1. 食道癌的综合治疗
在日本，恶性肿瘤是首要死因，其中食道癌的死亡人数占所有恶性肿瘤的3.1%。2021年，男性患者为21,900人，女性为4,700人，食道癌在日本男性中是第七大常见癌症，且发病率逐年上升【1】。
食道癌由于其解剖和生物学特性，是治疗上具有挑战性的肿瘤之一。根据分期和全身状况，可采用内镜切除、手术、放射治疗和化疗等四种治疗手段，单独或联合使用。众多临床试验逐步优化这些治疗方案。特别是对于鳞状细胞癌，由于其对放射治疗较为敏感，放射治疗被应用于不同分期的治疗中。本文概述了日本实施的食道癌放射治疗相关的主要临床试验。
2. 可切除食道癌的治疗选择
1）cStage I（cT1bN0M0）的食道癌
针对食道癌的放化学治疗（CRT）最初是为无法手术的晚期病例开发的。但在晚期病例中也报告了较高的抗肿瘤效果，从1997年起，针对cStage I（T1N0M0）食道癌的放射与抗癌药（CDDP/5-FU）联合疗法的II期试验（JCOG9708）开始实施【2】。在JCOG9708研究中，CRT后未达到完全缓解（CR）或CR后复发的病例进行了外科切除，结果显示CR率为87.5%，四年生存率为80.5%（95%CI：71.3-89.7%），效果良好。因此，从2006年起，针对同类患者开展了外科切除术与CRT的随机对照试验（JCOG0502）【3】。
在同意随机分组的病例中，A组接受食道切除术，B组接受根治性CRT，而未同意随机分组的病例则按研究者判断分为C组（食道切除术）和D组（根治性CRT）。由于模式差异，随机部分的注册进展缓慢，最终中途停止。外科切除术包括三野淋巴结清扫的食道切除术，CRT包括5-FU（700 mg/m²，1-4天）和CDDP（70 mg/m²，1天），每4周为一疗程，共2个疗程，放射剂量为60 Gy。非随机部分的五年生存率为C组86.5%，D组85.5%，HR（95%CI）：1.05（0.67-1.64），未超过非劣性边界（1.78），表明CRT在效果上不劣于外科切除术。此外，五年无进展生存率C组81.7%，D组71.6%，HR（95%CI）：1.48（1.01-2.16），外科切除术的结果显著更好。CRT组的CR率为87.3%，与JCOG9708的结果类似。总体生存期（OS）和无进展生存期（PFS）差异可能受潜在淋巴结转移的影响。在CRT组中，所属淋巴结未被纳入照射范围，因此CRT组局部复发率较高，但通过后续手术或化学放射治疗的挽救治疗，OS的差距有所缩小。
基于以上结果，cStage I食道癌的CRT与手术的效果相当，作为一种可以保留食道的选择在食道癌治疗指南中被弱推荐【4】。此外，在JCOG0502的追加分析中，手术组的cT1N0M0食道癌患者中27%出现了病理学上区域淋巴结转移【5】。基于此结果，目前针对cT1bN0M0食道癌的化学放射治疗±区域淋巴结预防性照射的随机对照试验（JCOG1904）正在进行中。
2）可切除的局部进展期（cStage II、III）食道癌
从2000年开始，JCOG针对cStage II、III期的局部进展期食道癌启动了CRT的II期临床试验（JCOG9906）。结果显示，CR率为62.2%（95%CI：50.1-73.2%），OS中位数为29个月，三年生存率为44.7%（95%CI：78.9-90.1%），五年生存率为36.8%（95%CI：26.1-47.5%）【6】。但该结果在总体生存率上低于同期间实施的JCOG9907试验中的术前CF疗法和外科切除组【7】。此外，3级及以上的晚期毒性包括食道炎（13%）、心包积液（16%）和放射性肺炎（4%），其中4例因放射治疗相关的毒性致死，因此需优化CRT治疗。
