

主要分析

主要分析涉及比较接受胸腺切除术的患者和接受心脏手术的患者。多项评估的结果总结在表 1 中。在所有关于生存期或后续恶性肿瘤的分析中，胸腺切除术都与较差的预后相关。大多数评估发现术后自身免疫方面没有差异，并且胸腺切除组发生的感染更少。

总生存率的差异在最初 2 年内显现；此后，曲线的斜率相似（图 2）。

然而，胸腺切除组新发癌症的风险始终较高，这可以通过持续更陡峭的斜率来证明。此外，癌症死亡率仅为 1% 至 2%。这些观察结果表明，癌症不是胸腺切除术后生存率比心脏手术后差的原因。

尽管进行了多个子集评估，但并未解释特定分析背后的基本原理（即它们解决了哪种类型的潜在混杂因素），也没有解释排除特定子集而不是直接研究子集本身的方法。因此，这些额外的评估在多大程度上增加了研究结果的稳健性尚不明确。

二次分析

二次分析中要检验的假设没有明确定义（“调查人口统计学特征的差异”或术后癌症或自身免疫性疾病的“性质”）。发生后续癌症的胸腺切除组和心脏手术组之间的年龄和性别差异可能反映了进行这些手术的人群的基线特征或胸腺切除术的免疫学影响；这同样适用于发生后续自身免疫性疾病的队列。

胸腺切除组的后续癌症数量更多，这完全是由非皮肤癌驱动的（图 3）。

胸腺切除组的癌症似乎更具侵袭性（例如，胃肠道癌、泌尿生殖系统癌和血液系统癌以及乳腺癌）。然而，作者如何定义局部疾病尚不清楚（TNM 分期标准使用国家综合癌症网络指南进行了修改）。胸腺切除组中更高比例的癌症被认为适合多模式治疗；这是否仅包括胃肠道癌、泌尿生殖系统癌和血液系统癌，还是包括所有癌症（胸腺切除组中非黑色素瘤皮肤癌的比例较小）尚不清楚。此外，这似乎并非基于实际接受的治疗，而是基于国家综合癌症网络指南是否推荐“保守”或“强化”疗程，并且似乎包括诊断时的治疗以及复发后的治疗。Kooshesh 及其同事 还报告说，与心脏手术组相比，胸腺切除组的治疗后复发率更高，但他们提供的数据令人困惑（胸腺切除组和心脏手术组各有 75 名患者，分别有 187 例和 152 例“复发”）。此外，很大一部分 (32%-75%) 的复发涉及非黑色素瘤皮肤癌，这引发了一个问题，即这些是复发还是新的皮肤癌病灶。

在发生术后自身免疫性疾病的患者中，胸腺切除术后自身免疫性疾病的发生率高于心脏手术后（图 3），即使胸腺切除组更年轻。然而，胸腺切除组的女性多于心脏手术组，并且似乎随访时间更长。

三次分析

实验室分析表明，胸腺切除术后新 T 细胞的产生比心脏手术后更受限（表 E2）。

即使胸腺切除组（检测 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞时的年龄分别为 55 岁和 60 岁）比心脏手术组（检测 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞时的年龄分别为 74 岁和 76 岁）更年轻，也能观察到了这一点。胸腺切除组的女性（检测 CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞时的女性分别为 73% 和 80%）也多于心脏手术组（分别为 27% 和 35%）。在胸腺切除组中，发生癌症的患者与未发生癌症的患者相比，T 细胞克隆性更受限，T 细胞库减少。

在心脏手术组中，癌症发生与 T 细胞克隆性或库的广度之间没有明显的相关性。这可能表明，接受胸腺切除术的患者发生癌症的机制与其他患者的此类机制不同。然而，这些分析只涉及有限数量的患者，并且心脏手术组中更大比例的癌症是基底细胞皮肤癌。

细胞因子的无监督聚类分析显示，胸腺切除组在与促炎特征相关的 2 个聚类中存在显著上调，而心脏手术组未观察到这种情况。其中一些聚类已通过实验与癌症和自身免疫性疾病相关联。似乎有必要对这一领域进行更深入的机制研究。

