非编码 RNA 对癌症耐药性中铁死亡的表观遗传修饰

摘 要

耐药性的发展仍然是癌症治疗的主要挑战。铁死亡是一种独特的调节细胞死亡类型，在抑制肿瘤生长方面起着关键作用，为治疗化疗耐药性提供了新的机会。越来越多的研究表明，非编码 RNA （ncRNA） 的表观遗传修饰可以确定癌细胞对铁死亡的脆弱性。在这篇综述中，我们首先总结了化疗耐药性在癌症生长/发展中的作用。然后，我们总结了铁死亡的核心分子机制、其上游表观遗传调控及其对化疗耐药性的下游影响。最后，我们回顾了了解 ncRNA 如何调节铁死亡以及由此调节化疗耐药性的最新进展。本综述旨在加强对调节铁死亡的 ncRNA 介导的表观遗传调控机制的一般理解，强调 ncRNA-铁死亡轴是克服化疗耐药的关键成药靶点。

背景

癌症是仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因。2020 年诊断出大约 2000 万新癌症病例。肺癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌和胃癌是男性最常见的癌症，而乳腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌和宫颈癌在女性中很常见 。癌症治疗通常采用手术切除、化疗、免疫治疗、放疗和靶向治疗。使用化疗、分子靶向抑制剂和免疫检查点抑制剂 （ICI） 是癌症治疗的最佳策略 。不幸的是，化疗耐药或耐药性仍然是当前癌症研究面临的主要问题，也是癌症患者实现缓解的主要限制因素 。在试图最大限度地提高缓解的可能性时，耐药性是一个持续的敌人，主要导致肿瘤转移、局部复发和不良预后，从而导致治疗失败和不可避免的死亡。因此，希望阐明治疗过程中肿瘤细胞的耐药机制。长期以来，阐明耐药机制和寻找克服耐药性的有效策略一直是癌症治疗的迫切需求未得到满足 。

铁死亡是一种新型的铁依赖性脂质过氧化介导的细胞膜调节细胞死亡 （RCD），最近已被证明在癌症发展中起动态肿瘤抑制因子的作用，强调调节铁死亡可用作肿瘤治疗的干预靶点.铁死亡也被认为是由化疗、免疫治疗、放疗和靶向癌症治疗触发的重要 RCD，部分介导化疗的肿瘤杀伤作用。在过去的十年中，越来越多的证据表明铁死亡会导致肿瘤生长抑制。重要的是，铁死亡的诱导已被证明可以克服癌症耐药性。因此，描述调节铁死亡的综合分子复杂性可能为创建更有效的治疗策略来克服化疗药物耐药性提供新的见解。

介导耐药性的主要机制包括：突变引起的肿瘤动力学和细胞内遗传不稳定性、细胞死亡逃逸增加、非编码RNA（ncRNA）表达改变或表观遗传畸形。非编码 RNA （ncRNA） 是没有蛋白质编码潜力或蛋白质编码潜力有限的功能性转录本。ncRNA 越来越被认为是铁死亡的重要调节剂。新出现的证据表明，ncRNA 调节癌症耐药性中的铁死亡，并决定癌细胞对药物的敏感性。然而，在化疗耐药性中，ncRNAs 对铁死亡进行表观遗传修饰的基础机制是缺乏的。

在这篇综述中，我们首先总结了化疗耐药性在癌症生长/发展中的作用。然后，我们总结了铁死亡的核心分子机制、其上游表观遗传调控及其对化疗耐药性的下游影响。最后，我们回顾了了解 ncRNA 如何调节铁死亡以及由此调节化疗耐药性的最新进展。本综述旨在加强对调节铁死亡的 ncRNA 介导的表观遗传调控机制的一般理解，强调 ncRNA-铁死亡轴是克服化疗耐药的关键成药靶点。

癌症耐药性和癌症复发

耐药最常见的表现是局部或远处疾病复发，并且仍然是根治性治疗的迫在眉睫的敌人，是治疗失败和缓解的罪魁祸首。癌症耐药可以是继发性（获得性）的，这是在肿瘤细胞暴露于化疗后产生的，也可以是原发性（内源性）耐药，这是由于遗传畸变而具有肿瘤特异性的。原发性耐药的特点是对初始治疗缺乏临床反应，可能源于肿瘤异质性、预先存在的基因突变和细胞内防御途径激活等因素，所有这些都通过改变药物靶点、使药物药效学脱敏、激活致癌途径、促进 DNA 修复以及激活存活途径来增强治疗耐药性， 从而赋予癌细胞逃避治疗的细胞毒性作用。

继发性耐药性在肿瘤治疗过程中产生，这些肿瘤最初敏感且有临床反应 。继发性耐药性可能源于异质性肿瘤细胞群中罕见的预先存在的耐药克隆的达尔文选择。继发性耐药性可由治疗过程中产生的突变以及各种其他适应性反应引起，例如激活替代代偿信号通路和增强治疗靶点的表达。

耐药性还受遗传、表观遗传、蛋白质组学、代谢或 TME 的控制，所有这些都赋予癌细胞在不利条件下生存的能力 。多种分子机制与耐药性有关。耐药机制是多因素的，通常混合在内源性（先天性）和外源性（获得性）因素之间。癌症耐药的关键决定因素和各种机制包括：肿瘤异质性、物理屏障、肿瘤负荷、生长动力学、免疫系统、药物代谢的改变和药物靶点的突变、药物外排率增加;肿瘤细胞内遗传不稳定，突变引起的肿瘤动力学;增强对细胞死亡的逃逸下游死亡信号通路的失活，存活信号通路的激活 ;表观遗传变化，局部肿瘤微环境的影响 ;以及 microRNA （miR） 表达的改变 。癌症干细胞的存在对许多治疗方法具有内在耐药性，这归因于某些情况下的治疗失败。此外，越来越多的证据表明，分子和遗传异质性在很大程度上会导致许多肿瘤的耐药性。此外，诱导上皮-间充质转化（EMT）、与基质细胞和免疫细胞的细胞间通讯、逃避免疫监视、细胞内药物浓度的改变和代谢改变]] 是与癌症耐药有关的其他机制。

