探讨近期两例体征、实验室检查与最终诊断不十分吻合的案例，供参考：
案例一：全血细胞减少与皮肤色素沉着何以交织呈现？
作者：邓姣娇(陆军军医大学第一附属医院)
罗远美(清远市人民医院)
指导老师：李登举(华中科技大学同济医学院附属同济医院)
审校：Tony
【病情介绍】
56岁女性患者，因“全血细胞减少1年”就诊，体格检查发现皮肤呈明显色素沉着，轻度浮肿。追问既往病史，患者诉：自10年前开始出现反复双下肢溃疡伴出血，期间断续治疗（具体不详），好转后皮肤呈大面积色素沉着（图1），后续仍间断有少许皮肤破溃。2023年7月接受了左下肢静脉血栓支架置入术，术后服用利伐沙班抗凝。自起病以来，患者精神饮食尚可，大小便正常。
图1.患者双下肢破溃图
入院后查血常规：白细胞2.86x109/L，红细胞2.66x1012/L，血小板77x109/L；生化常规：白蛋白37.1g/L，球蛋白47.5g/L，甘油三酯1.82mmol/L，肝功能无明显异常；凝血常规（图2）：APTT结果远高于正常上限，D-二聚体（D-dimer）阴性；超声结果：双下肢静脉血栓形成，部分再通（图3）。
图2.患者凝血检测结果
图3.患者双下肢超声结果
【病例剖析】
不明原因的APTT延长、反复血栓及全血细胞减少三个关键疑点的叠加，使抗磷脂抗体成为破解困惑的首要检测项目，实验室检测结果证实：狼疮抗凝物（LA）阳性（图4），抗心磷脂抗体IgG型23.1 CU，抗β2糖蛋白1抗体IgG型63.0 CU，抗核抗体核颗粒型1:320，抗核抗体胞浆颗粒型1:100，抗核抗体核均质型1:3200，抗SSA抗体>400RU/ml，抗SSB抗体>400RU/ml，抗Ro-52抗体>400RU/ml，抗核小体抗体33.88RU/ml，补体C3 0.65g/L，故初步诊断为：系统性红斑狼疮（SLE）。
图4.患者狼疮抗凝物检测结果
【疑点阐释】
1．SLE患者为什么会出现血象三系减少？
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）是一种由自身免疫抗体诱导，累及多系统及多脏器的结缔组织疾病[1, 2]。本文患者血象三系减少，即贫血、白细胞和血小板减少，是SLE血液系统受累的常见表现，其主要与自身免疫反应导致血细胞破坏增多、肾功能不全、抗淋巴细胞抗体的产生、补体系统异常及药物副作用等有关[3-5]。
贫血是SLE患者血液系统最常见的临床表现之一， 5%-14% 的SLE患者可发生自身免疫性溶血性贫血（AIHA），AIHA可能是SLE的首发表现。除白细胞减少外，25% - 50%的SLE患者会出现血小板减少，其中部分患者甚至会出现重度血小板减少。合并有血小板减少症的SLE患者其疾病活动度更高，且存在更多的器官及系统受累。尽管这类患者很少死于出血引起的并发症，但总体预后不佳，血小板减少已经成为影响SLE患者生存预后的独立危险因素之一[6]。
2．SLE患者为什么容易反复血栓形成？
SLE患者常出现抗磷脂抗体阳性，继发抗磷脂综合征，因此易发生血栓和妊娠并发症，如复发性流产[7]。
狼疮抗凝物（LA）是一类免疫球蛋白复合物，可与磷脂结合。在体外，APTT检测需磷脂参与，LA的存在会导致APTT检测结果延长；但在体内，LA通过激活血小板、促进炎症反应、抑制蛋白C途径和纤溶系统等促进血栓形成，这种血栓形成可能发生在任何部位，包括心脑血管、肺部、四肢和胎盘等，严重时可能导致心肌梗死及脑卒中等致命性后果[7, 8]。对于持续12周以上狼疮抗凝物阳性的患者，需高度警惕血栓形成风险。
3．SLE患者何时会遭遇严重出血？
尽管SLE患者存在较大的血栓形成倾向，但在少数情况下，其也可能会遭遇严重出血事件[9, 10]，如：（1）抗凝治疗诱发出血，尤其是联合抗栓和抗凝治疗患者、老年人及依从性差且有恶性肿瘤病史患者；（2）狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征：LA以特异性的凝血酶原抗体为主时，可与凝血酶原的磷脂表位发生交叉反应，加速凝血酶原清除，导致FII活性降低至20%以下；（3）灾难性抗磷脂综合征(Catastrophic anticoagulant syndrome ，CAPS)：病理性补体活化，血小板、凝血因子过度激活，内皮细胞损伤等所致消耗性凝血病，可同时存在显著的微血栓与出血；（4）弥漫性肺泡出血综合征：肺微循环的炎性破坏，较为罕见；（5）获得性血管性血友病：可与APS并存，也见于骨髓增值性肿瘤及主动脉瓣狭窄；（6）肾上腺出血：较为罕见，发生机制考虑与肾上腺有三条供血动脉，一条引流静脉有关。一旦引流静脉形成血栓，则很容易发生出血，出血时常伴有肾上腺皮质功能衰竭。
4．该患者存在血栓为什么D-dimer反而正常？
