作者：邓姣娇 陆军医大第一附属医院检验科
指导老师：唐宁，李登举 华中科技大学同济医学院附属同济医院
【前言】
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)是一种多系统受累、高度异质性的自身免疫性疾病,好发于育龄期女性，男性发病较为少见。狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）是一种针对带阴电荷磷脂的自身抗体，因其首先在红斑狼疮患者身上被发现，故命名为狼疮抗凝物质。尽管名字中有“抗凝”，但狼疮抗凝物实际上会导致血液的高凝倾向，引发血栓形成风险。APTT是用于评估内源性凝血途径的筛查试验，可反映多种凝血因子（如因子VIII、IX、XI、XII）的功能活性。当凝血检测标本中存在LA时，可通过干扰磷脂依赖的凝血反应，导致APTT检测值延长。SLE患者出现APTT延长，一定能够被认定为狼疮抗凝物干扰吗？本期案例就此提出异议。
【病情介绍及疑点剖析】
21岁男性患者，因“活动后气促伴咯血1月，2003年7月在外院就诊，经检查确诊为系统性红斑狼疮。2023年8月首次来我院。患者姑姑亦为SLE患者，无遗传病家族史。入院后查血常规、肝功能未发现明显异常，尿隐血（3+）；凝血常规（图1）：纤维蛋白原（FIB）升高，活化部分凝血活酶时间（APTT）高于正常上限。
疑问1、是狼疮抗凝物（LA）导致APTT检测值异常吗？
进一步狼疮抗凝物检测，结果提示患者无狼疮抗凝物（图2），也表明患者前期针对SLE的治疗取得了相对理想的效果。
图2.患者狼疮抗凝物检测结果
疑问2、APTT检测值异常是什么原因？
进一步把引起APTT延长的 凝血因子进行检测，结果提示患者FIX活性明显减低，仅为11%，其余因子活性正常（图3）。
图3.患者凝血因子检测结果
疑问3、患者FIX活性减低是遗传性还是获得性？
完善FIX抑制物检测，结果提示患者不存在抑制物。基因检测结果提示患者为F9 c.683T>C半合突变（图4），提示患者为遗传性血友病B。
图4.患者FIX基因检测结果
疑问4、为何自确诊SLE以来， 虽已发现APTT异常，但始终未深入阐释？
首先，LA容易引起APTT检测值异常的“检验常识”被科普的深入人心，“想当然的理解”易延误对APTT检测值异常的探究。
其次，《诊断学》教科书上特别强调“APTT检测值异常10秒及以上才具有临床意义”的认识误区，也有可能是导致APTT检测值轻度异常被忽视的原因之一。
此外，患者尽管存在尿常规隐血阳性，但SLE常常会导致多脏器受累，尤其是肾脏，因此合并存在的出血性疾病被忽视了。
【案例启示及知识拓展】
要知晓肝素监测和狼疮抗凝物筛查只是APTT的兼职功能，其主要职责还是筛查內源因子缺乏，但当标本中存在肝素、狼疮抗凝物时，也可能会导致基于APTT的内源因子活性检测假性降低。因此指南特别推荐：凝血因子活性检测需将患者血浆梯度稀释后检测，通常稀释度越高受抗凝物干扰越小，然后取最大结果为最终因子活性。而PT及其衍生参数国际标准化比值（INR）常用于华法林、利伐沙班等口服抗凝药的监测，需尽量避免其他抗凝物的影响；因此，PT试剂通常含有肝素抑制物和过量磷脂，所以受肝素和抗磷脂抗体（如狼疮抗凝物）的影响较APTT小。
此外，由于各实验室所用APTT检测试剂品牌不一，各试剂成分对因子的敏感性不同，当因子敏感性相对较低的APTT检测试剂与轻型血友病患者样本相遇时，APTT检测结果可能仅表现为轻度延长甚至不延长，而重型血友病患者才表现为明显延长。
凝血因子抑制物的存在也会导致APTT延长，但临床常用的因子抑制物检测（Bethesda法）实际上仍是基于凝固时间换算的，因此大剂量的肝素、狼疮抗凝物也可干扰內源因子抑制物测定，导致假阳性，如果同时检出了超过一种凝血因子抑制物阳性，几乎一定存在由于干扰因素导致的假阳性（除了抗凝药物、狼疮抗凝物、C反应蛋白，高滴度的某个因子抑制物也可干扰其他因子抑制物测定，导致假阳性），解读实验室报告时一定要慎重排查干扰因素。
参考文献：
1.Cohen, S., et al. (2021). "Current Approaches to Diagnosing and Managing Lupus Anticoagulant." Journal of Hematology & Oncology, 14(1), 56. doi:10.1186/s13045-021-01004-5.
2.Archibald, L. K., & Kullgren, K. (2020). "Longitudinal Assessment of APTT and Coagulation Factor Activity in Systemic Lupus Erythematosus." American Journal of Hematology, 95(5), 549-558. doi:10.1002/ajh.25877.
3.Sullivan, R. M., et al. (2022). "Understanding Antiphospholipid Antibodies: The Role of Lupus Anticoagulant in Thrombosis." Blood Reviews, 47, 100753. doi:10.1016/j.blre.2021.100753.
4.Tan, H., et al. (2019). "Diagnostic Challenges in Systemic Lupus Erythematosus: A Study on Coagulation Tests." Lupus, 28(8), 917-925. doi:10.1177/0961203319836142.
5.Kumar, A., et al. (2023). "Clinical Relevance of Prolonged APTT in Patients with Autoimmune Disorders: A Comprehensive Review." Journal of Autoimmunity, 130, 102853. doi:10.1016/j.jaut.2023.102853.
