新辅助治疗后行袖状肺叶切除术在非小细胞肺癌中的生存结局

发表杂志：

The Annals of Thoracic Surgery

影响因子：

IF=3.9190  

发表时间：

2024年9月23日

创新点：

本研究的创新点在于利用单中心数据，系统的评估了新辅助治疗后行袖状切除在非小细胞肺癌患者中的生存情况。通过深入分析新辅助治疗的效果，揭示了这一治疗策略在特定患者特定手术类型下的潜在优势，为临床实践提供了新的视角，还为个性化治疗方案的制定提供了重要参考。这种针对性研究有助于优化肺癌患者的治疗策略，提高患者的生存率和生活质量，给我们新的研究思考。

随着现代外科技术提高了局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的可切除性，这些肿瘤患者的生存结局得到了改善。全肺切除术曾是某些中心型局部晚期NSCLC的标准手术方式，但随着袖状肺叶切除术的出现，其频率降低。袖状肺叶切除术被认为在适当选择的患者中具有更好的耐受性，并且具有相当的肿瘤学效果，同时减少了术后发病率和死亡率。

新辅助治疗在局部晚期NSCLC的管理中日益普及，其目标是在手术前缩小肿瘤体积，促进完全切除，并可能消除纵隔淋巴结转移和显微镜下扩散，从而增强生存预后。近年来，各种临床试验（如CheckMate-816、IMpower-010和KEYNOTE-671试验）中免疫治疗的优异结果表明，它可能成为局部晚期NSCLC患者治疗的新常态。

然而，新辅助治疗的已知缺点是对正常组织造成不必要的损伤，导致显著的粘连和纤维化。因此，增加的手术难度可能会使外科医生在新辅助治疗后进行包括袖状切除术在内的复杂肺部手术时感到犹豫。我们之前的研究及其他几项研究共同证实，新辅助治疗不会降低手术的可行性和安全性，即使是在复杂的肺部手术如袖状肺叶切除术中。然而，袖状肺叶切除术前的新辅助治疗是否真正有益，取决于手术后的长期生存结局。因此，本研究的主要目标是评估新辅助治疗后袖状肺叶切除术的长期结局，并进一步调查潜在的预后因素。

研究队列

我们的研究调查了2018年1月至2021年12月期间在上海肺科医院接受袖状肺叶切除术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。受试者被分为非新辅助治疗和新辅助治疗两类。所有患者均接受胸部计算机断层扫描（CT）以评估肿瘤大小和位置。通过脑部磁共振成像（MRI）、腹部超声检查、骨扫描或全身正电子发射断层扫描-CT（PET-CT）来确定是否存在远处转移。预处理组织学通过经皮针活检或经支气管超声引导下针吸活检（EBUS-TBNA）获得。临床和病理分期依据美国癌症联合委员会（AJCC）第八版TNM系统进行定义。

从住院病历中收集相关临床数据，包括人口统计变量和围手术期数据。使用Charlson合并症指数评估术前合并症，并根据Clavien-Dindo分类定义术后并发症。

符合以下标准的患者被排除在本研究之外：(1) 临床信息不完整的患者；(2) 病理不是NSCLC的患者；(3) 非R0切除的病例。研究获得了上海肺科医院机构审查委员会（IRB）的批准（编号：L20-329），并遵循《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）的原则。由于研究的回顾性性质，IRB免除了对入选参与者的书面知情同意要求。

新辅助治疗和反应评估

新辅助治疗策略由肿瘤科医生和胸外科医生在多学科团队（MDT）讨论后共同确定，并取得患者的知情同意。接受新辅助治疗的患者被归为新辅助治疗组，并通过单一模式或联合方式接受治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。为了评估治疗反应，每两周期新辅助治疗后都会复查胸部CT或PET-CT扫描。

肿瘤放射学反应评估使用实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1）。主要病理反应（MPR）定义为切除的原发肿瘤中存活肿瘤细胞占10%或更少。完全病理反应（CPR）定义为切除的原发肿瘤和清除的淋巴结中均无任何存活肿瘤细胞，这通过常规的苏木精-伊红染色确定。

