作者：鄂顺梅（广东省中医院），王成（深圳市罗湖医院集团）
指导老师：李登举教授
审校：Tony
患者男，36岁，反复鼻出血30余年。家族史：母亲自幼牙龈出血，且手术后出血较多，患者姨母和女儿均有鼻出血史，外院基因检测显示VWF基因存在p.R1205H突变。结合患者病史，家族史和基因检测结果，初步考虑遗传性VWD。
首先我们对患者、患者母亲及患者女儿进行了凝血四项、VWF抗原，VWF活性，FVIII活性以及PFA闭合时间检测，结果见下表：
患者VWF含量和活性均明显下降，活性下降多于抗原，FVIII水平仅有9%且略低于VWF抗原水平，似乎符合2N型VWD的实验室表现。在2N型VWD中，由于VWF与FVIII亲和力降低，血浆FVIII失去保护而被降解，导致FVIII水平显著降低（<10%），VWF的含量可正常或轻度减低。
PFA的设计上（如下图）主要反映VWF含量及其与血小板、胶原的结合能力，不涉及VWF与VIII因子结合能力，因此2N型VWD的PFA闭合时间往往延长不明显。但该家系VWF含量和活性均显著下降，同时PFA闭合时间显著延长。
此外，患者家系表现为常染色体显性遗传，而2N型VWD遗传上符合常染色体隐性遗传：
综合这些疑点，本例尚不能诊断2N型VWD。那么VWF显著降低的原因是什么呢？
我们查阅文献，发现含有p.R1205H突变位点的VWD被命名为 Vicenza 型VWD。Vicenza型VWD中的VWF分子清除速率增加而导致VWF半衰期明显缩短，这是血浆中VWF水平显著降低的主要原因[1]。根据循环中VWF水平降低以及VWF多聚体接近正常的特征，目前将Vicenza型VWD归类为1型VWD（1C型）。也就是说，本例实际上是特殊的1型VWD。
如果根据血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版）中的诊断流程（如下图）对该家系的VWD进行分型诊断，VWF活性低于抗原（二者比值<0.7），且活性和抗原水平显著降低，更符合2A，2B，2M，但VIII因子含量在这三型VWD中往往不会显著降低。提示VWD的分型中会存在不典型的情况，不能刻板依赖功能试验，VWD的准确分型往往需要结合基因检测。
该病例还有一个令人疑惑的现象，患者FVIII活性和VWF活性均<10%，但仅有鼻腔出血，并没有其他明显的出血表现。查阅文献可知Vicenza 型VWD患者血小板中VWF含量正常，推测当血管内皮受损时，循环中少量VWF粘附内皮下胶原与血小板，激活血小板释放VWF，粘附于血管内皮损伤处，一定程度弥补了血浆中VWF缺乏，因此患者未出现严重出血倾向。
针对于Vicenza 型VWD出血的治疗，可能DDAVP治疗效果不佳。原因如下：Vicenza 型VWD由于存在VWF:Ag的半衰期缩短(如下图：半衰期为1.26±0.41小时，而正常半衰期为16.0±14.9小时)，VWF:CB（VWF胶原结合能力）的半衰期也缩短(1.27±0.48小时，而正常半衰期为11.9±10.0小时)[3]，可能与VWF与其清除受体之间增强的相互作用有关[4]，也就是VWF分子异常导致VWF清除率增加。
虽然Vicenza 型VWD中VWF合成功能正常，DDAVP可以提升患者血浆VWF水平，但新生成的VWF也会因半衰期缩短而被快速清除。目前重组VWF浓缩物-rVWF已经上市（如下图），其含有纯化的rVWF浓缩物（痕量FVIII），对于严重出血的VWD，以及接受大手术的VWD患者，可以使用rVWF 替代治疗。并且在Vicenza 型VWD补充rVWF后，重组的VWF会保持较长时间有效水平。大多数rVWF输注不需要任何外源性FVIII，单独输注rVWF可在6小时后达到止血有效水平的内源性FVIII，并持续72-96小时。
参考文献
1.Casonato A, Pontara E, Sartorello F, Cattini MG, Sartori MT, Padrini R, et al. Reduced von Willebrand factor survival in type Vicenza von Willebrand disease. Blood. 2002;99:180-4.
2.血管性血友病诊断与治疗中国指南（2022年版）.中华血液学杂志，2022,43(1):1-6.
3.Casonato A; Galletta E; Galvanin F; Daidone V. Von Willebrand disease type Vicenza: In search of a classification for the archetype of reduced von Willebrand factor survival. EJHaem . 2021; 2:340-348.
4.Denis CV, Christophe OD, Oortwijn BD, Lenting PJ. Clearance of von Willebrand factor. Thromb Haemost. 2008;99:271-8.
