辅助免疫治疗不能改善诱导免疫治疗后出现主要/完全病理缓解的非小细胞肺癌患者的生存率

发表杂志：JTCVS

影响因子：4.9

发表日期：2024-11-29

目的：在可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的新辅助治疗和围手术期治疗中均显示出生存获益。迄今为止，还没有研究比较过纯新辅助疗法和围手术期疗法的疗效，尤其是在获得实质性病理反应的患者中。

方法：在这项回顾性研究中，研究人员从多中心数据库中找出了在2019年至2023年期间，经过诱导ICI加化疗后进行切除术，并获得主要（MPR）或完全（pCR）病理反应的临床II-IIIB期NSCLC患者。对术后接受和未接受 ICIs 的患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）进行了治疗加权调整后的逆概率 Cox 回归比较。

结果：136 名患者获得了 pCR，72 名患者获得了 MPR。其中四分之三的患者患有鳞状细胞癌。逆概率加权队列代表了208例加权患者者（辅助 ICI，117 例；对照组，91 例）。辅助 ICI 组与对照组的加权 DFS/OS 率没有差异（3 年 DFS 率：90.2% vs 93.2%，危险比[HR]=2.47，95%[CI]：0.74-8.22；3年OS率：89.1% vs 93.9%， [HR]=2.44，95%[CI]：0.71至8.34）。120例患者中有19例（15.8%）在术后ICI治疗期间出现了不良事件，18例（15.0%）患者因此终止了辅助ICI治疗。

结论：对于在新辅助免疫化疗后获得 pCR/MPR 的 NSCLC 患者，辅助 ICI 并不能提高其生存率。考虑到术后 ICI 治疗的不良反应，可以考虑采取降级治疗策略。

多年来，包括铂类方案在内的全身化疗一直是切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者辅助治疗的主要方式。随着免疫疗法（包括程序性死亡（PD）-1和PD配体1（PD-L1）抑制剂）的出现，可切除NSCLC围手术期治疗的格局发生了巨大变化。根据KEYNOTE-091和IMpower010试验的结果，美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准将帕博利珠单抗和阿替利珠单抗（根据FDA和EMA的规定，用于PD-L1表达≥1%和≥50%的肿瘤）用于切除手术和铂类化疗后复发风险高的患者的辅助治疗。

围手术期前使用免疫疗法还能改善可切除 NSCLC 患者的病理反应，病理完全反应（pCR）率为 17.2% 至 24.8%，而化疗患者的病理完全反应率仅为 1.0% 至 4.3%。特别是，KEYNOTE-671 试验还证明了围手术期免疫疗法比单纯化疗更能提高总生存率（OS）。尽管对术前已接受免疫化疗患者的术后治疗尚未达成共识，但除 CheckMate 816 研究外，大多数三期试验都规定辅助免疫治疗一年，试图根除残留疾病。随着越来越多的证据支持使用 pCR 或主要病理反应（MPR）作为生存的替代终点，通过免疫疗法获得 pCR 或 MPR 的几率也越来越大，这引发了关于这些预后良好的患者是否需要降级治疗的争论。

本研究旨在探讨免疫检查点抑制剂（ICIs）对术前免疫加化疗获得实质性病理反应（pCR 和 MPR）的 NSCLC 患者的辅助疗效。

研究人群

本研究回顾了中国四个三级中心前瞻性维护的数据库中2019年10月至2023年2月期间根据《AJCC癌症分期手册》（第8版）临床分期为II-IIIB期NSCLC的患者。pCR的定义是切除的原发肿瘤或淋巴结中没有任何存活的肿瘤细胞，而MPR表示无论淋巴结状态如何，切除的原发肿瘤中残留的存活肿瘤不超过10%。接受亚肺叶切除术的患者、已知有EGFR敏感突变或 EML4-ALK 融合的患者、或因严重手术相关并发症而在术后 90 天内死亡的患者被排除在外。部分患者来自中山大学肿瘤防治中心开展的一项2期试验，该试验研究了新辅助特瑞普利单抗与化疗在III期NSCLC中的应用（NCT04304248）。该研究经中山大学肿瘤防治中心机构审查委员会批准（IRB 编号：G2023-220-01；日期：2023-10-17），并在其他三家医院注册。使用电子病历无需知情同意。

分期和新辅助治疗

采用新辅助治疗的决定由各中心的多学科委员会做出。基线分期通过计算机断层扫描（CT）和/或正电子发射断层扫描（PET）-CT进行。N2状态通过有创方式（通过支气管内超声内镜检查进行淋巴结活检、纵隔镜检查）或放射学方法（CT上疑似淋巴结最短直径≥10毫米和/或PET-CT SUVmax >3.5）进行分期。作为新辅助治疗，采用PD-1或PD-L1抑制剂的ICIs联合铂类两药化疗。ICI 的详细方案见补充表 1。