一个标准化的全肿瘤评分系统（免疫相关病理反应标准，irPRC）被用来评估病理反应，并对残留活性肿瘤（RVT）评分从0%到100%。评估和分析由上海肺科医院放射科和病理科的两位高级专家进行。

辅助治疗根据每位患者的术后恢复情况、病理发现、临床指南和多学科团队的建议来确定。

外科手术方法

详细的手术方法如前所述

统计分析

连续变量以平均值 ± 标准差表示，并使用独立t检验或Mann-Whitney U检验进行分析。分类变量以频率（%）表示，并使用Pearsonχ²检验或Fisher精确检验进行比较。

使用倾向评分匹配（PSM）对研究队列进行平衡，以1:2的比例匹配新辅助和非新辅助治疗组的病例，卡尺宽度为0.02。用于匹配的变量包括年龄、性别、吸烟史、肿瘤大小、临床T分期、临床N分期、治疗前临床TNM分期和手术方式。匹配和未匹配队列的倾向评分分布见补充图1。比较匹配队列之间的围手术期和生存结果。无病生存期（DFS）和总生存期（OS）采用Kaplan-Meier法评估，组间生存差异通过log-rank检验进行检测。中位随访时间通过反向Kaplan-Meier生存曲线确定。单变量和多变量Cox比例风险模型用于识别显著的预后因素。在多变量分析中，包括单变量分析中P < 0.1的预测因素及已知的预后因素。结果以危险比（HR）及95%置信区间（CI）表示。

统计分析使用SPSS 25.0版（IBM-SPSS Inc, Armonk, NY）和R 4.3.1版（https://www.r-project.org/）。所有检验均为双侧，显著性以P < 0.05报告。

研究队列

本研究共纳入613名患者，其中124名（20.2%）接受了新辅助治疗，489名（79.8%）进行了初始手术（图1）。

所有患者的人口学和临床特征详见表1。新辅助治疗组的患者年龄较小（61.29±7.93岁 vs. 62.66±9.67岁，P=0.017），且吸烟史的比例较高（45.2% vs. 34.8%，P=0.032）。接受新辅助治疗的患者肿瘤较大（4.22±1.75 cm vs. 3.91±1.68 cm，P=0.022），临床N2转移率更高（47.6% vs. 17.3%，P＜0.001），且临床TNM分期更为晚期（Ⅲ期，78.2% vs. 31.9%，P＜0.001）（表1）。

鉴于新辅助治疗组和非新辅助治疗组之间在临床基线特征方面的差异，并为了包含尽可能大的样本量，采用1:2倾向评分匹配（PSM）方法建立了一个平衡良好的队列。这些队列包括279名患者，其中110名接受了新辅助治疗，169名未接受新辅助治疗（表1）。

围手术期结果

在平衡的队列中，新辅助组患者的术后胸腔引流时间较长（6.49±3.67天 vs. 5.49±6.09天，P<0.004）。然而，手术时间（171.05±59.01分钟 vs. 164.54±63.65分钟，P=0.347）、术中出血量（137.55±228.04 ml vs. 127.10±188.70 ml，P=0.871）、术中输血率（3.6% vs. 4.7%，P=0.769）、从胸腔镜手术转为开胸手术的发生率（10.9% vs. 6.5%，P=0.192）以及术后发病率（24.5% vs. 21.9%，P=0.607）均无显著差异。两组各级别的详细术后并发症见补充表2。

新辅助治疗的效果及病理反应

在匹配队列中，110名接受新辅助治疗的患者中，65名（59.1%）仅接受化疗，34名（30.9%）接受化疗联合免疫治疗，5名（4.5%）仅接受靶向治疗，3名（2.7%）仅接受免疫治疗，3名（2.7%）接受化疗联合放疗。