Kooshesh 研究中最令人信服的证据是，在主要分析和多个子集分析中，胸腺切除术与死亡率和癌症发病率增加之间存在显著且一致的关联。二次分析适合通过与效应程度（例如，后续癌症的数量或侵袭性）的相关性来加强这些观察结果。三次分析或许最好被视为关于主要研究结果机制的假设生成；三次队列的规模有限且不匹配的性质阻碍了得出明确结论的能力。

因此，对这项研究的批判性评估应侧重于评估主要分析的优势和劣势。由于对胸腺切除术的长期影响的评估与胸腺切除术的适应症固有相关，因此选择合适的对照组并解决潜在的混杂因素至关重要。

主要分析

对照组。使用接受心脏手术的对照组隐含地包含两个假设：(1) 有胸腺切除术适应症的人群和有心脏手术适应症的人群的死亡率、癌症、自身免疫性疾病和感染的基线风险相等，(2) 胸部手术本身具有长期影响，因此需要一个胸部手术对照组。

胸腺切除组和心脏手术组之间基线风险的可比性值得怀疑。心脏手术患者本身就与心血管疾病（死亡的主要原因）相关。胸腺切除术的经典适应症——重症肌无力和胸腺瘤——显然与胸腺切除术的适应症和研究终点均相关；例如，胸腺瘤本身就是一种恶性肿瘤，并且与其他原发癌的风险增加相关，并且甲状旁腺自身免疫性疾病通常是多发的。感染倾向与重症肌无力的免疫抑制治疗和与胸腺瘤相关的疾病（例如，Good 综合征）有关。

Kooshesh 及其同事没有解释为什么他们认为需要一个手术对照组，除了“因为该队列接受了类似的侵入性胸部手术”。此外，他们也没有解释他们的假设，即以微创方式（即“腹腔镜”）进行的心脏手术的侵入性不足以与任何胸腺切除术（包括以微创方式进行的或涉及部分胸腺切除术的）相匹配。这似乎将胸腺切除术的影响置于与胸骨切开术切口相同的水平，并表明两者都掩盖了体外循环和心脏干预的影响。从外行的角度来看，胸腺切除术和心脏手术之间似乎存在某种对称性，但我们认为，鉴于关于心血管危险因素和心脏手术影响的医学知识，心脏手术对照组引入了混杂因素。

为了将胸腺切除术（或心脏手术）患者与一般人群统计数据进行比较，将年龄、性别、种族和地区与胸腺切除术（或心脏手术）患者的总体库进行适当的比较似乎是合乎逻辑的。将一般人群与从匹配的胸腺切除术/心脏手术对（即，针对既往癌症、自身免疫性疾病和感染进行富集/匹配）中提取的胸腺切除术（或心脏手术）队列进行比较，似乎会引入而不是最小化混杂因素。

匹配。针对年龄、性别和种族的匹配并没有解决对照组中潜在的混杂心血管危险因素（例如，吸烟、高血压、糖尿病）；其中一些与癌症风险有特定的关联。然而，更大的心血管危险因素可能会导致心脏手术组的预后更差，这与观察到的结果相反。此外，与相应的普通人群相比，心脏手术组的预后更好，这可能是因为心脏手术组排除了心力衰竭（严重程度不明）的患者。针对年龄、性别和种族的匹配也没有解决与胸腺切除术适应症以及研究终点相关的固有混杂因素。

匹配既往恶性肿瘤、自身免疫性疾病或感染诊断的基本原理、过程和影响尚不清楚。没有提供该过程或 1146 对匹配对的详细信息，但在接受额外匹配的子集（858 对）中，29% 存在既往自身免疫性疾病。这表明心脏手术组的自身免疫性疾病比普通人群富集。如果没有进一步的信息或基本原理，这种针对自身免疫性疾病的匹配在多大程度上增强了队列的可比性尚不清楚。

