浸润性可切除非小细胞肺癌患者淋巴结转移分布规律

发表杂志：Translational Lung Cancer Research

影响因子：IF=4.0

发表日期：2024.11.28

目前肺癌手术治疗的标准是解剖性肺切除结合全身淋巴结清扫/取样。本研究旨在调查浸润性非小细胞肺癌（NSCLC）病理淋巴结的模式，探讨淋巴结转移（LNM）的发生，并为肺癌手术中的最佳淋巴结切除/取样提供建议。

肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤之一，也是导致癌症相关死亡的主要原因。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提倡对肺癌患者进行解剖性肺切除联合系统淋巴结清扫术（SLND）。系统淋巴结清扫有助于对淋巴结进行准确分期，以评估预后并指导术后治疗，降低术后复发率。

分析淋巴结转移（LNM），特别是纵隔淋巴结转移，对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的准确分期和后续治疗至关重要。纵隔淋巴结转移的存在会影响NSCLC患者的预后；因此，术中病理纵隔淋巴结的完全清除对提高总生存期和无病生存期起着至关重要的作用，它还能发现隐匿性转移，提高肺癌患者的总生存期。先前的研究表明，淋巴结转移模式可能是肺叶特异性的，而肺叶特异性淋巴结清扫（L-SLND）可能是早期NSCLC术中SLND的替代方案。L-SLND可能是有效的，适合于选定的患者，减少手术相关并发症的风险。患者可能受益于更短的手术时间、减少的出血量和更短的住院时间。

目前尚无确凿证据证明 L-SLND 在治疗 NSCLC 中的作用。值得注意的是，根据 LNM 发生率推荐不同部位的淋巴结清扫水平，目前在肺癌手术中还缺乏有力的证据和明确的临界值。因此，我们进行了这项研究，以确定NSCLC不同淋巴结站的转移率，从而探索肺癌根治术中应优先清除的淋巴结站。

1.数据来源和患者选择：

回顾性收集了2018年1月至2021年4月期间在浙江省台州医院心胸外科接受肺叶切除术的1678例NSCLC患者资料。纳入标准包括：（I）组织学确诊的原发性侵袭性NSCLC[肺癌国际TNM分期（第8版）T1-4N0-2M0]；（II）接受过肺叶切除术和淋巴结清扫/取样的患者；（III）临床和病理资料完整的患者。在这些患者中，有370人因以下原因被排除在外：(I) 未确诊为原发性NSCLC；(II) 缺乏完整的淋巴结病理资料；或 (III) 接受过挽救性治疗、姑息性手术或新辅助治疗（图1）。

2.结果测量

我们利用电子病历分析了患者的人口统计学和相关临床数据。通过切除标本的组织病理学检查评估了患者的淋巴结转移情况。根据第 8 版 TNM 分期系统记录肿瘤转移情况，并计算每个淋巴结站的淋巴结转移率。文献报道的淋巴结清扫率没有明确且公认的临界值，因此我们根据相关文献报道的淋巴结清扫数据进行分析（4,6）。为了便于解释数据，我们根据转移率对淋巴结转移进行了颜色编码：<2%为黄色；2-4%为绿色；>4%为蓝色，并绘制了淋巴结转移分布图。

1.队列特征

在接受肺叶切除术的 1308 名患者中，191 人（14.6%）为 pT1a 期，625 人（47.8%）为 pT1b 期，249 人（19.0%）为 pT1c 期，243 人（18.6%）为 pT2 期及以上。76名患者（5.8%）为pN1，82名患者（6.3%）为pN2。队列中淋巴结清扫的中位数为 11.2（±5.1）个。其中，腺癌切除淋巴结的中位数为10.9（±4.7）个，鳞状细胞癌为13.2（±6.9）个。表 1 列出了入选者的基线特征。

2. LNM率和亚组分析

我们根据接受手术切除的 1308 名 NSCLC 患者淋巴结的位置估算了 LNM 的发生率。腺癌和鳞癌的结果分别见表 S1 和表 S2。我们发现，鳞状细胞癌的病变位置、受累肺叶和肿瘤 T 分期无明显差异。因此，我们评估了腺癌中 LNM 的位置和发生率。

3. 中央型腺癌和周围型腺癌的 LNM 率

在 130 例中央型腺癌患者中，93 例为 pN0，37 例为 pN+。在这些 pN+ 患者中，我们发现所有淋巴结的 LNM 率都超过了 4%，其中 2R/2L（8.8%）和 L12（10.1%）的 LNM 率最高（图 3A）。如表 S3 所示，在各分组中，只有少数几个站的淋巴结转移率低于 4%。相反，在 1,016 例周围腺癌患者中，934 例为 pN0，82 例为 pN+。与中央型腺癌相比，淋巴结转移率较低，而且没有一个淋巴结被标记为蓝结点（图 3B）。