不同新辅助治疗方案的TNM分期和治疗反应见补充表1和补充图2。化疗组和化疗联合免疫治疗组治疗前临床TNM分期无差异，但新辅助化疗联合免疫治疗组的病理分期低于仅接受化疗的患者（T0N0M0，23.5% vs 3.1%，Ⅱ期 14.7% vs 26.2%，Ⅲ期 23.5% vs 35.4%，P=0.008）（补充图2A&B）。此外，新辅助化疗联合免疫治疗在影像学和病理反应方面比单纯化疗表现更好（影像学部分缓解率PR，88.2% vs 70.8%，P=0.043；完全病理缓解率CPR，23.5% vs 3.1%，P=0.012）（补充图2C&D）。

新辅助治疗对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响

在整个队列中，中位随访时间为40.3个月，其中非新辅助组为41.2个月，新辅助组为37.1个月。在非匹配队列中，新辅助治疗与较好的3年DFS（74.2% vs. 57.3%，P<0.001）和OS（80.6% vs. 68.9%，P=0.008）相关（图2A&B）。

亚组分析显示，只有新辅助化疗联合免疫治疗显著改善了DFS和OS（87.2% vs. 57.3%，P<0.001和89.7% vs. 68.9%，P=0.007），而单纯化疗则无显著影响（图2C&D）。

此外，在匹配的队列中，新辅助治疗显示出相似的结果，3年DFS（73.6% vs. 54.4%，P<0.001）和OS（80.9% vs. 63.9%，P=0.002）（图3A&B）均有提高。

新辅助组的亚组分析显示，只有新辅助化疗联合免疫治疗增强了3年DFS（85.3% vs. 54.4%，P=0.001）和OS（88.2% vs. 63.9%，P=0.006），相比没有新辅助治疗的患者（图3C&D），其DFS优于单纯化疗（85.3% vs. 66.2%，P=0.038）。

肺叶袖状切除术的预后因素

为了识别影响DFS和OS的因素，我们在平衡队列中进行了单变量和多变量Cox回归分析（表2）。单变量分析结果显示，病理性淋巴结N2转移是较差3年DFS（HR, 2.423; 95% CI, 1.809-3.842; P<0.001）和OS（HR, 2.094; 95% CI, 1.357-3.230; P=0.001）的预测因子，而新辅助治疗与较好的3年DFS（HR, 0.470; 95% CI, 0.306-0.721; P=0.001）和OS（HR, 0.465; 95% CI, 0.283-0.764; P=0.002）相关。

多变量分析显示，病理性N2期也是DFS（HR, 2.206; 95% CI, 1.481-3.285; P<0.001）和OS（HR, 1.937; 95% CI, 1.236-3.034; P=0.004）的独立风险因素，而新辅助治疗独立预测了更好的DFS（HR, 0.533; 95% CI, 0.342-0.829; P=0.005）和OS（HR, 0.502; 95% CI, 0.311-0.835; P=0.008）。

为了探索哪些因素影响新辅助治疗后的生存结果，在新辅助治疗组中使用单变量和多变量Cox回归分析进行了进一步的亚组分析（补充表3）。结果显示病理性N2期是DFS的独立风险因素（HR, 3.830; 95% CI, 1.687-8.694; P=0.001），而达到MPR是较好OS的独立预后因素（HR, 0.120; 95% CI, 0.015-0.933; P=0.043）。

本研究旨在评估新辅助治疗对接受袖状肺叶切除术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者长期生存的影响。共纳入单中心613例患者被回顾性分析，其中124例接受了新辅助治疗。采用1:2倾向评分匹配（PSM）方法，创建了一个平衡队列，包括110例接受新辅助治疗和169例未接受新辅助治疗的患者。使用Kaplan-Meier方法估计生存率，并采用Log-rank检验和Cox比例风险模型进行比较分析后，研究发现，新辅助治疗对袖状肺叶切除术后的DFS和OS均有积极影响。新辅助治疗和病理N2期是DFS和OS的独立预测因素。建议在新辅助治疗后，特别是接受化疗联合免疫治疗方案的患者中考虑进行袖状肺叶切除术。本研究的局限性是单中心数据可能存在选择偏倚，未来需更多前瞻性研究来证实本研究的发现。

翻译及审核：杨明辉