D-dimer是交联纤维蛋白溶解的产物，是深静脉血栓形成的敏感标志物，但其并不特异[11]。通常情况下，D-dimer阴性可基本排除静脉血栓，而D-dimer升高并不能完全预测血栓性疾病，仅提示凝血激活及继发性纤溶亢进[12, 13]。本文患者体内存在大量狼疮抗凝物且伴有高脂血症、低蛋白血症和高球蛋白血症等，这些因素共同作用，使得患者易发生血栓事件[14]。其反复双下肢血栓十余年，形成时间较长，多为陈旧性，且有皮肤肿胀、疼痛、色素沉着、溃疡等静脉血栓后综合征的临床表现，血栓可能已机化。机化的血栓纤维蛋白溶解程度低，加上患者间断服用抗凝药物，当前凝血激活与继发纤溶亢进均不够显著，产生的D-dimer少，因此可能导致检测结果为阴性[15]。
此外，在实验室检测中，D-dimer抗原过量产生的钩状效应和由于不同品牌试剂成分或检测方法不一，检测灵敏度和特异性不同，产生与临床不符的假阴性或假阳性结果也是可能的。因此，如果临床高度怀疑双下肢血栓形成，即使D-dimer检测结果为阴性，也应进一步进行影像学检查（如超声、CT静脉成像等）以明确诊断。
【参考文献】
1. Keeling, D.M. and D.A. Isenberg, Haematological manifestations of systemic lupus erythematosus. Blood Rev, 1993. 7(4): p. 199-207.
2. Nossent, J.C. and A.J. Swaak, Prevalence and significance of haematological abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus. Q J Med, 1991. 80(291): p. 605-12.
3. Fayyaz, A., et al., Haematological manifestations of lupus. Lupus Sci Med, 2015. 2(1): p. e000078.
4. Lundtoft, C., et al., Strong Association of Combined Genetic Deficiencies in the Classical Complement Pathway With Risk of Systemic Lupus Erythematosus and Primary Sjögren's Syndrome. Arthritis Rheumatol, 2022. 74(11): p. 1842-1850.
5. Klein, A. and Y. Molad, Hematological Manifestations among Patients with Rheumatic Diseases. Acta Haematol, 2021.144(4): p. 403-412.
6. Velo-García, A., S.G. Castro, and D.A. Isenberg, The diagnosis and management of the haematologic manifestations of lupus. J Autoimmun, 2016. 74: p. 139-160.
7. Venturelli, V., et al., The impact of antiphospholipid antibodies/antiphospholipid syndrome on systemic lupus erythematosus.Rheumatology (Oxford), 2024. 63(Si): p. Si72-si85.
8. Grygiel-Górniak, B. and Ł. Mazurkiewicz, Positive antiphospholipid antibodies: observation or treatment? J Thromb Thrombolysis, 2023. 56(2): p. 301-314.
9. Pazzola, G., S. Zuily, and D. Erkan, The challenge of bleeding in antiphospholipid antibody-positive patients. Curr Rheumatol Rep, 2015. 17(2): p. 7.
10. Pérez, M.L., et al., Lupus anticoagulant-hypoprothrombinemia syndrome: A cerebral bleeding case report as systemic lupus erythematosus debut. Reumatol Clin (Engl Ed), 2023. 19(4): p. 223-227.
