作者：罗远美，孔曼，王成，鄂顺梅，罗芳
审校：Tony
狼疮抗凝物质（lupus anticoagulant，LAC）是一种针对带负电荷磷脂的自身抗体，是抗磷脂抗体的一种，常见于系统性红斑狼疮等结缔组织疾病患者。狼疮抗凝物质的持续存在被认为是不明原因的习惯性流产、死胎、胎儿发育迟滞、动静脉栓塞、各种易栓性疾病以及某些自身免疫性疾病的危险信号[1]。LAC所致凝血异常临床表现以血栓为主，少见出血事件。现报道近期发现的两例狼疮抗凝物伴出血表现病例。
Case 1
患者，32岁女性，数日前发现舌部血泡，自行刺破后出血不止，至外院缝合后，自觉渗血不止。既往诊断：系统性红斑狼疮。当前未应用抗凝药物。
血常规及生化结果正常，狼疮抗凝物质及凝血常规结果如下:
结果提示该患者存在少量狼疮抗凝物质。那么APTT显著延长是否仅因狼疮抗凝物质的干扰？患者受伤后血流不止的原因又是什么呢？由于狼疮抗凝物检测中DRVVT是从激活X因子启动凝血，SCT是从激活更上游的接触因子启动凝血，本例SCT凝固时间显著延长而DRVVT凝固时间接近正常，提示存在内源凝血因子缺乏可能，特别是与出血相关的VIII、IX、XI因子获得性缺乏可能性大。
进一步检测相关凝血因子活性及相关抑制物：
结合患者病史，考虑为系统性红斑狼疮合并获得性血友病甲，患者体内同时存在8因子抗体和抗磷脂抗体。
获得性血友病A是一种由于体内出现抗凝血因子Ⅷ自身抗体导致FⅧ活性降低的获得性出血性疾病。凝血常规常表现为活化的部分凝血活酶时间（APTT）单独延长。自身免疫性疾病、恶性肿瘤、感染、药物，妊娠等可能为获得性血友病的诱因。该患者的SLE极有可能为其诱因[2-3]。由于LA与磷脂的结合可能导致FVIII:C检测假性减低，因此在FVIII:C减低时，有必要排除LA干扰[3]。
治疗原则方面，根据获得性血友病甲中国指南，建议应用凝血酶原复合物或活化VII因子等旁路制剂止血，仅在无法获得旁路途径药物或其疗效不佳且患者为低滴度抑制物时使用高剂量FⅧ止血，同时应用糖皮质激素进行免疫抑制治疗[4]。
Case 2
患儿，女，11岁，因“确诊狼疮性肾炎4年余，发现血小板、血红蛋白低1天”入院；3天前出现低热，偶咳，发现耳后及背部可见少量出血点。
血常规检查：血红蛋白89 g/L (130.0-175.0)↓,血小板计数14×109/L(REF 125.0-350.0)↓。
凝血检查：凝血常规基本正常，狼疮抗凝物阳性。
生化检查：肌酐141 umol/L(REF 59-104)↑,间接胆红素69.8 umol/L (REF ≤16.8 )↑,乳酸脱氢酶 1855 U/L(REF 120.0-250.0)↑。
尽管患者有皮肤出血表现，血小板和血红蛋白减少，似乎为出血倾向。但生化检查又提示血管内溶血可能，再加上狼疮抗凝物阳性，不能排除微血管病。
首先排查血栓性血小板减少性紫癜（TTP），PLASMIC评分：7分。为TTP高可能性，外周血涂片也可见裂红增多：
立即加查ADAMTS13活性，结果为2.3% (65.0-135.0), 且ADAMTS13抑制物为阳性。结合患者病史，考虑为狼疮性肾炎合并获得性TTP。
在SLE的患者中合并TTP是非常罕见的，占比不到0.5%[5,6]。研究发现SLE可能会进展到分泌ADAMTS13的自身抗体，ADAMTS13可将VWF切割成小的片段，使血小板的粘附表面积更小。由于ADAMTS13自身抗体的存在使ADAMTS13缺乏，大分子量的VWF在血液中积累，粘附大量血小板而形成微血管栓塞[7]。Kumar等人[8]支持抗体介导的ADAMTS13降解理论，并报道了SLE患者血液中ADAMTS13水平降低。本病例耳后及背部可见少量出血点，可能与血小板数量明显减少有关，但这一出血表现只是表象，更为凶险而不易识别的是体内广泛的微血栓形成。
治疗原则方面，根据《血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国指南中国指南》，建议iTTP首选血浆置换治疗，并酌情联合使用糖皮质激素等。cTTP以替代治疗为主，分为按需治疗和预防治疗方法。本例患者是狼疮性肾炎合并获得性TTP，应用血浆置换，静滴甲泼尼龙，和输注红细胞治疗。
总结：
1.狼疮抗凝物质阳性患者出现出血表现，免疫性血小板减少是较为常见的原因，但其血小板减少也可能归因于获得性TTP、抗磷脂综合征、HIT等与自身免疫相关的血栓性疾病，此时凝血方面应以处置血栓/微血栓为主，谨慎输注血小板。
2.狼疮抗凝物阳性患者存在的APTT单独延长通常不提示出血风险，但如果出现了明显出血倾向，应考虑APTT延长的原因可能不完全是由于狼疮抗凝物的干扰，并排查是否存在内源凝血因子缺乏及因子抑制物。
参考文献
1.中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会. 狼疮抗凝物检测与报告规范化共识[J]. 中华检验医学杂志, 2024, 47(2): 129-135.
2.中华医学会血液学分会血栓与止血学组, 中国血友病协作组. 获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版） [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(10) : 793-799.
3.Matsumoto T, Nogami K, Shima M. A combined approach using global coagulation assays quickly differentiates coagulation disorders with prolonged aPTT and low levels of FVIII activity. Int J Hematol. 2017 Feb;105(2):174-183.
4.狼疮抗凝物和凝血因子抗体并存的诊断，血栓与止血实验室检测.2023,05,25.
5.Perumal R, Marais JA, Brown S: Thrombotic thrombocytopenic purpura in the presence of connective tissue disease and HIV infection: a diagnostic and therapeutic challenge in a resource-constrained setting. S Afr Med J. 2016, 106:585-8.
6.Shah AA, Higgins JP, Chakravarty EF: Thrombotic microangiopathic hemolytic anemia in a patient with SLE: diagnostic difficulties. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007, 3:357-62.
7.Crawley JT, Scully MA: Thrombotic thrombocytopenic purpura: basic pathophysiology and therapeutic strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013, 2013:292-9.
8. Kumar S, Kokate V, Patil M, Jain S: Facial necrotizing fasciitis disclosing systemic lupus erythematosus . Indian J Dermatol. 2013, 58:163.