手术切除

手术一般在最后一个术前治疗周期结束后 4 到 6 周进行。所有患者都进行了原发肿瘤切除和同侧肺门及纵隔淋巴结清扫术。国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer）对残留肿瘤（R）描述符的定义用于识别切除不确定的病例（R[un]）。具体来说，R[un]病例的切除边缘在显微镜下无肿瘤，但至少存在以下一种情况：1) 未按系统性或肿瘤所在肺叶特异性引流区行淋巴结清扫；2) 清扫的 N1（肺门）或 N2（纵隔）淋巴结总数小于 3 个；3) 未采集隆突下淋巴结。

术后管理和随访

辅助治疗是指接受 R0/（un）切除术的患者在术后 3 个月内接受的任何治疗。辅助治疗的持续时间由主治医生决定，计划持续时间为一年，但各中心尚未提出方案。无论采用哪种治疗方案组合，至少接受过一次 ICI 治疗的患者都被纳入干预组，以接近本次回顾性分析中的意向治疗人群。相反，仅接受手术或术后接受细胞毒药物/放疗而未使用 ICI 的患者则被纳入对照组。术后前两年一般每 3 个月进行一次胸部 CT 检查，后两年每 6 个月进行一次，此后每年进行一次。必要时进行颅脑磁共振成像或 PET-CT。

统计分析

本研究的主要终点是无病生存期（DFS），即从手术到肿瘤复发或死亡的时间。次要终点是OS。主要探索性分析包括按MPR和pCR患者亚组以及术后接受免疫化疗后再接受ICI和仅接受ICI的患者的辅助ICI状态对DFS进行分层。此外，还探讨了按临床分期（II 期和 III 期）和术后淋巴结转移状态（ypN0 和 ypN1/2）划分的患者亚组。研究 ICI 辅助治疗持续时间与 DFS 之间的关系，并将治疗时间划分为（6 个月）时间间隔。

分类变量以绝对频率和相对频率表示，数字变量以平均值（SD）或中位数（IQR）表示。在进行分类比较时，对分类变量进行了卡方检验和Fisher精确检验。鉴于辅助 ICIs 的使用并非随机分配，因此采用了稳定的逆概率治疗加权法（IPTW）来调整观察到的差异，即术后接受 ICIs 和未接受 ICIs 的患者之间的差异。患者的倾向得分（PS）是通过多变量逻辑回归模型估算得出的，该模型纳入了基线特征中标准化均值差异（SMD）≥ 0.10的变量。

辅助 ICI 组患者的 IPTW 为 Pt/PS，对照组患者的 IPTW 为（1-Pt）/（1-PS）（Pt 表示接受术后 ICI 的比例）。两组间的协变量不平衡通过评估未调整组群和IPTW调整组群中每个协变量的SMD来评估，SMD小于0.10表示不平衡可忽略不计。术后使用 ICI 与疾病复发和死亡的关系是通过使用 IPTW 值加权拟合 Cox 比例危险模型来确定的。计算经 IPTW 调整的 Kaplan-Meier 曲线，以比较患者组间的 DFS/OS。IPTW调整后的log-rank检验检验了治疗组的生存率是否相同，并通过单变量Cox回归分析计算了IPTW调整后的ICI辅助治疗效果的危险比（HRs）。此外，通过纳入单变量模型中P<0.10的所有协变量，执行多变量Cox比例回归模型，以确定与DFS/OS相关的因素。当双侧 P 小于 0.05 时，相关性或差异被视为具有统计学意义。统计分析使用 R 软件 3.6.0 版进行。

基线特征

共有 208 名患者参与了分析，包括 136 名获得 pCR 的患者和 72 名获得 MPR 的患者。120例（57.7%）患者术后接受了 ICIs 治疗，88 例（42.3%）患者为对照组。人口统计学特征和术后分期详情见表 1 和补充表 2。数据库中PD-L1表达水平未知的患者比例较高（150人，72.1%）。术后接受 ICI 治疗的患者往往更年轻、男性、临床分期更高、淋巴结转移阳性、术前更多接受过PD-L1方案治疗、新辅助治疗周期更长、非鳞癌患者更多、更多接受非全肺切的手术、术后更多为 MPR（SMD ≥ 0.10）。这些变量在 IPTW 后都得到了很好的平衡（附图 2）。

手术治疗

整个队列中共有172名（82.7%）患者接受了系统性淋巴结清扫，28名（13.5%）患者接受了肺叶特异性淋巴结清扫。在 ICI 辅助治疗组和对照组中，分别有 90% （108/120）和 89.8% （79/88）的患者实现了 R0 切除。R（un）切除的原因在两组之间保持平衡（表 2）。

