作者：王成，鄂顺梅，张敏
审校：Tony
患者女，25岁，6个月前不慎摔伤，右髋部着地，未行特殊处理。后患者间断性感右下肢疼痛不适，入院就诊。门诊查X线示：右股骨颈骨折。患者既往脑瘫病史12年，间断口服丙戊酸钠（VPA）治疗，具体效果不详。
次日行全髂关节转换+关节松解+植骨+转子间骨折复位钢丝固定+肌肉缝合术，术后患者夜间伤口周围疼痛。
结果提示患者术后失血，怀疑存在凝血功能异常。患者围术期凝血常规无显著异常，因此进一步查血小板功能、13因子及VWF：
结果提示术后第一天血小板聚集功能障碍，13因子水平显著减低，定性氯乙酸溶解试验 1:2、1:4和1:8管1小时溶解，确认13因子缺乏：
进行基于血栓弹力图的13因子抑制物筛查试验[1]：
相比于正常血清与NPP混合的MA值（9.5mm），患者血清与NPP混合的MA值更低（7.9mm, 降低约17%），提示可能存在13因子抑制物。
是什么原因导致患者突然出现显著的13因子缺乏和血小板功能障碍？这似乎不是手术能够完全解释的，我们把目光聚焦到了患者使用的抗癫痫药物：丙戊酸钠。
患者既往脑瘫病史12年，间断口服丙戊酸钠（VPA）治疗，本次入院患者有服用自备VPA。VPA常用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作、全身强直阵挛发作的治疗，常见不良反应有胃肠道反应、肝脏毒性等。此外，有文献报道VPA可导致多种凝血障碍，包括血小板减少症、血小板功能缺陷、低纤维蛋白原血症、13因子(FXIII)缺乏症和获得性血管性血友病综合征等[2]。下表是对多个VPA相关凝血障碍的汇总[3]：
Pohlmann等报道,一名39岁成年男性长期服用丙戊酸，在杏仁核海马切除术后，出现严重颅内出血，检测FXIII活性只有17%，在停用VPA后并同时使用FXIII浓缩物替代治疗，FXIII水平逐渐恢复至正常，病人康复。但该病人在术后第6个月短期服用VPA可导致FXIII活性略有下降[4]。Teich等报道，2名接受VPA治疗的儿童均表现为反复鼻出血症状，实验室指标：FXIII缺乏伴血小板减少和血管性血友病因子（VWF）降低，减少或停止VPA治疗几天后，临床症状消失，实验室检查结果在正常范围内[5]。同时有一项前瞻性研究也提示13%的接受丙戊酸钠(VPA)治疗的儿童出现了FXIII水平降低[6]。以上研究均提示VPA的使用与XIII因子减少密切相关。
在本例中，患者长期服用VPA，行髋关节术前凝血筛查实验仅APTT轻度延长，余正常，无出血表现。但术后患者失血明显，考虑与药物（VPA）+手术的合并作用所致13因子缺乏及血小板功能障碍相关。患者术后停用VPA，输注冷沉淀，FXIII水平与血小板聚集功能均快速回升，失血倾向得以改善。
VPA相关凝血异常的确切机制尚不明确，通常认为与药物导致的造血异常、肝脏合成功能障碍以及免疫紊乱等相关[3]。就本例而言，短时间内出现13因子和血小板功能的显著异常，考虑到13因子和血小板较长的半衰期（7-14天），且13因子的获得性缺乏并不常见，不是合成减少和消耗增多可以完全解释的。因此我们推测VPA+手术诱导患者出现一过性的免疫失调，产生了针对13因子和血小板（特别是与FIB结合位点）的自身抗体，而在诱因去除后又能快速恢复。这在既往VPA相关血小板减少及功能障碍案例中有类似发现：应用VPA的患者出现了IgM及IgG型血小板抗体的生成，而在停药后抗体滴度迅速降低[3]。本例13因子抑制物疑似阳性也提供了附加证据。
VPA相关凝血异常的处置建议：
由于VPA可导致多种凝血障碍，建议服药患者存在出血倾向或外科手术前，行血小板计数、血小板功能、凝血常规、VWF及FXIII检测，如出现异常，建议通过VPA减量或停药的方式使其恢复至正常，最小化患者出血风险。对于FXIII减低的患者，应保证术前和术后XIII因子水平维持在60%以上。
参考文献
1.Tang N, Li D. A screening method of factor XIII inhibitor based on thromboelastography. Clin Chim Acta. 2023 Nov 1;551:117626.
2. Riten Kumar, MD, MSc, Jorge Vidaurre, MD, Satyanarayana Gedela, MD. Valproic Acide Induced Coagulopathy.Pediatric Neurology. 98 2019;98: 25-30.
3. Gerstner T, Teich M, Bell N, Longin E, Dempfle CE, Brand J, König S. Valproate-associated coagulopathies are frequent and variable in children. Epilepsia. 2006 Jul;47(7):1136-43.
4. Pohlmann-Eden B, Peters CN, Wennberg R, Dempfle CE. Valproate induces reversible factor XIII deficiency with risk of perioperative bleeding. Acta Neurol Scand. 2003;108:142-145.
5. Teich M, Longin E, Dempfle CE, Konig S. Factor XIII deficiency associated with valproate treatment. Epilepsia. 2004;45:187-189.
6. Koenig S, Gerstner T, Keller A, Teich M, Longin E, Dempfle CE. High incidence of vaproate-induced coagulation disorders in children receiving valproic acid: a prospective study. Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19:375-382.