癌症治疗中 ncRNA 研究的挑战和未来方向

ncRNA 可以作为诊断/预测生物标志物或直接治疗靶标。。自从第一个被充分描述的 lncRNA Xist 和 miRNA 基因 lin-4  被鉴定出来以来，已经命名了数千种 ncRNA。Xist 负责女性 X 染色体失活 。Lin-4编码前体RNA，该前体RNA被加工成短的22核苷酸双链RNA，该RNA是秀丽隐杆线虫发育的重要调节因子。一旦发现它们，甚至在它们的作用机制被充分理解之前，人们就从治疗性的心态来看待 ncRNA。在过去的十年中，基于 RNA 的疗法的临床应用付出了巨大的努力，主要使用小干扰 RNA 和反义寡核苷酸，如之前的综述所示，其中一些获得了 FDA 的批准 [206]。许多 RNA 疗法正处于 II 期或 III 期临床开发阶段，包括 miRNA 模拟物和抗 miRNA，但正如之前的综述所述，没有基于 lncRNA 的疗法进入临床。生产 ncRNA 药物存在两个主要障碍：跨疏水细胞膜递送带电核酸类似物的方法，以及 RNase 对 RNA 的快速降解。自 1978 年初步观察到 13 聚体 DNA 寡核苷酸可以序列特异性抑制 RSV 翻译和增殖以来，人们花了 40 多年的艰苦工作来克服这些障碍。

两种类型的 lncRNA 和 miRNA 失调都与每种癌症有关，影响所有主要癌症标志 。RNA 生物学的进步在很大程度上是由开发更便宜、更灵敏的方法来对细胞中表达的 RNA 进行测序，分离/表征与蛋白质、DNA 和其他 RNA 结合的 RNA 。基因组编辑、多组学、寡核苷酸化学和 RNA 工程领域的革命正在为高效且具有成本效益的以 ncRNA 为重点的药物发现管道铺平道路。已经开发了各种基于 RNA 的疗法，包括小干扰 RNA （siRNA）、反义寡核苷酸 （ASO）、miRNA 海绵、短发夹 RNA （shRNA）、miRNA 模拟物、ASO 抗 microRNA （抗 miR）、治疗性环状 RNA （circRNA） 和基于 CRISPR-Cas9 的基因编辑（参见最近的优秀综述）。所有这些疗法要么是下调特定基因的 ASO 或 siRNA，要么是靶向前体 mRNA 剪接的 ASO。

在 ncRNA 研究中，生物信息学工具可以有效地识别和预测 ncRNA 的潜在靶标。MNDR、miRDB MicroRNA 靶标预测数据库、DIANA 工具和其他工具通常基于 RNA 与 DNA、RNA 或蛋白质之间的相互作用模式。通过序列比对、结构预测、表达谱分析等方法，筛选出可能与 ncRNA 结合的候选基因或蛋白质。对于铁死亡的研究，生物信息学可以帮助我们识别与铁代谢、脂质过氧化、抗氧化系统等相关的 ncRNA 靶标。例如，通过比较 ncRNAs 与已知的铁死亡调节基因之间的序列相似性，可以预测哪些 ncRNAs 可能通过直接与这些基因的 mRNA 结合来影响其表达水平，从而调节铁死亡过程。系统生物学方法可以揭示 ncRNA 如何通过与其他分子（如 mRNA、蛋白质、代谢物等）相互作用形成复杂的调控网络，共同影响细胞铁死亡的命运。通过构建 ncRNA、mRNA 和 ncRNA 蛋白相互作用网络，系统生物学可以识别参与铁死亡的关键 ncRNA 节点，以及它们如何通过调节多个下游靶标协同促进或抑制铁死亡。此外，通过结合代谢组学、蛋白质组学和其他组学数据，系统生物学可以进一步揭示 ncRNA 在铁死亡中的代谢和信号通路，为更深入地了解其分子机制提供重要线索。

铁死亡的核心机制

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化 （LPO） 驱动的新型细胞死亡，于 2012 年被发现并命名。铁死亡最初被描述为一种非凋亡性的细胞死亡形式，其特征是谷胱甘肽 （GSH） 耗竭、细胞中胱氨酸摄取减少和铁依赖性 LPO。第一个铁死亡机制是通过研究致命小分子的影响发现的（图 D）。1）. 后来的研究发现了铁死亡的特异性小分子抑制剂 [72]。铁死亡的启动涉及三个基本要素，即可氧化脂质、活性氧 （ROS） 和 LPO（图2）. 铁死亡防御系统和促进因子之间的不平衡增强了致命的脂质过氧化物（技术上是脂质氢过氧化物），这些脂质过氧化物在细胞膜上积累并导致膜破裂和细胞死亡 。

图 1

铁死亡研究的关键里程碑

图 2

铁死亡的核心机制

铁死亡先决条件

PUFA-PLs的合成和过氧化、铁代谢和线粒体代谢构成了驱动铁死亡的主要前提。

铁依赖性 LPO

铁死亡是通过含多不饱和脂肪酸 （PUFA） 的磷脂 （PUFA-PLs） 的过氧化和过氧化物脂质的积累来实现的。铁死亡是通过磷脂过氧化来实现的，这一过程依赖于过渡金属铁、活性氧 （ROS） 和 PUFA-PL  。铁螯合强调了铁和脂质之间错综复杂的相互作用，揭示了铁死亡与铁之间的明确联系。在铁死亡过程中，易通过非酶和酶机制发生过氧化的 PUFA-PL 是 LPO 的底物。LPO 活性涉及启动、传播和终止三个不同的步骤。PUFAs过氧化物掺入膜磷脂被认为会驱动铁死亡。PUFA-PLs 的合成由酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4 （ACSL4） 和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3 （LPCAT3） 介导。几种代谢酶可以产生引发LPO的氧化剂，包括脂氧合酶（LOX）、氧化还原酶细胞色素P450还原酶（POR）、NADPH氧化酶（NOX）和NADH细胞色素b5还原酶（CYB5R1）。线粒体产生大量的 ROS，这可能有助于 LPO 的启动，从而驱动铁死亡。。铁和脂质之间的相互作用导致脂质氧化，产生脂质过氧化物和衍生物，如丙二醛 （MDA） 和 4-羟基壬烯醛 （4-HNE） 。

铁死亡中的铁

铁以两种氧化态存在：亚铁 （Fe2+） 和 Fe3+. 铁2+与脂质过氧化物反应生成羟基自由基，羟基自由基与 PUFA 反应繁殖 LPO 。铁通过两种机制驱动 LPO 触发铁死亡，（1） 启动非酶 Fenton 反应（非酶 LPO 途径）和 （2） 作为 ALOXs 和 POR（酶促 LPO 途径）的重要辅因子。

在酶促 LPO 途径中，Fe2+作为 ALOXs 和 POR 的重要辅助因子，增强这些铁依赖性过氧化物酶的活性，其中 LOX 启动膜中 PUFA-PLs 的双氧合。在这个酶促过程中，ACSL4 催化游离 PUFA 与 CoA 连接生成 PUFA-CoA，随后 PUFA-CoA 被 LPCAT3 再酯化并掺入 PL 中，形成 PUFA-PL。然后，PORs 和 ALOXs 在不稳定的铁和 O 的帮助下对掺入的 PUFA-PLs 进行过氧化物化，生成 PUFA-PLs 氢过氧化物 （PUFA-PL-OOH） 或过氧化物化的 PUFA-PLs2 。Tang 的小组回顾了铁死亡的详细脂质资源。

