早期非小细胞肺癌的新辅助治疗：真实世界分析

肺癌是全世界男性和女性最常见的癌症致死原因。随着免疫疗法的发展，特别是针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的免疫检查点抑制剂（ICI）的开发，肺癌的治疗策略得到了迅速发展。以程序性细胞死亡-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）为基础的 ICI 疗法的引入带来了显著的临床改善，是目前治疗 NSCLC 患者的主要手段。最近公布的在接受手术的患者中使用新辅助 PD-(L)1 抑制剂和铂类化疗的Ⅲ期试验显示了良好的临床效果。与手术后的新辅助化疗相比，新辅助化疗免疫疗法的病理缓解率和无事件生存期（EFS）均有显著的统计学意义和临床意义。

对于可切除的NSCLC患者来说，手术是以治愈为目的的主要治疗方案，对于II期至IIIB期疾病，建议采用新辅助治疗或辅助系统治疗，而对于IIIC期疾病的建议尚未确定。对于无法切除的III期患者，尤其是纵隔淋巴结转移的患者，联合化疗和放疗后再进行PD-（L）1抑制巩固治疗已被确定为标准治疗。PACIFIC试验是一项前瞻性随机对照试验，评估了化疗-放疗后随机接受PD-L1抑制剂度伐单抗或安慰剂治疗的疗效，结果显示度伐单抗巩固治疗的总生存率更高。这些研究进展正在改变可切除早期NSCLC患者的治疗格局。然而，目前还缺乏有关这些新型治疗方案联合化疗免疫疗法在实际应用中的数据。这一点尤为重要，因为随机临床试验中的患者往往不能反映临床实践中的患者群体。因此，我们旨在调查和描述临床实践中接受 PD-(L)1抑制与铂类化疗联合新辅助治疗的可切除或边缘可切除早期 NSCLC 患者的预后情况。

1.患者

从 2020 年 11 月到 2023 年 12 月，我们共纳入了 72 名患者，中位年龄为 64.5 岁（四分位数间距，IQR：58.6-69.2），其中 40.3% 为女性。约 45% 的患者处于 IIIB 或 IIIC 期（补充表 S1）。在开始治疗前，90.3% 的患者获得 NGS，97.2% 的患者获得 PD-L1 表达水平。纳入患者的详细临床特征见表 1。

补充表1：接受手术的患者的放射学和病理缓解之间的关系。

表1：纳入患者的临床特征。

【NG：下一代测序

PET-CT：正电子发射断层扫描-计算机断层扫描

*ECOG在3名患者中不可用$1名患者没有分期。€2名患者没有吸烟状态#2名患者的组织不足以进行NGS，1名患者仅进行了细胞学采样，2名患者患有鳞状细胞癌，2名病人缺失NGS的原因未知。】

2.新辅助治疗

大多数患者（91.7%）接受了派姆单抗治疗，6 名患者（8.3%）接受了纳武单抗治疗。此外，所有患者都接受了卡铂和紫杉醇或培美曲塞治疗。87.5%的患者完成了新辅助治疗，6名患者（8.3%）因不良反应中断治疗，3名患者（4.2%）病情进展。新辅助治疗后的放射学反应显示，9 名患者（12.5%）病情完全缓解，59 名患者（81.9%）病情部分缓解，2 名患者（2.8%）病情进展。

总体而言，41 名患者（56.9%）在新辅助治疗期间至少出现过一次不良反应。6名患者（8.3%）因不良反应而停药，11名患者（15.3%）因不良反应而中断剂量，10名患者（13.9%）因不良反应而减少剂量。导致停药的最常见不良反应包括血细胞计数异常、肺炎和腹泻，导致中断或减少剂量的最常见不良反应包括血细胞计数异常、发烧和感染。没有导致死亡的不良反应。

