特瑞普利单抗联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗（CHOICE-01研究）
学术
2025-01-10 19:49
浙江
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文章标题：特瑞普利单抗联合化疗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗（CHOICE-01研究）：随机、双盲、III期临床试验的最终总生存期结果及生物标志物探索杂志：Signal Transduction and Targeted Therapy摘要：随机、双盲III期临床试验（CHOICE-01研究，NCT03856411）显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著改善未经预处理的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）。本研究报告了该试验预设的总体生存期（OS）终点分析结果及基于循环肿瘤DNA（ctDNA）和组织测序的生物标志物探索。此外，分析结果表明，特瑞普利单抗治疗组的中位总体生存期（23.8个月）显著高于对照组（17.0个月）（HR = 0.69，95% CI: 0.57–0.93， P =0.01）。这种生存获益在非鳞癌亚组中特别显著。作为首个在基线阶段同时进行组织全外显子测序（WES）和外周血ctDNA检测的III期研究，我们基于组织和ctDNA开展了疗效预测生物标志物的探索分析。ctDNA的基因组测序显示其与肿瘤组织的高度一致性，并独立验证了肿瘤突变负荷（TMB）较高、FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路存在突变的患者，在接受特瑞普利单抗治疗时获益更多。此外，在治疗第3周期第1天观察到的ctDNA响应与联合治疗患者的临床预后改善相关。综上所述，特瑞普利单抗联合化疗作为一线治疗显著改善了晚期非小细胞肺癌患者的总体生存期。本研究还强调了ctDNA作为肿瘤组织替代物的潜在价值，并为通过连续监测ctDNA预测免疫化疗疗效提供了新思路。 全球癌症死亡率统计数据显示，非小细胞肺癌（NSCLC）仍然是癌症相关死亡的主要原因之一。近年来，治疗研究的重点集中在免疫检查点抑制疗法上，尤其是针对PD-1受体及其配体PD-L1的抗体开发。这些免疫检查点抑制剂（ICIs）已经在晚期NSCLC的治疗中引发了革命性变革，特别是在缺乏驱动基因突变的患者中。此外，PD-1/PD-L1抑制剂的应用范围已扩展至一线临床治疗，标志着NSCLC治疗模式的重大进展。一系列临床试验表明，与单纯化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合标准铂类化疗能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）。然而，除Keynote 189和Keynote 407研究外，多数III期临床试验在比较化疗与免疫检查点抑制剂联合疗法用于初治NSCLC时，仅将总体生存期（OS）作为次要终点，并且许多试验缺乏全面的长期生存数据支持。 PD-1/PD-L1抗体联合化疗的疗效优于单纯PD-1或PD-L1单克隆抗体单药治疗或单纯化疗，适用于更广泛的患者人群。然而，仍需开发有效的生物标志物，以指导免疫化疗的治疗决策。目前，PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）的预测价值主要集中在PD-1和/或PD-L1单药治疗上。值得注意的是，PD-L1表达和TMB在预测免疫化疗联合治疗的疗效方面具有一定的局限性。此外，肿瘤免疫相关基因表达特征及NRF2通路激活与PD-1抑制剂联合化疗在肺癌中的疗效相关。然而，目前上述预测生物标志物均基于肿瘤组织检测。基于血液的液体活检已成为一种替代方案，能够通过外周血分析检测循环肿瘤DNA（ctDNA）。近年来，组织来源的全外显子测序（WES）与ctDNA测序的关系，尤其是用于评估TMB的研究逐渐增多。然而，目前尚无通过III期随机临床试验进行前瞻性样本收集和验证的研究，用于评估ctDNA衍生的疗效预测生物标志物与基于组织的WES生物标志物的一致性。这一缺口限制了将ctDNA作为组织替代物用于预测临床疗效的潜力。 鉴于肺腺癌与鳞状细胞癌在体细胞突变模式及免疫微环境上存在异质性差异，以及鳞状与非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）在治疗反应上的多样性，大多数研究通常分别对这两种病理亚型进行探讨。