在此背景下，美国的RTOG9405试验比较了标准剂量（50.4 Gy）和高剂量（64.8 Gy）CRT的效果，结果显示增加剂量未延长生存期，因此欧美采用50.4 Gy作为标准剂量。基于此结果，日本开发了改良版RTOG方案，以减轻晚期毒性并优化CRT，并在II期试验中取得了积极的结果，促使开始了关于根治性CRT及挽救治疗的非随机试验（JCOG0909）。在该试验中，CRT治疗（5-FU：1,000 mg/m²，1-4天和29-32天；CDDP：75 mg/m²，1和29天；放射治疗：50.4 Gy）后，如果患者获得CR或良好的PR，则增加2个疗程CF疗法。对于未达到CR的患者，实施食道切除术或内镜下黏膜切除作为挽救治疗。该试验的主要评价指标三年生存率为74.2%（90%CI：65.9-80.8%），其下限超过了42%的阈值，结果为积极的【8】。3级及以上的迟发性不良事件发生率低，包括食道炎（3.2%）、呼吸困难（3.2%）和胸腔积液（3.2%）。挽救性内镜切除和手术分别进行了5例（5%）和25例（27%），其中19例（76%）实现了R0切除，R0切除的病例一年生存率为84.2%（95%CI：58.7-94.6%）。JCOG0909的结果证明了根治性CRT±挽救治疗的有效性。
然而，由于放射治疗后的挽救治疗中并发症频率上升，选择合适的治疗对象成为重要课题。因此，根据初始治疗的反应来分配根治性治疗的策略（称为“化学选择”策略）的开发正在进行中。针对这一策略，进行了一个多中心的Ⅱ期试验（CROC试验），评估了导入DCF疗法的效果。具体来说，在给予导入DCF疗法（多西他赛75 mg/m²，CDDP 75 mg/m²，第1天，5-FU 750 mg/m²，第1-5天），共3个疗程后，患者根据反应被分类为显著反应（将病情降至cT1N0M0程度）、部分反应（未达到显著反应但有缩小）或无效反应（无缩小或恶化）。显著反应的患者接受根治性CRT（5-FU 1,000 mg/m²，第1-4天；CDDP 75 mg/m²，第1天，隔4周，共2疗程，放射剂量50.4 Gy/28次），而部分和无效反应的患者接受根治性手术。主要评价指标为显著反应组的一年无进展生存率（PFS），达到89.8%（95% CI：77.2-95.6%），超过65%的标准，结果令人满意【9】。因此，这一策略显示了在接受导入DCF疗法并取得显著效果的患者中实施根治性CRT的潜在效果。
在最新版的2022年食道癌诊疗指南中，对于无法耐受手术但可以接受CRT的患者、拒绝手术的患者，或希望保留食道的患者，建议考虑根治性CRT（50 Gy以上）。如果达到完全缓解，则可以继续观察，若有残留或复发则考虑追加挽救治疗。
对于可切除的cStage II、III期食道癌，根据JCOG9907试验结果，术前CF疗法加手术被确立为标准治疗【7】。但五年生存率仅为55%，需要进一步改善预后。与此同时，欧美的CROSS试验【10】和CALGB9781试验【11】显示，术前CRT加手术成为标准治疗。在日本，术前疗法强度较高的DCF疗法的开发取得了令人鼓舞的结果。
因此，为了进一步改善预后，日本JCOG食道癌小组启动了JCOG1109试验（NExT），将术前CRT和术前DCF疗法作为试验治疗，并将术前CF疗法作为标准治疗，进行随机对照试验。研究对象为未接受治疗的cStage IB-III（非T4）胸部食道鳞癌患者，随机分为术前CF组（5-FU 800 mg/m²，第1-5天，CDDP 80 mg/m²，第1天，每3周，共2个疗程）、术前DCF组（多西他赛70 mg/m²，第1天，CDDP 70 mg/m²，第1天，5-FU 750 mg/m²，第1-5天，每4周，共3个疗程）和术前CRT组（5-FU 1,000 mg/m²，第1-4天，CDDP 75 mg/m²，第1天，每4周，共2个疗程，放射剂量41.4 Gy/23次），按照1:1:1的比例进行随机分组。
