患者女，17岁，因“头痛6天，发作性肢体抽搐伴意识丧失1天”入院，影像检查提示颅内静脉窦血栓形成（CVST）。患者既往头痛病史10余年，需服用止痛药，父亲有静脉血栓病史。
血栓相关检查结果：
抗凝蛋白检测：蛋白C、蛋白S活性正常，抗凝血酶（AT）活性57%（Ref 80-120）;
抗磷脂抗体检测：狼疮抗凝物（LA）弱阳性（两次检测DRVVT标准化比值分别为1.25、1.44，SCT均阴性）；ACA、Aβ2GP1阴性；
同型半胱氨酸（HCY）：15.6 umol/L (Ref 6-14);
静脉血栓风险基因：PAI-1基因5G4G型；MTHFR（677C>T）CT型；MTHFR（1298A>C）AC型；为中等风险。V因子LEIDEN突变：阴性；
此外，患者新冠病毒核酸阳性、CRP升高（68.8mg/L)。多种静脉血栓风险因素存在，哪些是主因？有哪些检测建议？
实验室处置与建议：
1.患者抗凝蛋白中仅AT减低，不排除遗传性AT缺乏，建议送检相应的SERPINC1基因测序：结果检出可能致病突变C.734T>C；
2.尽管患者LA弱阳性，但两次送检时均在应用低分子肝素抗凝，结果可疑，且患者自免相关检查及其他抗磷脂抗体检查均阴性，不排除感染所致LA一过阳性，尚不足以考虑抗磷脂综合征（APS）；
3.患者HCY轻度增高，PAI-1及MTHFR基因型为中等风险，均属于较轻微的易栓因素，检测tPA-PAI1复合物结果正常，也不提示显著的纤溶抑制（下文将结合文献进行分析）；
因此，考虑患者本次CVST的最可能和主要的病因为遗传性AT缺乏症合并新冠感染。由于AT缺乏患者存在肝素抵抗风险，建议在低分子肝素抗凝同时给予AT补充（如输注AT制剂或血浆）并监测患者抗Xa活性，或考虑更换为直接凝血酶抑制药。
文献复习：
下表[1]列出了各项遗传和获得性易栓因素的相对危险度：
然而关于高HCY血症与静脉血栓风险的相关性，不同研究的结论一直存在矛盾，高HCY是静脉血栓的原因？标志物？仅显著升高的HCY与血栓相关？合并其他因素时才有危险性？仍有待确定[2]。
而对于MTHFR基因型与血栓风险的相关性，近期的文章更明确指出缺乏证据[3]，如本例的MTHFR（677C>T）CT型在人群中频率达到20~30%，很普遍，大型荟萃分析并不支持其与血栓风险的相关性，文章建议临床医生还不如更多关注患者的体重管理、戒烟及其他潜在易栓因素。
一项关于CVST与MTHFR/C677T基因多态性的荟萃分析也没有得到阳性结果，合并OR为1.83 （95%CI， 0.88-3.80）[4]：
而PAI-1基因多态性与CVST的相关性则更弱(与动脉性脑卒中的相关性也很弱)，荟萃分析的合并OR为0.93 （95%CI， 0.53-1.61；P=0.80）[4]。如本例的PAI-1基因5G4G型在人群中可能接近半数，非常普遍。
而AT缺乏则是明确的静脉血栓风险因素，近期新英格兰杂志有文章也关注了肝素抵抗的问题[5]，特别如本例这种同时存在感染和AT缺乏者，应确认其是否存在肝素抵抗，避免无效的肝素抗凝。文章列出了常用的肠外抗凝药及相应检测手段，其中LMWH仅能使用抗Xa活性监测：
小结：
1. 我们通常将标准化比值在1.2~1.5之间的LA结果视为弱阳性，这并非提示这类患者的临床事件风险比结果>1.5的患者更小，而是这类结果的解释应排除干扰因素。尤其当患者正应用抗凝药物且其他抗磷脂抗体结果均阴性时，单次LA检测弱阳性不足以支撑APS诊断。
2.基于当前大型荟萃分析结果，PAI-1及MTHFR基因多态性与静脉血栓风险的相关性仍缺乏证据，高同型半胱氨酸与静脉血栓之间的因果关系也存在争议，在分析静脉血栓患者病因时，应谨慎看待这类危险因素。
3.对于应用LMWH的AT缺乏血栓患者，建议监测抗Xa活性以评估治疗效果并进行必要的调整，避免无效治疗。
参考文献
[1] Elena Campello, Luca Spiezia, Angelo Adamo & Paolo Simioni (2019) Thrombophilia, risk factors and prevention, Expert Review of Hematology, 12:3, 147-158.
[2] Eldibany MM, Caprini JA. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview. Arch Pathol Lab Med. 2007 Jun;131(6):872-84.
[3] Dhawan A, Eng C. Is the MTHFR gene mutation associated with thrombosis? Cleve Clin J Med. 2023 Nov 1;90(11):661-663.
[4] Marjot T, Yadav S, Hasan N, Bentley P, Sharma P. Genes associated with adult cerebral venous thrombosis. Stroke. 2011 Apr;42(4):913-8.
[5] Levy JH, Connors JM. Heparin Resistance - Clinical Perspectives and Management Strategies. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):826-832.