对于同时纳入两种NSCLC病理亚型的研究，在随机化后采用统一的治疗方案，更有助于深入探讨这两种亚型之间的差异。 特瑞普利单抗是一种靶向PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，也是中国首个获批的国产PD-1单抗药物。研究表明，特瑞普利单抗在包括黑色素瘤、肺癌、食管鳞状细胞癌、尿路上皮癌及鼻咽癌等多种癌症中展现了显著的疗效。CHOICE-01研究是一项III期临床试验，评估了特瑞普利单抗联合化疗用于初治NSCLC患者的临床疗效。本研究同时纳入了鳞状与非鳞状NSCLC病理亚型，为不同病理亚型患者免疫检查点抑制剂的使用时机提供了重要的探索性见解。在中期分析中，研究发现特瑞普利单抗联合化疗在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均取得了显著改善。同时，研究还探讨了基于组织来源全外显子测序（WES）分析的多种疗效预测生物标志物。此外，该研究发现，通过动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）进行分层策略，可作为化疗联合PD-1抑制剂疗效预测的标志物。 本文报告了CHOICE-01研究的最终总生存期（OS）分析结果，同时对不同病理亚型和PD-L1表达亚型的OS亚组进行了分析。研究还更新了整合组织活检与液体活检测序结果的生物标志物分析。本研究评估了基于组织和循环肿瘤DNA（ctDNA）的生物标志物分析的一致性，并填补了基于ctDNA与组织来源全外显子测序（WES）所衍生的疗效预测生物标志物在异质性验证方面的研究空白。 研究设计与参与者 研究策略与参与者招募 本研究在中国境内的59家医院开展，纳入了先前未接受治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。完整的入选标准详见补充材料2。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），研究方案中详细列出了所有研究终点。本研究已获得所有参与中心伦理委员会的批准，并严格遵循当地法律法规、国际生物医学研究伦理指导原则、《国际协调会议药物临床试验技术指导原则》（International Conference on Harmonization Good Clinical Practice）标准以及《赫尔辛基宣言》。所有参与者均签署了书面知情同意书。随机化与盲法： 患者按2:1的随机比例接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗的治疗。随机化分层因素包括基线PD-L1表达水平（肿瘤细胞[TC] < 1% vs. TC ≥ 1%）、组织学类型（鳞状细胞癌[SCC] vs. 非鳞状细胞癌[non-SCC]）以及吸烟状态（频繁吸烟者[≥20包年] vs. 偶尔吸烟者或不吸烟者），具体分层方法详见早前文献。随机化工作由独立的第三方中一名未设盲的统计学家负责，涵盖患者分组及试验药物的随机分配，而其余研究团队成员对治疗分组保持盲态。治疗方案：随机化后，参与者被分配接受特瑞普利单抗或安慰剂联合化疗的治疗。特瑞普利单抗的剂量不可调整，但化疗药物的剂量可根据研究方案进行调整。对于鳞状非小细胞肺癌（SCC）的患者，治疗方案包括白蛋白结合型紫杉醇、卡铂，以及特瑞普利单抗或安慰剂；对于非鳞状非小细胞肺癌（non-SCC）的患者，治疗方案包括培美曲塞、顺铂或卡铂，以及托瑞利单抗或安慰剂。治疗将持续进行，直至发生以下任一情况（无论先发生哪种情况）：疾病进展、死亡、无法耐受的不良反应、研究者决定终止治疗、患者自行退出，或完成两年的治疗周期。在研究者确认疾病进展后，接受安慰剂治疗的患者将转为单药特瑞普利单抗治疗。 肿瘤评估在基线时进行，并在第一年内每6周评估一次，此后每9周评估一次。临床疗效由研究者通过盲态独立中央评审（BICR）依据RECIST v1.1标准进行评估。任何接受治疗的患者，其安全性和耐受性均在治疗期间进行监测，并持续至末次给药后3个月或开始新抗肿瘤治疗为止。不良事件根据《美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准》（NCI-CTCAE，v5.0）进行分类和分级。独立数据监测委员会（iDMC）在预设的分析时间点对安全性和疗效数据进行审查，其分析结果由独立的第三方机构执行和报告。 