4. 受影响肺叶的 LNM 发生率

左上肺叶 L12（5.7%）和左下肺叶 4L（6.7%）的 LNM 发生率最高（图 4A）（图 4B）。在右上肺叶腺癌患者中，2R（2.8%）、L11（2.1%）和 L12（2.9%）被标记为绿色，而没有被标记为蓝色的结节（图 4C）。右中叶的 2R（4.4%）、4R（4.8%）、L12（5.4%）和 L13（6.3%）（图 4D）以及右下叶的 2R（7.9%）、3A/3P（10.0%）、L7（5.6%）、L8（4.2%）、L10（4.9%）和 L11（5.1%）（图 4E）被标记为蓝色结节。

与其他肺叶癌症患者相比，右肺下叶癌症患者出现 LNM 的概率更高，尤其是 2R（7.9%，P=0.007）、L7（5.6%，P<0.001）、L10（4.9%，P=0.009）和 L11（5.1%，P=0.009）。左上叶癌（1.3%）和右上叶癌（0.9%）的 L7 LMN 率明显低于其他肺叶（P<0.001）。

5. T期的LNM率

在肺癌患者中，随着肿瘤直径的增加，LNM的可能性也增加（T1a，1.1%，2/191；T1b，6.1%，38/625；T1c，12.9%，32/249；T2及以上，35.4%，86/243；表S4；图5），N2转移的可能性也增加（T1a，0%，0/191；T1b，3.5%，22/625；T1c，5.6%，14/249；T2及以上，18.9%，46/243）。

肿瘤≤1cm的肺癌患者没有pN2+，pN1+的患者也很少。

6. 肺叶受累的 pT1b-cN2 腺癌患者纵隔 LNM 率

34 例 pT1b-cN2 期腺癌患者的 LNM 发生率见表 2。在 8 例 pT1bN2 左上肺叶癌患者中，6 例发生 L5 转移。在 pT1b-cN2 患者中，只有 1 名患者患有左下叶癌。所有右上肺癌患者均有 2R 转移（8/8）。4 名右肺中叶癌 pT1bN2 患者均出现 L7 转移。右肺下叶癌 pT1b-cN2 患者中有 9 例出现 L7 转移（9/10）。

病理亚型主要为腺癌，以腺泡型为主（21/34），其次为实性/微乳头状形态为主（10/34）。有趣的是，我们发现在 10 例以实性/微乳头状为主的患者中，有 7 例进行了 2L/2R 切除/取样，其中 6 例有 2L/2R 转移[淋巴结转移/总淋巴结（9/18）]；所有 10 例患者均进行了 L7 切除/取样，其中 6 例有 L7 转移[淋巴结转移/总淋巴结（7/16）]。在 10 名左上叶腺癌患者中，7 人有 L5 转移[淋巴结转移/总淋巴结（8/19）]。

目前治疗 NSCLC 的手术方法是解剖肺切除联合 SLND。近年来，随着减少肺实质切除以改善术后肺功能这一概念的发展，L-SLND 在早期 NSCLC 患者中的应用已成为研究热点。一些回顾性研究表明，对于选定的临床 I-II 期患者，L-SLND 是 SLND 的替代方法，并有可能成为 NSCLC 手术的标准治疗方法。同时，一些研究建议在可切除的 NSCLC 患者术中常规实施 SLND。一方面，SLND 对总生存率和无病生存率的预后影响仍存在争议。另一方面，SLND 是否会减少实际 N 分期尚不明确。此外，有报道称 L-SLND 会增加复发的可能性。然而，随着越来越多文献的发表，特定肺叶的淋巴导联模式正变得越来越合理和实用。因此，我们对接受肺叶切除联合 SLND 治疗的原发性 NSCLC 患者进行了这项研究，以根据 LNM 发生率验证 L-SLND 在 NSCLC 患者中的作用。

我们发现中央型肺癌患者比周围型肺癌患者更容易发生纵隔淋巴结转移，特别是在2R/2L、L7和L9。因此，L-SLND可能会降低中央型肺癌患者的N分期，影响患者的后续治疗计划。