三个组的背景因素无显著差异，主要评价指标为总生存期（OS）。中位OS显示，术前CF组为5.6年，术前DCF组尚未达到，术前DCF疗法表现出优越性（HR 95% CI：0.68，0.50-0.92，p=0.006）。另一方面，术前CF组5.6年对比术前CF-RT组7.0年，未显示显著差异（HR 95% CI：0.84，0.63-1.12，p=0.092）【12】。无进展生存期（PFS）方面，术前CF组为2.7年，术前DCF组尚未达到（HR 95% CI：0.67，0.51-0.88）；术前CF组2.7年对比术前CF-RT组5.3年（HR 95% CI：0.77，0.59-1.01），反映了OS的结果。短期指标完全病理缓解率（pCR）在术前CF组/术前DCF组/术前CRT组中分别为2.2%/18.6%/36.7%。与术前治疗相关的3级以上不良事件发生率显示，术前CF组/术前DCF组/术前CF+RT组中分别为23.4%/85.2%/44.5%的中性粒细胞减少，1.0%/16.3%/4.7%的发热性中性粒细胞减少，术前DCF组发生率略高。未能证明术前CRT的优越性可能原因包括：日本普遍进行三区域淋巴结清扫，RT增加的局部控制优势较小；此外，术前CRT组的其他原因死亡较高，可能与放射的晚期毒性相关。
基于这一结果，食道癌诊疗指南将DCF疗法作为术前治疗的证据等级A推荐。
3. 无法切除局部进展期（T4/M1 LYM）食道癌
对于肿瘤侵袭至主动脉或气管等周围组织（T4b）或存在锁骨上淋巴结转移（M1 LYM）且所有病变均在放射照射范围内的病例，根治性CRT（化学放射治疗）是标准治疗方案。
JCOG9516是从1996年开始的根治性CRT多中心Ⅱ期试验，治疗方案包括5-FU（700 mg/m²，第1-4天和29-32天）、CDDP（70 mg/m²，第1天和29天）及放射治疗60 Gy。最终结果显示，中位总生存期（OS）为10个月，两年生存率为31.5%，完全缓解率（CR）为15%【13】。基于此结果，进行了低剂量CF疗法联合放射治疗与标准剂量CF疗法联合放射治疗的随机对照试验（JCOG0303）。在中期分析中，主要评价指标中位OS为标准剂量CF组13.1个月，对比低剂量CF组为14.4个月[HR（95%CI）：0.94（0.64-1.37）]，两组差异无统计学意义，安全性上也无显著差异，未能证明低剂量CF联合CRT的有效性【14】。在切除不可的局部进展性食道癌中，约20%的CRT病例报告了瘘管形成，因此需要开发更安全且有效的治疗策略。
在此背景下，开发了类似于头颈部癌症的策略，即在高强度导入疗法后进行根治性治疗。为此，进行了一项Ⅱ期试验（COSMOS试验），在导入DCF疗法（多西他赛70 mg/m²，第1天；CDDP 70 mg/m²，第1天；5-FU 750 mg/m²，第1-5天，每3周，共3次）后，对切除可行病例进行根治性手术，对切除不可病例则实施根治性CRT。主要评价指标为一年生存率，结果为67.9%，而CRT中瘘管形成仅为4.2%【15】。基于这些结果，当前食道癌诊疗指南中写明：“对于切除不可的局部进展性食道癌，若根治性CRT或导入化疗后可切除，建议进行手术切除（证据等级C）”。
然而，针对切除不可的局部进展性食道癌，目前尚无确切证据表明应优先选择CRT还是诱导化疗作为初始治疗。因此，日本JCOG食道癌小组正在实施一项随机Ⅲ期试验（JCOG1510），比较根治性CRT与诱导DCF疗法后的转换手术（conversion surgery）的效果。该研究结果将有助于确定切除不可的局部进展性食道癌的最佳初始治疗方案，令人期待。
结语
本文概述了食道癌放射治疗的发展历程和现状。目前，随着PD-1抑制剂如纳武单抗（Nivolumab）、帕姆单抗（Pembrolizumab）及CTLA-4抑制剂如易普利单抗（Ipilimumab）等免疫检查点抑制剂的出现，食道癌的治疗进入了一个新的阶段。CRT与免疫检查点抑制剂的联合治疗正在开发中，未来的标准治疗可能会发生重大改变。此外，以研究者为主导的导入治疗策略开发，以及质子和重离子治疗的进一步发展也备受期待。