铁的第二种机制通过引发非酶促 Fenton 反应来直接过氧化 PUFA-PL 。Fenton 反应催化并转化过氧化氢 （H₂O₂） 转换为羟基自由基 （HO•），一种高度移动的水溶性 ROS 形式。在这种非酶促 LPO 途径中，PUFA-PL 可以与 ROS（如 LO•或 HO•）通过Fenton反应产生脂质氢过氧化物，从而触发LPO 。首先，从 PUFA 中提取氢自由基，产生脂质自由基 （L•），它与分子氧 （O₂）产生脂质过氧自由基 （LOO•).随后，LOO•从相邻的 PUFA 中提取氢自由基以产生脂质氢过氧化物 （LOOH），该脂质转化为烷氧基自由基 （LO•） 在 Fe 存在下2+.随后，LO 引发另一个脂质自由基链反应•与相邻的 PUFA 反应。当铁死亡防御系统无法控制 LPO 时，这种铁依赖性氧催化的氧化过程会导致膜破坏和细胞死亡 。

铁死亡防御机制

正常情况下，偶联酶 - 代谢物系统的持续活性，抑制脂质过氧化物在膜中的积累至毒性水平，防止铁死亡。这些细胞抗氧化系统构成了铁死亡防御系统，可直接中和脂质过氧化物。最近，已经确定了具有特异性亚细胞定位的 GPX4 依赖性或不依赖性铁死亡监测通路。

GPX4-GSH 轴

GPX4-GSH 轴是第一个发现的定义明确的铁死亡防御系统。GPX4 属于 GPX 蛋白家族，通过阻止脂质氢过氧化物在大多数细胞中积累，已被确定为铁死亡的关键抑制剂。GPX4 具有三种亚型，具有独特的亚细胞定位，即线粒体、细胞溶质和核 GPX4。胞质和线粒体 GPX4 对于抑制不同亚细胞区室中的铁死亡至关重要，而核 GPX4 调节铁死亡仍有待研究 。GPX4是一种脂质修复酶，它将反应性PUFA磷脂氢过氧化物（PUFA-PL-OOH）转化并还原为非反应性和非致命性PUFA磷脂醇（PUFA-PL-OH），同时将两种还原型谷胱甘肽（GSH）氧化成氧化型谷胱甘肽（GSSG）。GPX4 与胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统 Xc 密切相关−，由溶质载体家族 3 成员 2 （SLC3A2） 和 SLC7A11（也称为 xCT）组成。xCT 作为系统 Xc 的转运蛋白亚基发挥作用−，它输入细胞外胱氨酸并输出细胞内谷氨酸以生物合成还原型谷胱甘肽 （GSH） 。在胞质溶胶中 NADPH（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）的帮助下，xCT 介导的细胞外胱氨酸摄取迅速减少为半胱氨酸。

FSP1-辅酶 QH2系统

铁死亡抑制蛋白 1 （FSP1）-泛醌（辅酶 Q10或 CoQ10） 轴被确定为抑制 LPO 和铁死亡的第二内源性机制。FSP1 的作用是终止独立于 GPX4 的通路中的铁死亡。FSP1 定位于质膜，作为 NADPH 依赖性 CoQ 还原酶，将 CoQ 转化10还原形式为泛醇（CoQH2），作为脂溶性抗氧化剂，可预防LPO并抑制细胞膜中的铁死亡。FSP1 还通过修复质膜损伤来抑制铁死亡，激活转运 III 所需的内体分选复合物 （ESCRT-III） 复合物。

GCH1-BH 系列4系统

GTP 环水解酶 1 （GCH1）-四氢生物蝶呤 （BH4） 轴被确定为抑制 LPO 的第二个不依赖 GPX4 的铁死亡防御系统。GCH1 产生 BH4，一种内源性代谢物和自由基捕获抗氧化剂。BH4 作为芳香族氨基酸羟化酶的辅因子发挥作用，类似于辅酶 Q10 预防 LPO。GCH1 通过产生 BH4 或引起脂质膜环境重塑来防止铁死亡，从而增加还原的辅酶 Q10 的丰度，消耗铁死亡的 PUFA-PL 。

DHODH-辅酶 QH2系统

二氢乳清酸脱氢酶 （DHODH）-二氢泛醌 （CoQH2） 轴，发现了第三个不依赖 GPX4 的线粒体定位的铁死亡防御系统，用于抑制 LPO 。DHODH 是一种位于线粒体内膜的线粒体酶，有助于嘧啶的生物合成，可转化辅酶 Q10到 CoQH2,从而减少线粒体辅酶 Q10，类似于 FSP1 在线粒体外膜中的功能 [123]。这种 DHODH 介导的铁死亡防御系统可补偿 GPX4 损失以解毒线粒体 LPO。一旦 GPX4 急性失活，DHODH 介导的通量增加就促进了 CoQH 的合成2，中和 LPO 以抑制线粒体刺激的铁死亡。

MBOAT1/2-MUFA 系统

江及其同事发现了一种新发现的GPX4和FSP1非依赖性铁死亡防御系统，该系统由含有1/2-磷脂酰乙醇胺-单不饱和脂肪酸（MBOAT1/2-PE-MUFA）的膜结合O-酰基转移酶结构域组成。在这个系统中，MBOAT1 和 MBOAT2 是铁死亡的抑制因子 [124]。LPO 的首选底物是磷脂酰乙醇胺-PUFA （PE-PUFA），它决定了铁死亡的敏感性。膜结合的 MBOAT2 作为溶血-PL 酰基转移酶 （LPLAT） 发挥作用，选择性地将 MUFA 转移到溶血磷脂酰乙醇胺 （lyso-PE） 中，从而增加细胞 PE-MUFA 并减少细胞 PE-PUFA，以防止铁死亡诱导。MBOAT1 和 MBOAT2 分别受雌激素受体 （ER） 和雄激素受体 （AR） 直接转录调控。

SC5D-7-DHC 轴

两组在 2024 年将 lathosterol 氧化酶 （SC5D）-7-脱氢胆固醇 （7-DHC） 轴确定为一种新型铁死亡抑制剂 。他们报道 7-DHC 作为铁死亡的天然抑制剂发挥作用。7-DHC 产生于胆固醇合成途径中线粒体和细胞膜上的内质网中，其中包括 zymosterol/lathosterol 的中间体以及 EBP、SC5D 和 DHCR7 酶。7-DHC 通过转移磷脂的过氧化途径来吸收自由基以阻止线粒体和质膜中的 LPO，从而减弱铁死亡。