3.局部治疗

经过新辅助治疗后，46 名（63.9%）患者接受了手术。在未接受手术的 26 例患者中，23 例（88.5%）接受了放疗，72 例患者中有 69 例（95.8%）接受了局部治疗（图 1）。按局部治疗类型划分的临床特征、诊断时的疾病分期以及新辅助治疗后的治疗反应见表 2。

表2：按局部治疗类型分层的疾病阶段和治疗反应

【值以绝对数和频率表示。

*手术组中有1名患者没有分期。€1名患者无病理缓解。CR，完全缓解；PR，部分缓解，SD，病情稳定；PD，进行性疾病。】

在接受手术的 46 例患者中，43 例（93.5%）为 R0 切除，3 例（6.5%）为 R1 切除。近一半患者的病理结果显示为完全缓解（表 2）。根据容克标准，12 名患者（26.1%）分级为 IIA，11 名（23.9%）为 IIB，22 名（47.8%）为 III，1 名（2.2%）为未知。

三名患者没有接受局部治疗（图 1）。其中，1 名患者接受了免疫疗法作为维持治疗，2 名患者在新辅助治疗期间病情进展，停药后不久死亡。这三位患者均未发生 KRAS 基因突变，其中一位是吸烟者，且年龄均高于研究总人数的中位数（64.8 岁、71.4 岁和 78.7 岁）。这些患者的 PD-L1 表达水平分别为 2%、20% 和未知。

【在72名开始新辅助治疗的患者中，69名接受了局部治疗，1名接受了维持性免疫治疗，2名在治疗过程中出现进展性疾病和死亡。

*3名患者因不良事件提前停止新辅助治疗。

IO，免疫疗法；PD，进行性疾病】

所有因不良反应而中止新辅助治疗的患者都接受了局部治疗，即手术和放疗各3例。

4. 生存

中位随访时间为 374 天（IQR为241-605 天），其中有 5 例（6.9%）患者死亡。中位总生存时间为 NR（95% CI，NR-NR）。180 天后的 OS 为 97.2%（95% CI[93.5-100.0]），360 天后为 90.0%（95% CI[81.8-99.1]），720 天后为 90.0%（95% CI[81.8-99.1]）（图 2）。无进展生存期中位数为NR（95% CI[NR-NR]）。180天后的无进展生存期为93.0%（95% CI[87.3-99.1]），360天后为82.8%（95% CI[73.4-93.5]），720天后为79.5%（95% CI[68.8-91.9]）（图3）。

【图3：整个队列的无进展生存率】

在接受手术的 46 名患者中，从手术日期起的中位随访时间为 259 天（IQR为155-496）。没有患者在随访期间死亡。43 名手术 R0 切除患者的无病生存时间在 180 天后为 97.6%（95% CI，[93.0-100.0]），360 天后为 97.6%（95% CI[93.0-100.0]），720 天后为 81.3%（95% CI[56.7-100.0]）（图 4）。

【图4:R0切除手术患者的无病生存率】

评价：

这项研究通过双中心注册数据分析，探讨了新辅助铂类化疗联合免疫治疗在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的应用，具有一定的创新性。研究显示，尽管样本量较小，但在真实世界中使用这种新治疗方案能够取得令人鼓舞的临床效果，这一结果验证了此前III期临床试验的发现，尤其是病理完全缓解（PCR）达到48%。创新点在于结合免疫治疗与化疗的联合策略，适用于更广泛的患者群体，包括那些具有边缘可切除肿瘤的患者，反映了治疗在真实世界中的可行性和效果。

然而，研究也存在一些局限性。首先，样本量较小且仅来自两个临床中心，限制了结果的外部泛化性。其次，研究未统一按照标准化的随访方案进行评估，且未涉及引入新辅助治疗后的生活质量评估，这可能影响结果的全面性和临床意义。此外，缺乏对特定靶向突变患者的研究，可能错过了一部分受益人群。因此，尽管研究结果显示联合治疗在某些患者中具有潜力，但需要进一步的大规模、多中心研究来验证其广泛适应性和长期效果。

  翻译及审校：孙铧+张滢

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