肺炎支原体（M. pneumoniae）是儿童社区获得性肺炎的重要因素。大环内酯类抗生素耐药的肺炎支原体（MRMP）感染导致对大环内酯类抗生素反应不佳，经常导致长时间发热、抗生素治疗时间延长、住院人数增加、重症监护病房收治率增加，以及接受糖皮质激素或二线抗生素治疗的患者比例显著升高。然而，对于儿童 MRMP 的诊断和治疗，全球仍未达成共识。
近日，由国家儿童健康与疾病临床研究中心（浙江大学医学院附属儿童医院）牵头制定的“Expert consensus on the diagnosis and treatment of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children”《儿童大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎的诊治专家共识》正式发表于“World Journal of Pediatrics”《世界儿科杂志》。
此共识是全球首个儿童 MRMP 肺炎诊疗的共识，由29 名中国儿科肺病学和流行病学专业的专家，基于国际和国内科学证据撰写；重点介绍流行病学、发病机制、临床表现、早期识别、实验室检查、抗生素使用原则、糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白的应用以及支气管镜检查的注意事项。
流行病学
MRMP的全球趋势
推荐意见：MRMP 的患病率在全球不同地区差异很大。自 2000 年以来，MRMP 的比例在西太平洋地区逐渐增加，尤其是在中国、韩国和日本，而日本在 2012 年后经历了 MRMP 的下降。在世界其他地区，MRMP 患病率一直处于较低水平。
肺炎支原体 （M. pneumoniae） 是儿童呼吸道感染的重要病原体，占儿科社区获得性肺炎的 20%-40%，在年龄较大的儿童和流行季节的发病率甚至更高。自 2000 年以来，大环内酯类耐药肺炎支原体 （MRMP） 感染在世界范围内变得更加普遍，尤其是在东亚，MRMP 的分离率高达 70%-90% 。
儿童MRMP肺炎的疾病负担
推荐意见：MRMP 肺炎显着增加了疾病负担和医疗保健成本。
MRMP的耐药机制
推荐意见：MRMP 与肺炎支原体 23S rRNA 基因结构域 V 的点突变有关，特别是对应于 A2063G 或 A2064G 转换的突变。MRMP 的出现与大环内酯类抗生素的广泛使用密切相关。
MRMP对抗生素的敏感性
推荐意见：肺炎支原体对红霉素和阿奇霉素的MIC值< 0.5 mg/L为敏感菌株，MIC值为> 1 mg/L为耐药菌株。目前临床分离的MRMP对红霉素和阿奇霉素的MIC值分别≥128和≥2 mg/L。肺炎支原体对四环素和多西环素的MIC值≤2 mg/L，对米诺环素的MIC值≤4 mg/L。目前MRMP菌株对多西环素和米诺环素均敏感。喹诺酮类抗生素中，左氧氟沙星MIC值≤1 mg/L为敏感，莫西沙星MIC值≤0.5 mg/L为敏感。目前MRMP菌株对左氧氟沙星、莫西沙星、托舒沙星等喹诺酮类抗生素均敏感。
诊断
MRMP肺炎的临床特征
推荐意见：虽然大多数肺炎支原体感染病例是轻度和自限性的，但一些患者可能会发展为肺炎，严重病例可能会出现肺部和/或肺外并发症。大环内酯类药物治疗 MRMP 患者的临床疗效往往低于 MSMP 患者。MRMP 肺炎的初始症状、实验室检查结果和影像学表现与 MSMP 肺炎相似。然而，与 MSMP 肺炎相比，MRMP 肺炎往往表现为长时间发热，需要更长的抗生素疗程、更高的抗生素转移率和更高的皮质类固醇需求。
临床实践中MRMP肺炎的早期识别
推荐意见：肺炎支原体肺炎 （MPP） 患儿在接受大环内酯类药物治疗 3 天后仍继续发热或病情恶化，应密切监测 MRMP 的可能性。血清乳酸脱氢酶 （LDH）、D-二聚体和其他炎症标志物可能对 MRMP 肺炎具有一定的早期预测价值；然而，仅依靠单个实验室标志物、临床症状、胸部影像学检查结果和支气管镜检查结果来确定肺炎支原体耐药性并不可靠。
确认MRMP的实验室方法