在治疗前，从患者处采集肿瘤样本（既包括存档样本也包括新鲜肿瘤活检样本）。PD-L1的表达水平通过免疫组织化学（IHC）方法使用JS311检测（由中国MEDx公司完成）进行测定。PD-L1表达阳性定义为肿瘤细胞表达水平达到或超过1%。 在中央实验室（中国），对含有至少20%肿瘤成分的肿瘤活检样本以及匹配的外周血单个核细胞样本进行全外显子组测序（WES）。此外，在基线及治疗后随访期间采集患者血液样本，并在另一家中央实验室进行测序分析。供应商按照既定方法报告了体细胞突变和拷贝数异常的相关结果。 肿瘤突变负荷（TMB）及基因组特征分析在排除已知的致癌驱动突变和种系单核苷酸多态性（SNPs）后，通过分析体细胞突变（包括编码区碱基替换及插入-缺失突变，INDELs），以每百万碱基（Mb）为单位计算基于肿瘤组织的肿瘤突变负荷（TMB）。TMB高表达（TMB-High）的截断值定义为≥10突变/Mb，该标准与FoundationOne CDx检测所采用的标准一致，该检测已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准作为帕博利珠单抗的伴随诊断工具。同样，基于血液的TMB（bTMB）通过统计编码区目标基因中等位基因频率（AF）≥0.2%的体细胞单核苷酸变异（SNVs）和插入-缺失突变（INDELs）来确定，并以每百万碱基为单位表示。为与组织来源的TMB标准保持一致，bTMB高表达（bTMB-H）的截断值也定义为≥10突变/Mb。循环肿瘤DNA（ctDNA）比例根据常染色体体细胞突变的等位基因频率估算，如先前报道的方法所述。通路及一致性分析对与临床结局（无进展生存期[PFS]及总生存期[OS]）显著相关的基因进行了通路分析，采用Gene Set Enrichment Analysis（GSEA，基因集富集分析）方法，并使用MSigDB数据库提供的基因集。通过Spearman等级相关系数评估组织检测与ctDNA测序间突变发生率的一致性。个体基因突变检测的结果一致性通过Cohen's kappa统计值和阳性预测值进行评估。基因组特征与生存分析，利用Cox回归模型分析个体基因组特征与无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）之间的相关性，以评估交互效应的统计学显著性。 研究终点：主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括盲法独立审查委员会（BIRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及安全性。探索性终点旨在研究特瑞普利单抗（toripalimab）的免疫应答与其安全性和疗效之间的潜在关系，并通过生物标志物分析（包括但不限于外周血单个核细胞[PBMCs]、PD-L1表达水平、全外显子组测序[WES]等）识别具有最佳疗效预测的亚人群。 2019年4月2日至2020年8月5日，共有465名患者按2:1的比例随机分配至特瑞普利单抗治疗组（n=309）或安慰剂组（n=156）。随机分层基于PD-L1表达状态、组织学分类（鳞状细胞癌[SCC]与非鳞状细胞癌[non-SCC]）以及吸烟状况（图1）。两组患者在基线人口学特征和疾病特征上分布均衡（表1）。![]()
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截至2022年8月31日的数据截止日期，在意向性治疗（ITT）人群中，特瑞普利单抗治疗组有1名患者，安慰剂组有7名患者已完成所有规定的研究治疗。值得注意的是，特瑞普利单抗治疗组中有45名患者（14.6%）完成了为期两年的全程治疗。此外，安慰剂组中有81名患者（51.9%）在研究者评估为疾病进展后接受了主动交叉治疗，其中74%的患者在三周内启动了治疗。总体而言，特瑞普利单抗治疗组中有17.2%的患者（53/309）和安慰剂组中有65.4%的患者（102/156）接受了后续的抗PD-1/PD-L1治疗，包括主动交叉治疗和研究后治疗（补充表1）。 正如先前报道中提到的，中期分析已超出预先设定的疗效界值，因而预先设定的最终分析为描述性分析。截至2022年8月31日的数据截止日期，在中位随访时间为21.2个月的情况下，最终总生存期（OS）分析由283例死亡事件触发。与中期分析结果一致，特瑞普利单抗治疗组的OS相较安慰剂组显著延长[中位OS：23.8个月 vs. 17.0个月，风险比（HR）0.69（95% CI: 0.57–0.93），P=0.01]。