患者女，62岁，因“无诱因头痛3小时伴左侧肢体偏瘫”入院，头颅CT示脑内出血，既往有高血压病史，出血病史不详，否认应用抗凝、抗血小板药物。入院时凝血常规、血常规均无明显异常。
行脑内血肿穿刺引流术后患者伤口持续渗血。复查凝血功能：
PT 13.4秒、APTT 30.8秒，PLT计数157*10^9/L均正常；D二聚体升高（5ug/mL）;
FIB 1.73g/L (Ref 2.0-4.0)略降低；
FIB衍生法2.93g/L正常。
内外源凝血因子活性检查结果均正常。
血栓弹力图（TEG）示K值延长、MA值减低，提示血小板功能或13因子缺陷？
进一步血小板聚集试验示各诱导剂聚集率基本正常、13因子抗原含量34%、13因子活性（氯乙酸溶解试验）定性正常。上述结果总体来说不太能解释TEG的参数异常及患者的出血倾向——在FIB和PLT数量基本正常的情况下，通常非常显著的血小板功能缺陷（如血小板无力症）或13因子缺乏（含量<5%）才可能影响高岭土TEG的K、MA值。
再检查VWF水平：
VWF抗原：56.5%（Ref:50-200）
VWF活性：18.5%（Ref:50-200）
考虑2型VWD，由于患者血小板数量、8因子活性均正常，不太提示2N、2B型VWD，2A或2M型VWD可能性大。可输注冷沉淀或VWF制剂进行止血治疗。那么本例VWF缺乏是否与TEG参数异常相关？
BLOOD杂志曾经发表的一篇文章，表明VWF和膜糖蛋白Ib在低剪切力环境下，对依赖血小板激活的纤维蛋白形成发挥了关键作用[1]。
比如下图表明，与正常对照相比，低剪切力条件下VWD患者的纤维蛋白形成滞后（A），依赖于血小板激活的纤维蛋白生成也减少(B，通过OG488标记的纤维蛋白荧光含量反映)：
VWF在流动条件下血小板-纤维蛋白形成中的作用。血小板分别与正常受试者（对照）或2名VWD患者的血浆以250 s-1的剪切速率一起灌注。如图所示，加入了瑞斯托霉素（37.5μg/mL）。在纤维蛋白形成开始和60秒后拍摄显微镜图像。（A） 纤维蛋白形成开始的滞后时间。（B） OG488标记的纤维蛋白（原）定量。
膜联蛋白A5荧光含量反映活化血小板的磷脂表面形成（促凝活性），下图表明与正常对照相比，VWD患者、加入GPIb单抗（阻断GPIb受体）者的血小板促凝活性、纤维蛋白形成能力均降低：
GpIb-V-IX和VWF对全血中纤维蛋白形成的贡献。血小板以250 s−1的剪切速率与复钙的全血混合5分钟，之后逐步每2.5分钟降低一次流速，在10分钟时达到125 s−1。来自健康受试者（对照）或1型VWD患者的血液补充了标记的纤维蛋白原（150μg/mL）、AF647-膜联蛋白A5（0.5μg/mL）和/或GPIb单抗（12G1）。（A） 60秒后拍摄的代表性图像，显示磷脂暴露的血小板和形成中的纤维蛋白网。箭头表示血栓（条形，10μm）。（B） 显示AF546纤维蛋白（原）（蓝色）和AF647-膜联蛋白A5（红色）荧光积聚的时间图。（C） OG488纤维蛋白（原）和AF647-膜联蛋白A5荧光的高分辨率共聚焦图像。
文章揭示了在低剪切力环境下，VWF对血小板促凝活性及纤维蛋白形成的重要作用，并可能部分解释了VWD患者出血风险（除了传统的血小板粘附功能受损和VIII因子的降解加速）。
而这也为我们的案例中TEG参数的异常提供了理论依据——低剪切力条件下VWF活性缺乏导致纤维蛋白形成迟滞及纤维蛋白与血小板的结合受损，或可以解释TEG中K值延长和MA值减低。
这在既往一项关于VWD患者的TEG相关临床研究中也得到了证实[2]，相比于正常人，VWF活性<30%者有更为延长的K值，而输注DDAVP能够改善VWD患者的TEG参数：
当然，TEG不是敏感的检测工具，上述临床研究中也仅有不到三分之一的VWD患者有TEG参数异常，这类异常是否与VWF特定突变相关？值得探究。本例表现出的参数异常可能还缘于同时合并了FIB聚合能力减弱（due to纤溶产物增多、13因子降低）等因素。尽管TEG不适合用于VWD常规筛查，但特定情况下：例如出血患者得到与凝血常规、血小板水平不符的TEG异常K、MA值结果，VWF缺陷是一个可以排查的原因；若确与VWF缺乏相关，监测这些TEG参数可能还有助于指导VWD患者的止血治疗。
参考文献
Cosemans JM, Schols SE, Stefanini L, de Witt S, Feijge MA, Hamulyák K, Deckmyn H, Bergmeier W, Heemskerk JW. Key role of glycoprotein Ib/V/IX and von Willebrand factor in platelet activation-dependent fibrin formation at low shear flow. Blood. 2011 Jan 13;117(2):651-60.
Regling K, Kakulavarapu S, Thomas R, Hollon W, Chitlur MB. Utility of thromboelastography for the diagnosis of von Willebrand disease. Pediatr Blood Cancer. 2019 Jul;66(7):e27714.