铁死亡的表观遗传修饰

表观遗传修饰的核心机制

表观遗传学是一个可逆的动态过程，在不改变 DNA 序列的情况下调节基因表达 。表观遗传修饰存在四种主要机制：DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质结构调节和 ncRNA 调节 。组蛋白修饰、DNA 甲基化和 ncRNA 调控是常见的、经过充分研究的表观遗传调控机制。核小体中的组蛋白亚基有一个尾部，带有用于共价翻译后修饰 （PTM） 的特定氨基酸，例如泛素化、磷酸化、SUMO 化、糖基化、甲基化和乙酰化等。许多类主要具有酶活性的蛋白质介导基因表达的表观遗传调控。四类表观遗传调节因子，包括“写入者”、“擦除者”、“读取者”和“重塑者”，它们构成了 DNA 甲基化、组蛋白修饰和染色质结构的表观遗传调节因子的分子成分 。橡皮擦和写入器分别去除和添加表观遗传标记。重塑基因调节染色质状态，读者识别特定的表观遗传标记。哺乳动物中大约有 1000 个表观遗传调节因子。细胞内在遗传和表观遗传变化的进行性积累导致肿瘤发生。

癌症中 ncRNA 对铁死亡的表观遗传修饰

越来越多的证据表明，表观遗传修饰的失调通过异常的基因表达、蛋白质特征和恶性表型诱导疾病的发生和进展。ncRNA 越来越被认为是铁死亡的重要调节介质。新出现的证据表明，表观遗传修饰在基因、转录、转录后和翻译后水平影响铁死亡。靶向调节铁死亡的表观遗传和翻译后修饰有望为癌症的治疗提供新的方向。最近，ncRNAs通过调节铁代谢、线粒体相关蛋白、谷胱甘肽代谢和LPO来调节铁死亡。在癌症中，ncRNA 通过调节编码铁死亡防御系统或铁死亡促进因子的基因来调节铁死亡 。ncRNA 通过影响铁代谢、脂质代谢、SLC7A11/GSH/GPX4 网络、谷氨酰胺代谢和 KEAP1/Nrf2 通路等来调节癌细胞中的铁死亡 。

在癌症耐药性中通过 ncRNA 调节铁死亡

ncRNA是蛋白质编码能力有限或没有蛋白质编码能力的功能性转录本。microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）是调节性ncRNA的主要类别，它们通过各种作用方式发挥其功能（图.3）. ncRNA有助于调节细胞行为和信号转导，以及包括癌症在内的疾病的发病机制。ncRNA，特别是 miRNA、lncRNA 和 circRNA，被广泛认为是多种癌症标志物（如增殖、侵袭、细胞凋亡、转移和基因组不稳定性）的普遍调节因子。越来越多的证据表明，ncRNAs失调的表观遗传调控通过重新连接必要的信号通路，导致癌症治疗耐药性，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗。因此，靶向 ncRNA 可能是调节癌症耐药性的潜在方案 。越来越多的证据表明，ncRNAs 的表观遗传调控失调通过调节铁死亡导致肿瘤耐药。在以下部分中，我们将回顾揭示癌症耐药性中 ncRNA 调节铁死亡途径的潜在机制的最新进展。

图 3

miRNA、lncRNA 和 circRNA 的分子合成和功能。（a） miRNA 由 RNA 聚合酶 II/III 合成，从初级 miRNA （pri-miRNA） 开始，然后由 Drosha/DGCR8 加工以产生前体 miRNA （pre-miRNA）。pre-miRNA 通过 Exportin E 从细胞核输出，并通过 TRBP/DICER 进一步加工以产生双链 miRNA。一条双链 miRNA 链被降解，而另一条“成熟”链被加载到 AGO2 中形成 RISC，RISC 可能参与 mRNA 脱腺苷化、降解、翻译抑制，并与 miRNA 反应元件 （MRE） 结合。成熟 mRNA 还可以激活 TLR，与非 AGO2 蛋白相互作用，或直接改变转录活性。（b） lncRNA 由 RNA 聚合酶 II/III/IV 合成，从必须剪接的早产 RNA 开始。剪接的 RNA 形成二级/三级结构并与蛋白质结合，形成副斑组件，调节转录活性或进入胞质溶胶。在胞质溶胶中，lncRNA 可能与 mRNA 结合，通过开放阅读框 （ORF） 翻译成蛋白质，或被负载的 RISC 抑制。（c） circRNA 由 RNA 聚合酶 II 合成，从反向剪接的早产 RNA 开始。成熟的 circRNA 离开细胞核并进入胞质溶胶，在那里它可以结合蛋白质，通过 ORF 翻译成蛋白质，或通过 MRE 与负载的 RISC 相互作用

miRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

化疗耐药

在顺铂耐药的 A549 （A549/DDP） 细胞中观察到 miR-324-3p 表达下调（图 159）。4 和表 1）。miR-324-3p 的过表达可逆转顺铂耐药。miR-324-3p 靶向 GPX4，GPX4 的过表达逆转了 miR-324-3p 介导的 A549/DDP 细胞对顺铂敏感性的增加。miR-324-3p 促进 A549/DDP 细胞中顺铂诱导的铁死亡。GPX4 抑制剂 RSL3 模拟过表达 miR-324-3p 在增加顺铂耐药细胞对药物敏感性方面的作用 。总之，miR-324-3p 通过抑制 NSCLC 中的 GPX4 诱导铁死亡，从而逆转顺铂耐药。在顺铂耐药的肿瘤释放外泌体中观察到 miR-4443 水平上调。外泌体介导 miR-4443 转移到敏感细胞，从而在受体细胞中赋予化疗耐药性 。在敏感细胞中过表达 miR-4443 增强了对顺铂的耐药性，发现沉默 miR-4443 可以克服顺铂耐药。甲基转移酶样 3 （METTL3） 被鉴定为 miR-4443 的靶基因]。miR-4443 通过在 m 内上调 FSP1 抑制铁死亡来促进对顺铂的耐药性6通过 METLL3 的 A 依赖性方式 。miR-6077 是肺腺癌 （LUAD） 中顺铂/培美曲塞 （CDDP/PEM） 耐药的关键驱动因素 。miR-6077 通过 CDKN1A/细胞周期停滞和 KEAP1/铁死亡途径促进 LUAD 对 CDDP/PEM 的耐药性。miR-6077 的过表达在体外和体内降低了 LUAD 细胞对 CDDP/PEM 的敏感性。CDDP/PEM 通过上调 CDKN1A 和 KEAP1 诱导细胞死亡，从而分别激活细胞周期停滞和铁死亡。miR-6077 靶向 KEAP1 和 CDKN1A。miR-6077 通过 CDKN1A-CDK1 介导的细胞周期停滞增强化疗耐药性，并在体外和体内通过 KEAP1-Nrf2-SLC7A11/NQO1 抑制铁死亡。GMDS-AS1 和 LINC01128 通过海绵 miR-6077 增加 LUAD 细胞对 CDDP/PEM 的敏感性。总的来说，这些结果表明 miR-6077 作为癌基因在 NSCLC 中通过 CDKN1A/细胞周期停滞和 KEAP1/铁死亡通路促进顺铂/培美曲塞耐药。异丙酚通过在 NSCLC 中通过 miR-744-5p/miR-615-3p 轴诱导 GPX4 介导的铁死亡来降低顺铂耐药性。异丙酚通过上调 miR-744-5p/miR-615-3p 来抑制 GPX4 转录。GPX4 升高或 miR-744-5p /miR-615-3p 降低减轻了异丙酚对顺铂化疗耐药的抑制作用。在上消化道腺癌 （UGC） 中观察到 Aurora 激酶 A （AURKA） 增加和 miR-4715-3p 降低。miR-4715-3p 结合并下调 AURKA，导致染色体多倍体、G2/M 延迟和细胞死亡。miR-4715-3p 通过抑制 GPX4 诱导铁死亡，从而增加 UGC 细胞死亡并增强顺铂敏感性。