1年、2年和3年的OS率分别为74.0% vs. 72.8%、49.8% vs. 37.5%、以及32.5% vs. 18.4%（图2a）。特瑞普利单抗对OS的影响在所有主要亚组中均保持一致，特瑞普利单抗治疗患者表现出更优的生存结局（图2b）。在基于PD-L1表达水平分层的亚组分析中（TC < 1% [n = 139]，1–49% [n = 203]，≥50% [n = 100]，无法评估 [n = 23]），各亚组的HR分别为0.79（95% CI: 0.52–1.24）、0.72（95% CI: 0.51–1.03）、0.91（95% CI: 0.49–1.80）及0.40（95% CI: 0.15–1.10）（补充图1）。![]()
在非鳞状细胞癌（non-SCC）亚组中观察到显著的生存获益[中位总生存期（OS）为27.8个月 vs. 15.9个月，风险比（HR）0.49（95% CI: 0.35–0.69），P < 0.001]。然而，在鳞状细胞癌（SCC）亚组中未观察到类似差异，最终OS分析显示，两组间无统计学显著差异[中位OS为19.6个月 vs. 18.1个月，HR 1.09（95% CI: 0.77–1.56），P = 0.65]（补充图2）。 截至2022年8月31日，特瑞普利单抗治疗组患者的中位治疗周期为9个，而安慰剂组患者的中位治疗周期为8个（补充表2）。在最长达两年的特瑞普利单抗治疗中，未观察到新的安全性问题。两组间≥3级不良事件（AEs）的发生率相当（78.9% vs. 82.1%），严重不良事件（SAEs）的发生率也相近（46.4% vs. 35.3%）。因不良事件导致治疗中断的情况在特瑞普利单抗组更为常见（15.3% vs. 3.2%），研究者评估的免疫相关不良事件（irAEs）发生率（50.6% vs. 21.2%）及≥3级irAEs的发生率（16.9% vs. 3.2%）也在特瑞普利单抗组中更高（补充表3）。补充表4列出了观察到的最常见不良事件。特瑞普利单抗组报告较多的不良事件包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、甲状腺功能减退或亢进、腹泻及皮疹。免疫相关不良事件的表现与使用检查点抑制剂治疗的患者一致（补充表5）。 在465名符合条件的入组患者中，按照既往研究所述的方法，对394例患者的肿瘤组织样本成功进行了全外显子组测序。在更新后的总生存期（OS）分析中，特瑞普利单抗治疗组中存在FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路突变的患者与中期分析结果相比，显示出更显著的OS改善（P值分别为0.006和0.001）（补充图3）。为了进一步验证通过肿瘤组织分析获得的先前发现，从460份治疗前血浆样本中提取了循环肿瘤DNA（ctDNA），并使用深度面板测序技术进行分析。在这些样本中，387名患者（84.1%）检测到了体细胞突变（ctDNA阳性）。基线ctDNA的缺失与无进展生存期（PFS）和OS的改善相关，但未显示对特瑞普利单抗治疗的反应预测作用（补充图4）。 值得注意的是，循环肿瘤DNA（ctDNA）的整体突变谱与基于组织分析的结果表现出高度相似性。在匹配的组织样本和治疗前血液样本中，ctDNA分析所得的高频突变基因的突变率与组织检测结果间呈现显著相关性（Spearman相关系数rho=0.81，P < 3.7e-13，图3a）。尽管由于血液中肿瘤DNA含量相较于肿瘤组织较低，大多数基因的突变频率在ctDNA中略低，但单个基因的突变在ctDNA和组织样本之间仍表现出高度一致性（中位Cohen's Kappa值：0.71，中位阳性预测值（PPV）：0.82，图3b）。类似地，基于血液的肿瘤突变负荷（bTMB）也与基于组织的TMB表现出显著相关性（补充图5）。在特瑞普利单抗治疗组中，高bTMB患者的无进展生存期（PFS）显著延长（P = 0.02，图3c）。无论是基于组织还是血液测得的高TMB，仅在非鳞状非小细胞肺癌患者中与特瑞普利单抗治疗组的显著PFS延长相关（补充图6），但对总生存期（OS）不具有预测价值（补充图7）。![]()
