培门冬酶（pegylated asparaginase）是急性淋巴细胞白血病的一线治疗药物，使用该药物主要的不良反应包括过敏、胰腺炎、肝脏毒性、出血和血栓形成，关于这些不良反应处置的已发表文献有限，2020年马里兰大学Maryland Marlene and Stewart Greenebaum综合肿瘤中心发布了一份实践指南[1]，分享他们对天冬酰胺酶产品的长期经验和天冬酰胺酶诱导毒性的临床管理，旨在提高患者安全性并优化治疗效果。我们简介其中对出血和血栓问题的处置建议。
天冬酰胺酶诱导的凝血病在患者中发生率各异，主要临床表现是严重出血和血栓形成。凝血病的发生是由于促凝、抗凝和纤溶因子水平的改变。出血和血栓形成的一般机制是天冬酰胺酶诱导的内皮细胞和中性粒细胞活化，导致组织因子表达增加。这促进凝血酶的生成，凝血因子和生理性抗凝物的消耗，从而导致低纤维蛋白原（FIB）血症、抗凝血酶和其他生理性抗凝物减少以及活化部分凝血酶原时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）延长。其他并发的不良反应如胰腺炎和肝毒性可加剧凝血异常。
出血的处置建议：
监测基线FIB水平，并在给予初始剂量培门冬酶后的至少四周内，每周检测三次FIB。每次给予后续剂量的前四周也需每周检测（不超过3次）。如果FIB<0.8 g/L，补充一个单位冷沉淀并在补充后24h内检测FIB确保水平恢复。如果FIB在0.8-1.5g/L之间且凝血酶时间（TT）>1.5倍参考区间上限（ULN），也补充一个单位冷沉淀。
根据不良事件通用术语标准（CTCAE）的定义，对2级程度的出血伴低纤维蛋白原血症的患者暂停应用培门冬酶，直到严重程度恢复到1级。
CTCAE把不良反应分为5个级别:
1级.轻度，无症状或轻微，仅为临床或诊断所见，无需治疗。
2级.中度，需要较小、局部或非侵入性治疗，与年龄相当的工具性日常生活活动受限。
3级.严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。
4级.危及生命，需要紧急救治。
5级.与不良反应相关的死亡。
血栓预防建议：
对于<80 kg的患者，在每次给予培门冬酶后每天40 mg依诺肝素皮下注射（SQ），至少持续四周；对于体重>80 kg的患者，每天60 mg 依诺肝素SQ。患者必须符合以下标准：尚未接受治疗性抗凝；血小板计数>30X10^9/L；无明显出血；肌酐清除率>30 mL/min。
监测基线抗凝血酶III（AT）水平，并在每次培门冬酶给药后至少四周内每周监测两次（或直到连续两次水平恢复到>50%）。当AT水平＜50%时需补充AT。
补充AT剂量=[(80%-当前AT水平%)X 公斤体重]/1.4
血栓治疗的建议
对于临床状况不佳的住院患者，建议使用普通肝素（UFH）治疗血栓：
对于上肢或输液管道相关深静脉血栓（DVT），目标APTT为1.5-2倍ULN。
对于其他静脉血栓，如果血小板计数>30X10^9/L，目标APTT为2-3倍ULN。
对于临床状况稳定的患者，包括门诊患者，建议应用低分子肝素（LMWH）：
如果血小板计数>50X10^9/L，每天两次依诺肝素1mg/kg SQ.
如果血小板计数30-50X10^9/L，每天两次依诺肝素0.5mg/kg SQ.
如果血小板计数<30X10^9/L，由主治医生比较出血风险与抗凝获益后决定处置措施。
参考文献
1. Bade NA, Lu C, Patzke CL, Baer MR, Duong VH, Law JY, Lee ST, Sausville EA, Zimrin AB, Duffy AP, Lawson J, Emadi A. Optimizing pegylated asparaginase use: An institutional guideline for dosing, monitoring, and management. J Oncol Pharm Pract. 2020 Jan;26(1):74-92.