术后病程和治疗相关不良事件

208 例患者中有 13 例（6.3%）出现术后并发症。126名患者接受了辅助治疗，其中5人（4.0%）仅接受了化疗，1人（0.8%）在术后接受了辅助放疗（表3）。在接受 ICI 治疗的患者中，120 人中有 78 人（65%）接受了 ICI 单药治疗，42 人（35%）接受了 1 到 4 个周期（中位数为 1 个周期）的化疗，然后接受 ICI 单药治疗。在接受术后 ICI 治疗的患者中，一半以上（70/120，58.3%）的免疫治疗持续时间超过 6 个月。120名患者中有41人（34.2%）完成了为期一年的ICI治疗。120例患者中有19例（15.8%）在术后使用ICI期间出现了不良事件（AE），18例患者（15.0%）因此终止了辅助ICI治疗，其中1例患者因ICI相关性肺炎而死亡。19 例患者中只有 3 例（15.8%）在诱导治疗阶段出现了相应的 AE（甲状腺功能减退、皮疹、胆红素升高；各 1 例），其余患者均在辅助治疗阶段出现了 AE。

生存分析

中位随访时间为 26.7 个月（IQR：18.6 - 34.7 个月）。34例（16.3%）患者复发，包括23例（11.1%）远处复发和11例（5.3%）局部复发。最常见的远处转移部位是胸外淋巴结（8 例，34.8%），其次是脑部（6 例，26.1%）和对侧胸腔（6 例，26.1%）。12例（5.8%）患者死亡，其中8例（3.8%）死于肿瘤复发。在 IPTW 前使用 ICI 辅助治疗的 DFS 和 OS 方面，未发现生存率差异。同样，辅助 ICI 组与对照组的加权 DFS/OS 率也没有差异（各组均未达到中位数，图 1；3 年 DFS 率：90.2% vs 93.2%，危险比[HR]=2.47，95%置信区间[CI]：0.74 - 8.22 , 3年OS率：89.1% vs. 93.9%，危险比[HR]=2.44，95%置信区间[CI]：0.71至8.34）。根据 Cox 比例危险度模型的多变量分析（表 4），术后淋巴结状态（ypN1/2 与 ypN0；HR：3.23，95% CI：1.39 - 7.49）和病理反应程度（MPR 与 pCR；HR：2.89，95% CI：1.27 - 6.56）与 DFS 显著相关。年龄较大（＞ 63 岁与＜ 63 岁相比；HR：4.11；95% CI：1.06 至 15.89）和接受全肺切除术（HR：8.16；95% CI：2.07 - 32.16）的患者术后的 OS 较短。

探索性分析

根据术后应用ICI的病理反应状态分类的亚组患者的DFS没有差异（ICI组和对照组之间pCR患者的HR：1.48，95% CI：0.29-7.55；ICI组和对照组之间MPR患者的HR：1.48，95% CI：0.29-7.55）。根据临床分期（II期和III期）或术后淋巴结转移状态（ypN0和ypN1/2）对患者进行划分时未发现差异。根据界标分析，ICI 治疗的持续时间并不影响 DFS（P=0.69；图 3）。同样，手术切除后 ICI 单药治疗前追加免疫化疗也不会延长 DFS（HR=0.23，95% CI：0.03 至 1.85；）。

尽管在3期随机试验中，新辅助和围手术期免疫化疗与单纯化疗相比，在病理反应和生存率方面都有优势，但由于缺乏新辅助和围手术期方法的头对头比较，关于既往免疫化疗后辅助免疫治疗的争论依然存在。根据最近的一项荟萃分析，纯粹的新辅助治疗和围手术期治疗在生存率上没有差异，这突出表明了在某些疾病复发风险较低的患者群体中采用降级治疗的策略。在黑色素瘤中，有人提出用MPR来替代新辅助伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗后的个性化治疗。更具体地说，在新辅助免疫疗法后达到 MPR 的黑色素瘤患者可以避免治疗性淋巴结清扫和辅助治疗，而不会影响无复发或无远处转移生存期。这些研究结果阐明了在其他恶性肿瘤的新辅助治疗后采用反应定向治疗修正策略的可能性。因此，我们的研究结果可能会对目前在新辅助免疫化疗后无论病理反应程度如何都常规使用 ICI 辅助治疗的模式提出挑战，尤其是对于 MPR 或 pCR 患者。