此外，我们还发现队列中腺癌和鳞状细胞癌的淋巴结切除中位数各不相同。鳞状细胞癌的组织学起源多见于支气管鳞状上皮或因经常吸烟而导致鳞状上皮增生的部位，中央型肺癌更为常见。这也与我们的研究结果相似，中央型肺癌在鳞状细胞癌中更为常见，发生淋巴结转移的几率更高；因此，外科医生应更加重视鳞状细胞癌术中淋巴结清扫的范围。

在我们的研究中，4L、L5和L6在左上叶癌患者的纵隔淋巴结中有很高的转移率。右上叶癌患者的2R转移率较高。L7左上肺叶（1.3%）和右上肺叶（0.9%）的LNM率明显低于其他肺叶（P<0.001），因此术中无需清除隆突下淋巴结，与既往研究结果一致。右中叶纵隔淋巴结转移与右上叶相似，均有2R、4R和l7转移。左下叶癌在4L、L6、L7淋巴结有转移倾向，虽然L7淋巴结转移率不是很高，但最容易在纵隔淋巴结间跳跃转移（40%,4/10）。这可能是因为起源于下肺叶的节段性和胸膜下淋巴可直接引流至隆突下淋巴结，而不累及肺内或肺门淋巴结。右下叶癌患者发生LNM的概率高于其他肺叶癌患者，尤其是2R（7.9%，P=0.007）和L7（5.6%，P<0.001）。我们发现3A/3P淋巴结的LNM发生率较高，这可能是由于纳入的少数患者存在一些偏倚，术中3A/3P淋巴结清除。。

肺癌pT1a期患者未见N2淋巴结转移，但有少量N1淋巴结转移（2/191,1.1%），这与孟等人的研究结果一致，提示肿瘤大小≤1cm的患者可能不需要进行纵隔淋巴结清扫。在T1b-c期腺癌患者中，纵隔淋巴结转移表现出肺叶特异性特征。在左上叶癌患者中，4L、L5 和 L6 是最常见的转移淋巴结位点，偶尔也会转移到 L7（2/12）。在左下叶癌症患者中，L7 是唯一发生转移的淋巴结，这可能是由于本研究中左下叶癌症患者人数较少的缘故，需要在今后的研究中进一步验证。考虑到 2R 和 4R 站会在术中融合，4R 组应与 2R 组同时清除。两肺上叶的 L7 转移率明显低于其他肺叶，因此无需在术中清除隆突下淋巴结。右肺中叶癌症患者的 L7 转移率最高，其次是 2R 组和 4R 组。在右下叶癌症患者中，转移率最高的是 L7 组（9/10），其次是 2R 组和 L9 组。肿瘤大于 3 厘米的患者发生淋巴结转移的概率明显更高（86/243，35.4%），与 T1 期相比，各淋巴结站的转移率明显更高。多项研究表明，倾向得分匹配后，LNM 阳性率随 T 分期的增加而增加。

根据我们的研究结果，中央型肺癌患者比周围型肺癌患者更有可能出现 LNM，因此建议行纵隔淋巴结清扫术。如果术前正电子发射计算机断层扫描/支气管内超声检查（正电子发射计算机断层扫描/支气管内超声检查（EBUS））认为没有 N2 转移，则可对 T1b-c 肺腺癌患者实施 L-SLND 术。根据肿瘤的位置，建议对患者进行 L-SLND 治疗：左上叶：左上叶：4L、L5、L6；右上叶：2R、4R；右中叶：2R、4R：2R、4R；右中叶：右中叶：2R、4R、L7，右下叶：2R、4R、L7、L9。

首先，我们的研究结果是基于一个亚洲人群的单一中心得出的，与其他人群相比，淋巴结转移的分布可能存在一些偏差，也可能存在潜在的选择偏差。其次，对于 pT1bN2 和 pT1cN2 期腺癌患者的分析，纳入的患者人数很少，需要进一步研究验证。此外，我们的研究仅描述了淋巴结转移率，并未评估预后，这需要进一步随访以确定局部纵隔复发。不过，淋巴结侵犯模式直接影响患者的分期和辅助治疗，因此仍具有一定的重要性。

团队介绍：

浙江省台州医院 & 恩泽医院 胸外科团队专注于肺癌（尤其是早期肺癌）、食管癌、纵隔肿瘤等疾病的临床诊治及转化研究。团队承担多项国家级、省级自然科学基金项目，累计发表肺癌及食管癌相关基础及临床研究SCI论文60余篇，相关研究成果发表于Journal of Clinical Oncology, Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Annals of Surgical Oncology 等高水平杂志。

翻译及审校：孙铧