基于ctDNA数据的基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis, GSEA）也针对显著交互的基因独立开展，分析方法与对组织WES数据的处理一致，以识别富集的生物学通路。尽管设计的检测面板限制了基因数量，FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路依然位列富集通路的前列（补充图8）。通过ctDNA分析发现的FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路的改变同样对无进展生存期（PFS）具有预测价值（P值分别为0.008和0.002，补充图8b, c），尽管与WES相比，下一代测序（NGS）面板中缺失了一些基因。值得注意的是，FA-PI3K-Akt和IL-7信号通路的突变对鳞状细胞癌（SCC）的预测价值较低（补充图3）；此外，我们在SCC中观察到了一种特异的生物标志物特征（补充图9）。 为探索动态ctDNA检测的潜力，我们对113例患者（特瑞普利单抗组71例，安慰剂组42例）在第3周期第1天（C3D1）采集的血液样本进行了ctDNA分析。结果显示，在特瑞普利单抗组中，82.1%（32/39）的ctDNA阴性患者显示出临床应答，而在安慰剂组中，这一比例仅为57.1%（8/14）（图4a）。在特瑞普利单抗组的32例应答者中，有56.3%（18/32）在初始RECIST评估时即表现出应答，提示ctDNA的变化在某些情况下早于影像学识别出的临床应答。此外，肿瘤负荷（通过血液中的肿瘤DNA比例评估）在C3D1时于特瑞普利单抗组和安慰剂组均显著下降（P值 < 0.001），其中特瑞普利单抗组的下降幅度更为显著（图4b）。进一步分析表明，在特瑞普利单抗治疗患者中，肿瘤负荷显著下降（定义为降幅达到6倍或降至不可检测水平）预测了更好的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），这一结果在意向治疗（ITT）人群和非鳞状细胞癌（non-SCC）人群中均得以验证（图4c, d及补充图10a–e）。![]()
为进一步探索导致鳞状细胞癌（SCC）与非鳞状细胞癌（non-SCC）生存差异的潜在机制，我们对基因组特征及ctDNA动态变化进行了分析。在主要突变基因的分布中，我们观察到SCC与非SCC之间存在显著不同的突变模式（补充图11a, b）。SCC患者中更常见的突变基因包括PIK3CA、PTEN和NFE2L2，而非SCC患者中更常见的突变基因为KRAS、SMARCA4和STK11。此外，相较于非SCC患者，SCC患者在基线时表现出更高的ctDNA阳性率。进一步分析显示，在安慰剂组中，第3周期第1天（C3D1）时SCC患者的ctDNA水平降低的比例（79.0%，19例中15例）显著高于非SCC患者（56.5%，23例中13例）（补充图11c）。 在CHOICE-01研究的最终总生存期（OS）分析中，将特瑞普利单抗（toripalimab）纳入标准一线化疗显著改善了不携带EGFR/ALK驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总生存期（OS）结局，这一结果与中期OS分析的结论一致。此外，本研究提供了迄今为止最为全面的数据集，涵盖了广泛的探索性终点，以评估治疗的多方面影响。 亚组分析显示，非鳞状细胞癌（non-SCC）亚组的生存优势显著强于鳞状细胞癌（SCC）亚组，这与先前研究的结果存在差异。值得注意的是，一些针对SCC患者一线免疫联合化疗的III期随机临床试验尚未公布最终的总生存期（OS）分析结果。当前研究中SCC患者未能体现出OS获益的原因可能部分归因于即时的主动交叉治疗。安慰剂组SCC患者的中位OS为18.1个月，超过了KEYNOTE-407研究实验组中观察到的17.2个月，且显著高于历史对照的11.6个月，这表明存在OS交叉效应。此外，尽管非SCC患者中存在较高的主动交叉治疗率，与安慰剂组交叉治疗患者相比，接受一线免疫联合化疗的non-SCC患者仍然获得了边际的OS获益。进一步分析显示，在SCC患者中，一些在non-SCC人群中表现出良好生存预测价值的标志物，并未在SCC患者中展现出相应的预测作用，这也进一步突显了这两种肺癌组织学类型在分子及免疫特征上的显著差异。从基因组变异谱和ctDNA动态变化的角度分析，我们观察到SCC与non-SCC在主要突变基因中的分布模式不同。SCC患者中更常见的基因突变包括PIK3CA、PTEN和NFE2L2，而non-SCC患者中则更常见KRAS、SMARCA4和STK11的突变。这些差异，加上SCC患者中二线PD-1抑制剂的获益及高交叉治疗率，可能共同导致SCC患者未能获得显著的生存获益。因此，我们建议针对这两种组织学亚型患者的一线治疗策略可能需要进行差异化设计。在PD-L1亚组分析中，我们意外发现，对于PD-L1表达水平≥50%的患者，特瑞普利单抗治疗组的OS并未表现出显著改善。