与获得 pCR 的患者不同，获得 MPR 的患者在原发肿瘤或区域淋巴结中都有存活的肿瘤细胞；因此，术后治疗可以直接改善患者的生存期。对于在新辅助化疗后未达到 pCR 的食管癌患者，辅助使用纳武利尤单抗可延长 DFS。然而，本研究的探索性分析表明，与对照组相比，MPR 患者的 ICI 辅助治疗并未改善 DFS。对CheckMate-816试验标本的深入病理分析表明，残留存活肿瘤为0-5%和>5-30%的患者的2年EFS率分别为90%和60%。因此，这些研究结果提出了一个问题：是否应根据亚组进一步调整当前的 MPR 定义（如残留可存活肿瘤<10%），以指导额外的治疗。

虽然接受全肺切除术的患者也能从新辅助免疫化疗中获益，但在这些患者中使用围手术期免疫疗法仍有争议。例如，在研究度伐利尤单抗围手术期应用的 AEGEAN 试验中，在招募时需要计划全肺切除术的患者被排除在外。在本研究中，我们选择将接受全肺切除术的患者纳入分析范围，尽管该手术存在很大风险。支持这一决定的主要原因有两个。首先，我们将术后90天内死亡的患者排除在研究范围之外，从而降低了全肺切除术相关并发症或风险的影响，这些并发症或风险可能使患者失去接受任何辅助治疗的资格。其次，根据IMpower010 III期试验的探索性分析，在铂类化疗后阿替利珠单抗辅助治疗期间，接受全肺切除术/双叶切除术和肺叶切除术/袖状肺叶切除术的患者的3/4级不良事件发生率和住院率并无差异。因此，我们谨慎地认为，成功从全肺切除术中康复的患者仍有可能接受辅助治疗。在目前的研究中，我们发现全肺切除术预示着较短的OS；因此，在决定对这些患者进行全肺切除术和术后治疗时，应根据具体情况进行讨论。

辅助治疗阶段与治疗相关的 AEs 也不容忽视，尤其是在切除术后被认为可以治愈的患者中出现严重并发症时。在前期手术后接受 ICI 辅助治疗的患者中，18%-20% 的患者因 AE 而中断 ICI 治疗。在KEYNOTE-671试验中，近30%的患者中止了为期一年的帕博利珠单抗辅助治疗计划，其中12.8%是由于AEs引起的。在辅助治疗阶段，5.5%的患者出现了严重的治疗相关不良反应。同样，在本研究中，15.8%的患者在术后使用 ICI 期间出现了 AEs，导致大多数患者停药。此外，在 ICI 辅助治疗期间发生的 AEs 中，80% 以上是新出现的，无法通过诱导阶段的 AEs 预测。与手术后接受 ICIs 治疗的患者相比，术前接受 ICIs 治疗的患者出现 ICI 相关 AEs 的几率似乎并没有降低。

在本研究中，术后淋巴结转移（ypN1/2）与较短的 DFS 相关。然而，R（un）切除组和 R0切除组的生存率并无差异，这与最近关于 R（un）切除预示着不良预后的报道不同。鉴于被重新归类为R（un）的最常见原因是切除的淋巴结数量不足，在pCR/MPR患者中扩大淋巴结清扫范围的价值可能存在争议，因为原发肿瘤获得完全反应的患者在接受诱导免疫化疗后淋巴结阴性（ypN0）的机会更大。

尽管目前的研究展示了迄今为止在新辅助免疫疗法后获得 pCR/MPR 的最大 NSCLC 患者队列，但仍有一些局限性需要考虑。首先，由于肿瘤细胞中PD-L1表达数据的缺失比例较高，因此无法按PD-L1表达状态对ICI辅助疗效进行分层分析，尽管使用该生物标记物指导辅助免疫疗法仍存在争议。其次，五名 pCR 患者接受了一个周期的化疗，另一名 ypT0N2 患者在手术后接受了纵隔放疗。虽然预计这些患者对生存率的影响极小，但纳入这些患者可能会降低任何辅助 ICI 与完全不进行辅助治疗的统一性比较。第三，本研究的中位随访时间约为2年，尽管根据最近的一项研究，66%的切除NSCLC患者在最初两年内复发。第四，鳞状细胞肺癌约占总人数的四分之三，我们在腺癌中的研究结论有待验证。最后但并非最不重要的一点是，由于本研究具有回顾性，因此术后使用 ICI 的决定/原因尚不清楚。

对于术前接受免疫联合化疗后获得 MPR 或 pCR 的患者，辅助 ICI 治疗并不能提高其术后生存率。鉴于 ICIs 的潜在毒性，可以考虑缩短这些患者的 ICI 辅助治疗。取消术后 13 个周期的 ICI 治疗可大大节省费用。建议今后根据新型生物标志物设计试验，以测试降级治疗策略。

图 3. 通过将治疗时间除以 6 个月作为界标时间间隔，对接受 ICI 辅助治疗的患者进行界标分析。95% 置信限以阴影显示

图 4. 研究图表摘要

翻译及审校     陈中笑 杨明辉