匹配既往恶性肿瘤也不清楚。在许多研究中，胸腺瘤和重症肌无力与另一种恶性肿瘤的存在增加相关；这些通常发生在胸腺瘤诊断之前，并且可能在没有进行胸腺切除术的情况下发生。很难知道如何对其进行最佳调整——心脏手术组中是否应将胸腺瘤的存在与非胸腺恶性肿瘤相匹配？从包含在各种分析中的患者数量来看，所谓的“良性”胸腺瘤（大多数）似乎没有与心脏手术组中的癌症患者相匹配。这种良性/恶性胸腺瘤的差异匹配妨碍了对整体分析以及子集分析中后续恶性肿瘤的解释。总体而言，1146 对匹配对中似乎有 16% 存在既往恶性肿瘤（即，比正常人群富集）。

胸腺切除范围。胸腺切除范围是一个未被考虑的可能的效应调节因素。人们普遍认为，切除范围会影响胸腺切除术改善重症肌无力严重程度的疗效——这导致人们推测胸腺切除术对后续癌症、自身免疫性疾病或感染发生率的影响可能取决于切除范围。

作者评估 13% 的胸腺切除术不完整与外科评估仅 11% 明确完整且 18% 几乎肯定不完整之间的差异造成了结果解释的不确定性。或者，假设即使有限的胸腺切除术也会产生相同的影响，这引发了人们对选择心脏手术患者作为对照组的担忧。

混杂因素的评估。排除特定亚组并评估这是否会改变剩余较大队列的结果，可以提供关于总体效应是否并非普遍存在（即，并非源自所有病例），而是主要由特定亚组决定的信息。Kooshesh 及其同事证明，胸腺切除术后总生存率的降低并非由某个亚组驱动，特别是重症肌无力患者（尽管仍有 22% 的其他自身免疫性疾病患者）、任何胸腺瘤患者或既往癌症患者（包括“恶性”胸腺瘤，但不包括“良性”胸腺瘤和匹配的对照组）。同样，后续癌症发病率的升高也不是由这些亚组中的任何一个驱动的。鉴于胸腺瘤或重症肌无力与胸腺外癌症之间公认的关联，这些评估中最重要的可能是排除所有既往胸腺瘤或重症肌无力病例。

另一种方法是只关注亚组人群，这将评估胸腺切除术的影响是否同样适用于每个亚组。这在 NEJM 的研究中没有进行。Kooshesh 及其同事确实证明，在排除既往感染、癌症或自身免疫以及任何胸腺瘤的组合亚组（仅剩下 311 对匹配对）后，胸腺切除术后死亡和后续癌症的增加保持不变。该分析有效地消除了总体匹配的心脏手术组中既往癌症、自身免疫性疾病或感染的潜在富集。然而，在排除涉及胸腺切除术主要适应症的病例后，胸腺切除组中还剩下什么尚不清楚。

因此，亚组分析表明，胸腺切除组中免于死亡和癌症的比例较低是一个普遍的观察结果，并且主要与特定亚组无关。这可能是由于胸腺切除术引起的吗？是的——但也可能是由于适用于所有研究患者的普遍混杂因素引起的。

在总体队列或排除特定亚组的分析中，胸腺切除术后后续自身免疫性疾病的发生率没有差异，除了排除既往感染、癌症或自身免疫的组合亚组患者后。在这种情况下，胸腺切除术后后续自身免疫的发生率高于心脏手术后。这与胸腺切除术对后续自身免疫的普遍影响（应该普遍观察到）的观点相悖。此外，仅在排除一个亚组后才显现的有害影响意味着亚组本身（那些既往感染、癌症或自身免疫的患者）存在有益影响（即，胸腺切除术后后续自身免疫性疾病的发生率降低）。最后，组合亚组排除后胸腺切除术的有害影响仅限于前 5 年；此后，曲线的斜率相同。

二次和三次分析

这些研究涉及年龄和性别存在显著差异的不匹配患者（未提供其他参数的信息）。在二次分析中，关于非黑色素瘤皮肤癌的影响以及复发和强化治疗的定义的模糊性阻碍了对胸腺切除组与心脏手术组中癌症特征的观察结果的解释。

三次分析涉及非常有限的样本量和不匹配的患者。然而，胸腺切除术后的发现与其他将 T 细胞功能变化与衰老和胸腺退化相关的研究一致。这令人印象深刻，因为胸腺切除组比心脏手术对照组更年轻。三次分析的观察结果是否指出了癌症发病率增加的可能机制尚不清楚。