图 4

癌症耐药性中铁死亡的 miRNA 调控。miRNA 可以修饰磷脂代谢，抑制抗铁死亡安全措施，或通过修饰细胞氧化还原循环直接诱导铁死亡。累积起来，miRNA 在维持过氧磷脂稳态中起着很强的作用

癌症相关成纤维细胞 （CAF） 分泌外泌体 miR-522 以通过抑制 ALOX15 介导的脂质-ROS 在癌细胞中的积累来防止铁死亡。顺铂和紫杉醇通过激活 USP7/hnRNPA1 轴来增强 CAFs 对 miR-522 的分泌，从而抑制 ALOX15 并减少脂质-ROS 积累，最终导致癌细胞的化疗敏感性降低 ]。CAFs 分泌的外泌体 miR-432-5p 通过调节 CHAC1 促进对多西他赛的获得性化疗耐药来抑制铁死亡。CAFs 通过分泌外泌体促进对吉西他滨的化疗耐药性，外泌体维持与癌细胞的信号传导通讯。机制研究表明，CAFs 分泌的外泌体 miR-3173-5p 通过海绵 ACSL4 抑制铁死亡。miR-485-3p 减少肿瘤球的形成并增加对吉西他滨的敏感性。miR-485-3p 靶向 SOX9 和 SLC7A11 促进铁死亡。

在细胞系和人胶质母细胞瘤组织中观察到 miR-147a 降低。miR-147a 的过表达诱导胶质母细胞瘤细胞的铁死亡，铁死亡抑制剂在体外抑制 miR-147a 模拟物介导的肿瘤抑制。相反，沉默 miR-147a 可以防止 erastin 或 RSL3 诱导的体外铁死亡。机制研究表明，miR-147a 直接与 SLC40A1 结合以抑制 SLC40A1 介导的铁输出，从而增强铁过载、LPO 和铁死亡。此外，miR-147a 增加了对 TMZ 化疗的敏感性。总之，这些结果表明 miR-147a 通过体外靶向人胶质母细胞瘤中的 SLC40A1 诱导铁死亡。

miR-670-3p 通过下调 ACSL4 抑制铁死亡，促进胶质母细胞瘤细胞生长;降低对TMZ的化疗敏感性。在人胶质母细胞瘤中观察到 miR-670-3p 升高。沉默 miR-670-3p 会增加 U87MG 和 A172 细胞对 TMZ 的化疗敏感性 [169]。这些结果表明，miR-670-3p 通过靶向人胶质母细胞瘤细胞中的 ACSL4 来抑制铁死亡。

在人骨肉瘤中观察到 miR-1287-5p 降低。miR-1287-5p 通过抑制骨肉瘤细胞中的 GPX4 来增强铁死亡。miR-1287-5p 模拟物增加了人骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性 。miR-1287-5p 的过表达会诱导骨肉瘤细胞的铁死亡，而沉默 miR-1287-5p 会抑制铁死亡 。miR-1287-5p 降低 GPX4 的蛋白水平和活性。GPX4 过表达完全消除了 miR-1287-5p 模拟物介导的铁死亡诱导和肿瘤抑制。miR-1287-5p 增加了人骨肉瘤细胞对顺铂的敏感性 。总之，这些结果表明 miR-1287-5p 通过抑制骨肉瘤细胞中的 GPX4 诱导铁死亡来克服顺铂化疗。

对靶向治疗的耐药性

索拉非尼是一种多激酶抑制剂，被认为是晚期肝细胞癌 （HCC） 的一线治疗。然而，耐药性通常在 6 个月内发展是一个普遍的障碍 。新兴研究表明，对索拉非尼的耐药性与铁死亡有关。因此，通过调节铁死亡来逆转对索拉非尼的耐药性是 HCC 的一种新治疗方法。在索拉非尼耐药的 HCC 细胞中观察到热休克蛋白家族 B （小） 成员 1 （HSPB1） 增加。HSPB1 上调介导的铁死亡耐药导致索拉非尼耐药。miR-654-5p 通过结合并降低 HSPB1 蛋白水平来促进索拉非尼诱导的铁死亡。携带 miR-654-5p 的工程化细胞外囊泡 （sEV） 通过抑制索拉非尼耐药的 HCC 细胞和异种移植肿瘤中的 HSPB1，有效地将 miR-654-5p 递送到 HCC 细胞，从而增加索拉非尼诱导的铁死亡，恢复它们对索拉非尼的敏感性。miR-654-5p 通过抑制 HSPB1 减弱索拉非尼耐药性来促进铁死亡。在索拉非尼无反应者中观察到 ETS 原癌基因 1 （ETS1） 介导的过表达 miR-23a-3p，并且与不良预后相关 。消融 miR-23a-3p 可改善 HCC 细胞和原位 HCC 肿瘤中的索拉非尼反应。miR-23a-3p 通过抑制 ACSL4 抑制索拉非尼诱导的铁死亡。miR-23a-3p 抑制剂通过挽救索拉非尼处理的 HCC 细胞中的 ACSL4 表达来诱导铁死亡。ACSL4 siRNA 和 miR-23a-3p 抑制剂联合治疗消除了对索拉非尼的反应 。总之，这些结果表明，ETS1 依赖性 miR-23a-3p 上调通过抑制 ACSL4 轴抑制铁死亡导致索拉非尼耐药，突出了靶向 miR-23a-3p 作为克服 HCC 患者对索拉非尼耐药的潜在靶点。