推荐意见：推荐使用聚合酶链反应 （PCR） 和荧光探针技术，通过检测与肺炎支原体中大环内酯类药物耐药相关的点突变来快速诊断 MRMP。在有条件的医疗单位中，建议进行肺炎支原体的体外培养和药物敏感性测试，以分析肺炎支原体对抗菌药物的耐药性。
肺炎支原体培养非常耗时，通常需要至少两周才能完成。此外，与血清学检测或分子技术（包括 PCR）相比，培养敏感性可能低于 60%-70% 。因此，在临床实践中，培养方法很少用于肺炎分枝杆菌感染的常规诊断。
分子诊断技术在速度、灵敏度和特异性方面具有优势。实验中常见的扩增靶基因通常包括 P1 蛋白编码基因、16S rRNA、CARDS 基因和 ATP 酶基因。基于这些基因，已经开发了各种分子方法来快速检测临床样本中的 MRMP。除了传统的 PCR 和 23S rRNA 基因测序外，PCR 限制性片段长度多态性、实时 PCR、高分辨率熔解分析、环介导的等温扩增和单核苷酸多态性 PCR 也用于检测大环内酯类药物耐药性。
治疗
MRMP肺炎的抗生素治疗
推荐意见：
大环内酯类抗生素是治疗 MPP 的首选。
对于 8 岁及以上患有 MRMP 肺炎的儿童，建议使用新型四环素类抗生素，例如多西环素和米诺环素。
对于 8 岁以下的儿童，使用四环素类抗生素需要仔细考虑风险和益处，并应获得父母的知情同意。
氟喹诺酮类抗生素被认为是疑似或确诊重症 MRMP 肺炎的二线治疗选择。然而，在 18 岁以下儿童中使用这些药物是超说明书用药，需要仔细考虑风险和益处，并征得父母知情同意。
表 1 肺炎支原体肺炎患儿患者的推荐抗生素
糖皮质激素在MRMP肺炎中的应用
推荐意见：不建议将常规全身性糖皮质激素用于 MRMP 肺炎。对于重度或危重 MRMP 肺炎，应考虑全身性糖皮质激素治疗。甲泼尼龙的推荐初始剂量为 1-2 mg/kg/天。如果在初始剂量治疗 24 小时后没有改善，则可以增加到 4-6 mg/kg/天。一旦体温恢复正常，临床症状改善，CRP 水平显着降低，糖皮质激素应逐渐减量，通常持续 3-5 天。对于X线影像大实变、塑性支气管炎、坏死性肺炎或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎的患者，应适当延长病程。对于有明显喘息和过敏易感性的患者，或 MRMP 肺炎期间的哮喘患者，可以使用吸入性糖皮质激素。
支气管镜引导下检查和介入治疗治疗MRMP肺炎的应用
推荐意见：不建议常规使用软式支气管镜检查来诊断和治疗 MRMP 肺炎。但对于疑似粘液栓梗阻和塑性支气管炎的重症患儿，应及早进行软式支气管镜检查，以减少并发症和后遗症的发生。
静脉免疫球蛋白治疗在MRMP肺炎治疗中的应用
推荐意见：不建议常规使用静脉注射免疫球蛋白 （IVIG） 治疗 MRMP 肺炎。然而，当发生严重的肺外并发症（例如中枢神经系统损伤、皮肤和粘膜病变、血液学表现或其他严重的肺外并发症）时，可以考虑 IVIG 治疗。建议以 1 g/kg/天的剂量服用 IVIG，每天一次，持续 1-2 天。
小结
MRMP肺炎近年来在西太平洋地区流行，造成了严重疾病负担。对3日大环内酯类药物治疗无反应应考虑为MRMP的指征。目前，通过PCR和荧光探针技术可在呼吸道标本中早期快速鉴定MRMP相关基因突变。虽然肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率仍然较高，但幸运的是，肺炎支原体对四环素类和喹诺酮类等二线抗生素仍保持良好的体外敏感性，使其成为大环内酯类抗生素初始治疗失败患者的可行选择。大环内酯类药物仍是MPP的首选药物，但对于来自高耐药地区的MPP患儿，尤其是年龄较大的儿童，应谨慎使用二线抗生素。目前迫切需要开展儿童四环素类和喹诺酮类药物的临床研究，以评估这些药物对儿童生长发育的影响。此外，有必要制定针对MRMP肺炎的抗生素轮转治疗策略，以减少MRMP菌株的流行。
使用PCR-荧光探针法检测肺炎支原体肺炎患儿大环内酯类药物耐药突变，早期识别MRMP，指导临床诊疗。
撰写 | 王培培
校稿 编审 | 缪为民 刘娟
编辑 | 谭易秋子
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