由于PD-L1的分层因子为TC ≥1%，而非TC ≥50%，在PD-L1高表达亚组中两组患者的样本量存在不平衡，这可能导致分析结果存在偏差。在本研究中，III期患者从特瑞普利单抗治疗中获得的获益有限，这可能与样本量较小有关。而根据Neotorch试验的结果，III期可切除患者显著受益于特瑞普利单抗治疗。因此，对于III期NSCLC患者，化疗联合免疫治疗仍然是首选治疗方案。 通过液体活检分析循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种微创方法，在检测肿瘤突变和监测疾病进展方面展现了巨大的潜力。既往研究探索了ctDNA作为免疫治疗预测性生物标志物的潜在价值。我们的研究通过预设的生物标志物分析，首次尝试在随机III期临床试验框架下整合并比对肿瘤组织活检的全外显子组测序（WES）与血液ctDNA测序，以预测临床应答。我们重点探讨了基线血液肿瘤突变负荷（bTMB）、ctDNA的动态变化以及ctDNA衍生的遗传模式，并将其与基于组织的WES结果直接比较，同时分析其与临床结局的关联。此前针对bTMB的研究结果不尽一致，限制了其作为无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）预测指标的临床应用。近期研究引入了更为精细的bTMB计算方法，如低等位基因频率（LAF）bTMB，并显示出在预测生存获益方面的潜力。B-F1RST和BFAST研究前瞻性评估了bTMB在接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗的NSCLC患者中的预测价值，表明其可能在预测客观缓解率（ORR）方面具有意义，但对PFS和OS的预测作用尚未充分证明。在本研究中，通过基线血样的ctDNA分析，发现其突变谱和肿瘤突变负荷（TMB）与基于组织的WES分析结果具有高度一致性。高bTMB与联合治疗组患者更好的PFS相关，但未能预测OS。然而，在某些患者中，由于ctDNA释放量较低，可能难以检测到低频突变，从而导致TMB的降低，这对血液TMB的估算构成了潜在挑战。确实，我们的分析发现，当将肿瘤比例阈值从0.5%提高到5%或更高时，可更充分地捕捉亚克隆突变，从而显著改善bTMB与基于组织的TMB之间的相关性。这表明通过提高肿瘤比例阈值，能够更好地利用下一代测序（NGS）方法进行突变检测。 此外，基于ctDNA的遗传分析验证了基于组织WES的研究结果。通过ctDNA谱系分析发现的FA-PI3K-Akt通路和IL-7信号通路的基因改变，与PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）的改善相关，这与WES初步观察结果一致。组织WES与血液ctDNA测序之间的高度一致性进一步凸显了ctDNA作为免疫化疗预测性生物标志物的潜在价值。 传统影像学在初步疗效评估中通常难以识别能够获得持久临床获益（Durable Clinical Benefit, DCB）的患者。而在AURA3、FLAURA、Imvigor 010及IMpower 150等研究中，ctDNA的早期清除已被证明是靶向治疗和免疫治疗疗效的预测指标。我们的研究同样利用ctDNA的动态变化来早期预测免疫化疗的持久临床获益及最终结局。结果显示，在联合治疗组中，C3D1时点ctDNA水平下降的患者表现出显著更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，为确保这些发现的稳健性，仍需通过前瞻性研究进一步验证。 本研究的局限性：尽管我们提出了基于液体活检探索生物标志物的潜力，但最佳检测面板的选择以及基于生物标志物调整治疗方案的有效性仍需进一步研究。此外，尽管特瑞普利单抗（toripalimab）对鳞状细胞癌（SCC）患者的无进展生存期（PFS）表现出积极影响，但这一获益并未转化为总生存期（OS）的显著改善。SCC与非SCC患者在免疫治疗反应上的差异表明需要进一步探索其潜在机制。总之，对于初治的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）且缺乏EGFR/ALK驱动基因突变的患者，特瑞普利单抗联合化疗的治疗方案相比单纯化疗显示出了更好的总生存期（OS）。通过基因组测序分析肿瘤组织及血液样本的动态变化，可以为识别最能从一线免疫化疗中获益的晚期NSCLC患者群体提供重要线索。SCC与非SCC患者在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中的生存获益差异及其相应的预测生物标志物，可能成为未来研究的重点方向。