免疫治疗的耐药性

上调的 miR-21-3p 通过增强 LPO 促进 IFN γ介导的铁死亡。miR-21-3p 通过抑制硫氧还蛋白还原酶 1 （TXNRD1） 增强对铁死亡的敏感性，从而促进脂质 ROS 的生成 [175]。miR-21-3p 的过表达通过促进肿瘤细胞中的铁死亡来提高抗 PD-1 抗体的抗肿瘤活性。负载 miR-21-3p 的金纳米颗粒提高了临床前小鼠模型中抗 PD-1 抗体的疗效，且没有明显的副作用 。ATF3 被鉴定为在 IFN γ 驱动的铁死亡中促进 miR-21-3p 表达的转录因子 （表 1）。

表 1 miRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

LncRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

化疗耐药

在顺铂耐药的 NSCLC 细胞和 NSCLC 患者中观察到 lncRNA ITGB2-AS1 的表达增加，这与铁死亡的负抑制呈正相关 （图 D）。5 和表 2）。沉默 lncRNA ITGB2-AS1 抑制耐药细胞增殖并促进细胞凋亡和铁死亡。LncRNA ITGB2-AS1 通过与 FOSL2 结合来增加 NAMPT 表达，从而抑制 p53 表达。沉默 lncRNA ITGB2-AS1 在体内抑制 NSCLC 的顺铂耐药 。总之，这些结果表明，lncRNA ITGB2-AS1 通过激活 NSCLC 中的 FOSL2 /NAMPT 轴抑制 p53 介导的铁死亡，从而增强对顺铂的耐药性 。

图 5

lncRNA 对癌症耐药性中铁死亡的调节。lncRNA 可能影响抗铁死亡防御系统、铁死亡蛋白和未被发现的靶标，以改变细胞过氧磷脂稳态

在 BUC 中观察到 lncRNA MAFG-AS1 的表达增加。沉默 lncRNA MAFG-AS1 通过增强铁死亡来增加 BUC 细胞对顺铂的敏感性 。在机械上，lncRNA MAFG-AS1 通过促进去泛素酶泛素羧基末端水解酶同工酶 L5 （UCHL5） 募集来稳定铁伴侣聚 （rC） 结合蛋白 2 （PCBP2）。PCBP2 与铁输出蛋白铁转运蛋白 1 （FPN1） 相互作用以抑制铁死亡 。转录因子 MAFG 上调 MAFG-AS1 的表达。LncRNA MAFG-AS1 通过募集组蛋白乙酰转移酶 p300 （EP300） 来增强 MAFG 赖氨酸 27 （H3K27ac） 处的组蛋白 3，从而促进 MAF 转录因子 G （MAFG） 的转录。这些结果表明，抑制 LncRNA MAFG-AS1 通过促进铁死亡增加 BUC 细胞对顺铂的敏感性。

LncRNA DACT3-AS1 通过去乙酰化酶 1 （SIRT1） 介导的铁死亡增加癌细胞对奥沙利铂的敏感性 。下调的 LncRNA DACT3-AS1 与 GC 患者的不良预后相关。LncRNA DACT3-AS1 通过靶向 miR-181a-5p/SIRT1 轴抑制细胞增殖、迁移和侵袭。外泌体介导 LncRNA DACT3-AS1 从 CAF 传递到 GC 细胞 。外泌体 LncRNA DACT3-AS1 抑制异种移植肿瘤生长。LncRNA DACT3-AS1 通过 SIRT1 介导的体外和体内铁死亡增加癌细胞对奥沙利铂的敏感性。总之，CAF 衍生的外泌体 LncRNA DACT3-AS1 抑制恶性转化和奥沙利铂耐药。沉默 LINC01134 通过抑制 GPX4 诱导铁死亡，从而增加 HCC 细胞对奥沙利铂的敏感性。从机制上讲，LINC01134 和奥沙利铂增强 Nrf2 向 GPX4 启动子区域的募集，从而上调其表达 。

在奥沙利铂耐药 CRC 细胞中观察到 lncRNA SNHG4 表达增加。沉默 lncRNA SNHG4 可减轻对奥沙利铂的耐药性，并降低耐药相关蛋白 MPR1 和 MRD1 的表达 。诱导铁死亡克服了奥沙利铂耐药 CRC 细胞对奥沙利铂的耐药性 。诱导铁死亡导致 SNHG4 表达降低，而 lncRNA SNHG4 过表达抑制铁死亡。LncRNA SNHG4 靶向 PTEN 以降低其在 CRC 细胞中的 mRNA 稳定性。沉默 PTEN 消除了 lncRNA SNHG4 介导的对奥沙利铂的耐药和对 CRC 细胞中铁死亡的抑制。综上所述，lncRNA SNHG4 介导的 PTEN 不稳定通过抑制铁死亡使 CRC 对奥沙利铂耐药，突出了 lncRNA SNHG4 是奥沙利铂化疗耐药患者的靶点 。LncRNA MACC1-AS1 通过抑制 PDAC 中的铁死亡来促进吉西他滨耐药 。在吉西他滨耐药患者和小鼠模型的 PDAC 肿瘤中观察到 lncRNA MACC1-AS1 表达增加。lncRNA MACC1-AS1 的过表达增加了 PDAC 细胞对吉西他滨的耐受性并抑制了铁死亡 。lncRNA MACC1-AS1 表达增加与蛋白激酶 STK33 相互作用并稳定，以防止其泛素化和随后的降解，导致其细胞质积累，从而激活 GPX4 以抑制吉西他滨诱导的细胞氧化损伤 。在 U251TR 细胞系中观察到 lncRNA ATXN8OS 表达降低。LncRNA ATXN8OS通过增强体外胶质瘤中的铁死亡来抑制恶性表型 。LncRNA ATXN8OS 在体外和体内抑制胶质瘤对替莫唑胺的耐药性。LncRNA ATXN8OS通过募集作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 （ADAR） 来稳定 GLS2 mRNA。GLS2 在体外和体内抑制胶质瘤对替莫唑胺的耐药性 。GLS2 在体外增强铁死亡并抑制神经胶质瘤的恶性表型。总之，这些结果表明，LncRNA ATXN8OS通过 ADAR 介导的 GLS2 mRNA 稳定和上调诱导铁死亡，从而抑制神经胶质瘤中的替莫唑胺耐药。范可尼贫血互补组 D2 （FANCD2） 和 CD44 被鉴定为替莫唑胺耐药相关基因。沉默 FANCD2 和 CD44 会增加癌细胞对替莫唑胺的敏感性，并促进 U87 和 U251 细胞的铁死亡。