11. Wells, P.S., et al., Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 2003. 349(13): p. 1227-35.
12. Righini, M., et al., D-Dimer for venous thromboembolism diagnosis: 20 years later. J Thromb Haemost, 2008. 6(7): p. 1059-71.
13. 张艳, et al., D-二聚体阴性下肢深静脉血栓患者临床分析. 医药论坛杂志, 2019. 40(08): p. 4-6.
14. Yuan, W. and F. Guan, Thrombosis and Anticoagulation Therapy in Systemic Lupus Erythematosus. Autoimmune Dis, 2022. 2022: p. 3208037.
15. Sparkenbaugh, E.M., et al., Factor XII contributes to thrombotic complications and vaso-occlusion in sickle cell disease. Blood, 2023. 141(15): p. 1871-1883.
案例二：体征及实验室检查不典型TTP一例
作者：肖方(大冶市人民医院)
罗远美(清远市人民医院)
审校：Tony
病例资料：
患者男，63岁，头晕乏力半月余，伴有酱油色小便，加重伴口齿不清4天，发热伴意识障碍1天收治入院，最高体温39℃。此前曾于外院予以输血，改善凝血，抗感染，护肝等对症治疗，具体药物不详。
既往史：帕金森病史，吸烟史，饮酒史。
体格检查：昏睡状态，鼻导管通气，全身皮肤无瘀点斑瘀，见图1。
本院血常规结果:WBC 16.3 X10^9/L,HB 55g/L,PLT 11 X10^9/L，外周血涂片提示红细胞碎片大于1%，见图2。
凝血结果：PT显著延长(17.2秒)，D-二聚体显著升高（10.05ug/mL），满足DIC评分标准。
生化结果：脂肪酶 71.3 IU/L↑,尿素 16.80 mmol/L↑,肌酐 142 unol/L↑,天门冬氨酸氨基转移酶99U/L↑，胰淀粉酶 114U/L↑，尿酸 634.0 umol/L↑,钙 2.16 nnol/L↓,白蛋白 39.4g/L↓,碳酸氢根 11.8 mmol/L↓,总胆红素 53.6 umol/L↑，直接胆红素 11.4 umol/L↑,间接胆红素 42.2 umol/L↑,乳酸脱氢酶>2000U/L↑，TTP-PLASMIC评分：6分，为高可能性。
因此进一步检测ADAMTS13活性：6.2%（Ref 65-135%），(<10%提示严重缺乏），ADAMTS13抑制物：阳性，获得性TTP诊断明确。
病例讨论：
血栓性血小板减少性紫癜（TTP）发病机制为血管性血友病因子裂解（ADAMS13）遗传性或获得性缺陷，导致血管性血友病因子（vWF）多聚体裂解障碍导致微血栓形成。TTP临床表现多样，典型表现为“五联征”：微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热和肾脏损害，临床上前三项表现更为常见，称之为“三联征”。该病起病急，病情凶险，病死率高，目前治疗策略有血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂、靶向药物等，早期诊断和治疗是关键[1]。
本例发病时患者并无明显的皮肤紫癜、皮下出血点，且凝血检查满足DIC评分——而临床上DIC常需与TTP鉴别诊断，因此易引起误诊。尽管TTP命名中包含“紫癜”，但并非所有TTP患者都存在典型的皮肤紫癜，根据我们积累的数据，没有明显皮肤紫癜、出血点的TTP患者占比接近30%。而本例凝血显著异常一方面考虑可能与患者长期饮酒或者服药史引起肝功能不全有关，另一方面，即使存在DIC，也不能完全排除TTP，只不过合并两者的临床状况会更为凶险，几无生还可能。这也突显了临床综合性评分（如下表1的PLASMIC评分）对于TTP可能性评估的重要性。
总之，有典型临床表现的患者诊断TTP并不困难，但患者临床体征、常规实验室检查存在个体差异，不能完全依赖特定体征，对疑似患者进行PLASMIC评分，提示高可能性时及时进行ADAMTS13活性及抑制物检测[2]，有助于TTP患者的及时和合理处置。
参考文献
[1]血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南（2022年版），中华血液学杂志, 2022,43(1)：7-12。
[2]张建华 侯丽虹等，不伴明显微血管病性溶血表现的血栓性血小板减少性紫癜一例，中华内科杂志,2016,55(02)：147-149。