与其他研究的比较

一项随机试验与比较相关，该试验涉及随机接受胸腺切除术或药物治疗的重症肌无力患者。在长达 5 年的随访中，死亡率没有差异（仅发生 1 例死亡，在非胸腺切除组）；这不支持 Kooshesh 及其同事的发现。胸腺切除组后续感染率在数值上较低，但没有统计学意义上的显着降低。未报告后续癌症或其他非重症肌无力自身免疫性疾病的发生率数据。

一项随机试验表明胸腺切除术可有效改善重症肌无力，这一事实有力地表明胸腺切除术不太可能是自身免疫性疾病的原因。此外，一项对观察性研究的系统综述发现，胸腺切除术与约 75% 的甲状旁腺综合征患者的完全或部分缓解相关。

在最近一项对胸腺瘤和相关自身免疫性疾病患者的系统综述中，约 20% 的患者出现了第二种自身免疫性疾病；在非胸腺瘤重症肌无力患者中也报告了类似的发现。这使得胸腺切除组中自身免疫性疾病的较高发病率是由于胸腺切除术还是潜在的胸腺疾病尚不清楚。这些额外的自身免疫性疾病可以在胸腺切除术前后发生，这一观察结果反对胸腺切除术是病因的观点。

越来越多的证据表明，胸腺在成年人中对于最佳 T 细胞选择仍然很重要，以确保对异物产生强烈的反应，同时保持对自身的耐受性，正如最近一篇综述所总结的那样。随着年龄的增长，胸腺逐渐退化，T 细胞库的多样性降低，T 细胞成熟度下降，并且观察到促炎细胞因子增加。这些变化可能解释了随着年龄增长而出现的对感染、癌症和自身免疫的易感性增加。因此，大量文献表明，衰老和胸腺退化与 T 细胞功能下降以及感染、癌症和自身免疫性疾病发病率增加之间存在关联。这支持了以下推测：手术切除胸腺可能导致与衰老相关的逐渐变化更早地显现。这使得 Kooshesh 研究背后的问题非常重要——胸腺切除术是否与临床实践中癌症、自身免疫和感染的增加相关。

胸外科领域可能不太了解这些不断增长的基础科学数据。对这些文献的讨论超出了本综述的范围，本综述的重点是 Kooshesh 研究本身。然而，胸外科领域必须认识到，免疫学已经取得了重大进展，这些进展对胸腺疾病的管理具有潜在的影响。

总之，Kooshesh 研究表明，与接受心脏手术的匹配对照组相比，接受胸腺切除术的队列中死亡率和后续癌症的发病率更高——这种效应在多项分析中是一致的。科学的进步要求我们对自己的信念持开放的态度。科学原则还要求，在我们有效地排除其他可能的解释之前，我们不要接受支持假设的证据作为因果关系的证据。

Kooshesh 的研究是否表明胸腺切除术可能对健康产生重要影响？当然，是的。这是否证明胸腺切除术是观察到的效应的原因？当然不是。该研究没有排除混杂因素，也没有评估其对符合传统胸腺切除术适应症（胸腺瘤和重症肌无力）的患者的适用性。研究组中胸腺切除的程度各不相同，对照组可能不是证明差异的理想选择。对总生存期的负面影响仅限于前 2 年的观察结果尚无法解释。癌症发病率增加是恒定的，但涉及许多皮肤癌和少数癌症死亡。该研究结果不支持后续自身免疫性疾病普遍增加的观点，并且随机研究数据表明胸腺切除术可有效降低重症肌无力的严重程度。图 4 提供了该研究的图形摘要。

因此，不确定性仍然存在。为了充分了解胸腺切除术对免疫系统和总体健康的影响，显然还有很多工作要做。胸外科界需要意识到越来越多的证据表明 T 细胞免疫功能可能在成年人的持续健康中发挥重要作用。然而，Kooshesh 研究中的观察结果并没有提供强有力的论据来反对在面临胸腺切除术的主要适应症（即胸腺瘤或重症肌无力）时进行切除。从 Kooshesh 研究中得出的最明确的结论是，当适应症不明确时，外科医生应犹豫是否进行胸腺切除术。

翻译及审校：杨明辉 陈中笑