沉默 lncRNA TMEM161B-AS1 抑制细胞增殖、迁移和侵袭，同时增强神经胶质瘤细胞凋亡。LncRNA TMEM161B-AS1 是 hsa-miR-27a-3p 的海绵 [183]。hsa-miR-27a-3p 介导沉默 lncRNA TMEM161B-AS1 诱导的对 GBM 细胞的抑制作用。总之，这些结果表明，lncRNA TMEM161B-AS1 通过海绵 hsa-miR-27a-3p 抑制铁死亡，上调 CD44 和 FANCD2 来促进替莫唑胺耐药 。在获得性多西他赛耐药 PCa 细胞系中发现铁死亡逃避。在 PCa 细胞系和多西他赛耐药的临床样本中观察到 lncRNA PCAT1 表达增加。lncRNA PCAT1 的过表达通过激活 SLC7A11 表达来抑制铁死亡，并促进多西他赛耐药，而 PCAT1 敲低则逆转了这一点 。LncRNA PCAT1 与 c-Myc 相互作用并稳定 c-Myc，从而转录上调 SLC7A11 表达。lncRNA PCAT1 还通过竞争 miRNA-25-3p 来增加 SLC7A11 表达。转录因子 AP-2 γ （TFAP2C） 转录激活 lncRNA PCAT1 表达，以抑制铁死亡并促进化疗耐药 。总的来说，这些结果表明，TFAP2C 介导的 lncRNA PCAT1 上调通过通过 c-Myc/miR-25-3p/SLC7A11 信号传导抑制铁死亡来增强化疗耐药性。在 nutlin3a 耐药的骨肉瘤细胞系 NR-SJSA1 中发现了上调的 lncRNA SNHG14，并通过抑制铁死亡来解释 nutlin3a 耐药。沉默 lncRNA SNHG14 通过激活铁死亡来逆转耐药性，而铁死亡抑制剂 ferrostatin-1 在 NR-SJSA1 细胞中逆转了这一点。机制研究表明，lncRNA SNHG14 靶向并下调 miR-206 的表达以增加 SLC7A11，从而抑制 NR-SJSA1 细胞的铁死亡。

对靶向治疗的耐药性

在索拉非尼耐药的 HCC 样本中观察到缺氧诱导因子 （HIF）-1α 介导的 lncRNA URB1-AS1 上调，预测 HCC 的生存率差 。LncRNA URB1-AS1 通过诱导铁蛋白相分离和减少细胞游离铁来抑制索拉非尼介导的铁死亡。沉默 lncRNA URB1-AS1 会增加 HCC 细胞在体内对索拉非尼的敏感性。总之，这些结果表明，lncRNA URB1-AS1 通过抑制铁死亡来促进索拉非尼耐药，这突出表明靶向 lncRNA URB1-AS1 是克服 HCC 对索拉非尼耐药的潜在方案。肝癌中 lncRNA DUXAP8 表达增加与不良预后有关，并通过抑制铁死亡导致索拉非尼耐药 。lncRNA DUXAP8 通过增加 HCC 对索拉非尼诱导的铁死亡的敏感性来降低 SLC7A11。LncRNA DUXAP8 增强SLC7A11棕榈酰化，抑制其通过溶酶体降解，从而增强SLC7A11以防止铁死亡。总之，这些结果突出了一种新的翻译策略，将沉默 DUXAP8 与索拉非尼相结合，以克服晚期 HCC 的耐药性。lncRNA HCG18 升高与索拉非尼耐药相关，在 HCC 细胞中观察到。沉默 lncRNA HCG18 通过促进铁死亡来抑制索拉非尼耐药，而 GPX4 过表达则逆转了这种耐药性 。HCG18 海绵 miR-450b-5p 下调 GPX4。总的来说，这些结果表明，沉默 LncRNA HCG18 通过海绵 miR-450b-5p 抑制 HCC 中的 GPX4 来诱导铁死亡，从而克服了索拉非尼耐药性 。

克服对 EGFR-TKI 的原发性耐药和维持 TKI 的疗效是一个关键问题。β-Elemene，一种从 Curcuma aromatica Salisb 中提取的倍半萜化合物。（wenyujing），通过诱导具有 EGFR 突变的原代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 细胞的铁死亡来增强厄洛替尼的细胞毒性。β-Elemene 与 erlotinib 的组合上调 lncRNA H19。沉默 lncRNA H19 赋予对厄洛替尼的耐药性，而 lncRNA H19 的过表达在体外和体内研究中增加了对厄洛替尼的敏感性。lncRNA H19 升高会增强厄洛替尼诱导的铁死亡 。吉非替尼诱导铁死亡，抑制铁死亡促进 EGFR 突变的 LUAD 细胞对吉非替尼的耐药性。醛酮还原酶家族 1 成员 C1 （AKR1C1） 是一种铁死亡抑制因子，在吉非替尼耐药的 LUAD 细胞中增加。沉默 AKR1C1 通过增加 LUAD 细胞对吉非替尼诱导的铁死亡的敏感性来逆转耐药性。沉默 miR-338-3p 导致吉非替尼耐药 LUAD 细胞中 AKR1C1 异常上调。NEAT1_1海绵 miR-338-3p 上调 lncRNA 以中和其对 AKR1C1 的抑制。总的来说，这些结果表明，lncRNA NEAT1_1通过海绵 miR-338a-3p 上调具有 EGFR 突变的 LUAD 细胞中的 AKR1C1 来抑制铁死亡，从而促进吉非替尼耐药（表 2）。

表 2 LncRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

CircRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

化疗耐药

在 NSCLC 细胞中观察到 CircDTL 上调。沉默 circDTL 通过诱导细胞凋亡和铁死亡来增加 NSCLC 细胞对化疗药物的敏感性。circDTL 降低 miR-1287-5p 的表达，miR-1287-5p 靶向 GPX4 以抑制 NSCLC 细胞中的铁死亡（图 191）。6 和表 3）。总的来说，这些结果表明，CircDTL 作为癌基因通过海绵 miR-1287-5p 抑制铁死亡来促进化疗耐药性，从而上调 NSCLC 中的 GPX4]。沉默 circSnx12 通过在体外和体内激活铁死亡来增强顺铂耐药卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。miR-194-5p 的下调部分消除了这些作用。circSnx12 可以海绵化靶向 SLC7A11 的 miR-194-5p。总的来说，这些结果表明 circRNA circSnx12 通过海绵 miR-194-5p 抑制铁死亡，从而上调卵巢癌的 SLC7A11，从而促进顺铂化疗耐药。CircHIPK3 通过阻断胃癌中的自噬依赖性铁死亡来增强顺铂耐药性。沉默 circHIPK3 通过 miR-508-3p/Bcl-2/beclin1/SLC7A11 轴诱导铁死亡，从而降低对顺铂的耐药性 。在顺铂耐药口腔鳞状细胞癌 （OSCC） 患者肿瘤和顺铂耐药的 OSCC 细胞系的组织样本中观察到 circ_0000140 上调。沉默 circRNA 通过诱导铁死亡增加 DDP 耐药 OSCC 细胞对顺铂的敏感性，铁死亡通过敲低 miR-527 逆转，并通过 miR-527 过表达概括。相反，SLC7A11 表达的恢复会逆转过表达 miR-527 的作用。总之，这些结果表明，Circ_0000140 通过海绵抑制铁死亡以抑制 miR-527 表达，从而上调 OSCC 中的 SLC7A11 来促进顺铂耐药 。在 TNBC 细胞中观察到 circSEPT9 、 SR 富集剪接因子 1 （SRSF1） 和 GCH1 上调。沉默 SRSF1 会增加耐药 TNBC 细胞对顺铂的敏感性，并通过下调 SLC7A11 水平和提高 ACSL4 水平来促进铁死亡。SRSF1 结合并上调 circSEPT9，后者通过抑制 GCH1 蛋白的泛素化来增加 GCH1 蛋白。circSEPT9 和 GCH1 的过表达通过抑制铁死亡来降低 TNBC 细胞对顺铂的化疗敏感性 。总之，这些结果表明，SRSF1 介导的 circSEPT9 上调通过抑制 GCH1 泛素化来抑制铁死亡，从而促进顺铂耐药 。

图 6

circRNA 对癌症耐药性中铁死亡的调节。circRNA 可能影响抗铁死亡防御系统、铁死亡蛋白和未被发现的靶标，以改变细胞过氧磷脂稳态

在对 5-氟尿嘧啶 （5-FU） 耐药的 ESCC 细胞中观察到 CircPVT1 上调。沉默 circPVT1 会增加这些耐药细胞对 5-FU 的化疗敏感性。circPVT1 作为靶向 miR-30a-5p 的海绵。miR-30a-5p 抑制剂可逆转 circPVT1 敲除介导的增强 5-FU 化疗敏感性。FZD3 的过表达逆转 miR-30a-5p 模拟物介导的 5-FU 化疗敏感性增加。沉默 circPVT1 通过下调磷酸化的 β-catenin、SLC7A11 和 GPX4 来增强铁死亡。化疗耐药表型被 miR-30a-5p 抑制和 FZD3 过表达逆转。总之，CircPVT1 通过食管鳞状细胞癌 （ESCC） 的 MiR-30a-5p/FZD3 轴抑制铁死亡，从而促进对 5-FU 的耐药性。

对靶向治疗的耐药性

在索拉非尼处理后的 HCC 细胞中观察到 hsa_circ_0008367 上调 （cIARS）。沉默 cIARS 抑制索拉非尼或 erastin 诱导的铁死亡，MDA 和 Fe 降低证明2+，同时细胞内 GSH 增加，表明 cIARS 在 HCC 细胞中作为铁死亡的诱导剂发挥作用。cIARS 与 RNA 结合蛋白烷基化修复同源物蛋白 5 （ALKBH5） 相互作用，a m6一种去甲基化酶，在 HCC 中作为自噬通量的负调节因子。沉默 cIARS 阻断 ALKBH5 沉默介导的 BCL-2/BECN1 复合物解离。沉默 ALKBH5 可抑制 cIARS 敲低介导的自噬通量和铁蛋白自噬 。总之，cIARS 通过抑制 ALKBH5 介导的自噬抑制来抑制铁死亡，从而促进索拉非尼耐药。circUPF2 通过上调 SLC7A11 表达促进对索拉非尼的耐药性，从而抑制 HCC 细胞的铁死亡。从机制上讲，外泌体 circUPF2 通过增强由 circUPF2-IGF2BP2-SLC7A11 组成的三元复合物的形成来稳定 SLC7A11 mRNA。因此，外泌体 circUPF2 促进 SLC7A11 表达，导致 HCC 对索拉非尼的化疗耐药。在具有曲妥珠单抗耐药性的乳腺癌细胞和组织中观察到 Circ-BGN 增加。沉默 circ-BGN 可恢复对曲妥珠单抗的敏感性。circ-BGN 通过增强 OTUB1 介导的 SLC7A11 去泛素化来上调和稳定 SLC7A11，从而抑制铁死亡（表 3）。

表 3 circRNAs 在癌症耐药性中调节铁死亡的调节作用

结论和观点

在这篇综述中，我们旨在总结 ncRNA 表观遗传机制对下游铁死亡和化疗耐药性的上游作用。本文将提高对 ncRNA 对癌症耐药性中铁死亡的表观遗传调控机制的见解，为如何使用靶向与铁死亡有关的 ncRNAs 来预防化疗耐药提供重要的理解。

化疗耐药中铁死亡的上游 ncRNA 介导的表观遗传修饰的研究仍处于起步阶段。需要做很多工作来弥合差距以提供令人满意的生物学结果。首先，需要更多的研究来进一步阐明 ncRNA 调节铁死亡的离散机制。其次，需要研究以确定哪些小分子化合物可以逆转异常的 ncRNA 介导的铁死亡表观遗传抑制。第三，ncRNA 参与癌症中铁死亡和其他受调节的细胞死亡之间的串扰 [217]。目前尚不清楚增强/抑制铁死亡的 ncRNA 如何影响其他受调节的细胞死亡机制，例如 cupropsis [202]。第四，ncRNAs 通过调节参与抗氧化防御、铁代谢和脂质代谢的铁死亡相关蛋白或酶直接调节铁死亡。然而，我们尚不清楚 ncRNA 如何通过调节转录因子（例如抗氧化反应的主调节因子 Nrf2）来调节铁死亡。

综上所述，新出现的证据表明 ncRNA 通过调节铁死亡来调节化疗耐药性。本综述总结了几种类型的 ncRNAs 在化疗耐药期间铁死亡中的调节作用，强调铁死亡相关 ncRNAs 在化疗耐药性中具有巨大的治疗和诊断潜力。

（翻译及审校：梁嘉伟、李彦慧）