巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）是一种全球传播广泛的β-疱疹病毒，原发感染之后在体内会呈潜伏状态，当人体的免疫功能下降时病毒会被再激活。CMV感染是实体器官移植（solid organ transplant，SOT）受者最常见的并发症之一，可造成直接效应和间接效应。尽管目前移植后普遍预防或抢先治疗策略可降低CMV病的风险，但CMV感染仍然是造成移植术后并发症以及死亡风险增加的重要原因之一。
1. 定义
CMV感染：无论症状如何，组织、血液或其他体液中都存在CMV复制（该术语与“潜伏性CMV”不同，应加以区分）。通过定量核酸检测（quantitative nucleic acid testing，QNAT）、抗原检测和病毒培养检测CMV复制。根据使用的检测方法不同，CMV在血液中的复制可称为CMV DNA血症（QNAT）、CMV抗原血症（抗原检测）和CMV病毒血症（病毒培养）。
CMV病：伴有临床症状和体征的CMV感染。CMV病分为（1）CMV综合征，通常表现为发热、不适、非典型淋巴细胞增多、白细胞减少或中性粒细胞减少、血小板减少和肝转氨酶升高；（2）CMV相关疾病，如胃肠道疾病、肺炎、肝炎、肾炎、心肌炎、胰腺炎、脑炎、视网膜炎等。
2019年美国移植学会的感染疾病组制定的《实体器官移植受者巨细胞病毒实践指南》和美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）耐药定义工作组均对CMV感染和CMV病进行了更加细化的定义（表2）。
2. 流行病学现状
CMV血清阳性率因年龄、地理和社会经济状况而异，据报道不同地区和国家CMV血清阳性率为30.0%~97.0%，而中国CMV血清阳性率为80.0%~93.7%。
2023年的一篇系统综述阐述了2011年至2021年亚洲、太平洋国家和拉丁美洲国家SOT受者CMV感染的流行病学情况，肾移植CMV感染率为8.8%~63.2%，肝移植13.2%~67.0%，复发率35.4%~41.0%。一项多中心队列研究显示，接受肺和（或）心脏移植的中国胸腔器官移植受者中，52.3%检测到CMV DNA血症，16.2%诊断为CMV病。
3. 风险因素
肾移植受者CMV感染的风险因素主要包括哪些？
依据供受者CMV血清学状况。CMV供者阳性/受者阴性（D+/R−）的肾移植受者发生CMV病的风险最高，CMV R+受者是中度风险（推荐强度B，证据等级2b）；推荐所有肾移植供受者术前均进行CMV血清学检测，参考风险分层，指导制定预防策略，尽可能选择与受者CMV血清学一致的供者（推荐强度B，证据等级2b）。CMV血清学检测首选IgG（推荐强度A，证据等级1b），CMV血清学检测为临界值或不确定时，应当按照阳性考虑（推荐强度B，证据等级2b）。
其他CMV风险因素。ABO血型不相合肾移植受者（推荐强度A，证据等级1a）；接受淋巴细胞清除性抗体治疗的肾移植受者，如抗胸腺细胞球蛋白和阿伦单抗（推荐强度B，证据等级2c）；术前存在人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染（推荐强度B，证据等级2b）；使用霉酚酸酯、淋巴细胞缺乏、排斥反应、移植术后激素用量较大、合并糖尿病（推荐强度B，证据等级2a）。
（1）供受者CMV血清学状况
肾移植术后导致CMV感染的主要风险因素是整体（非特异性）和（或）CMV特异性免疫的定性（功能性）或定量缺陷。CMV D+/R−的移植受者发生CMV病的风险最高，CMV R+受者是中度风险，D−/R−受者风险最低。中风险人群中，与D−/R+相比，D+/R+受者发生风险更高。最近一项中国发表的荟萃分析显示，在肾移植受者中，D+/R+和D+/R−均为移植后CMV病的危险因素。
（2）其他CMV风险因素
2018年一项荟萃分析显示ABO血型不合肾移植受者的CMV感染风险显著增加[相对危险度1.20（1.04~1.37），P=0.01]。2019年一项荟萃分析对27项HIV阳性肾移植受者的临床研究分析显示，HIV阳性会显著增加肾移植受者排斥反应和机会感染的发生风险，尤其是受者CD4+T细胞计数<75~100 /mm3，CMV感染风险大大增加。药物诱导的免疫抑制会耗尽T细胞数量（即严重的淋巴细胞减少症）并麻痹T细胞的功能（即淋巴细胞无反应性），增加术后CMV的发生风险。同种异体移植物排斥反应也是CMV的主要风险因素，特别是使用淋巴细胞耗竭剂（抗胸腺细胞球蛋白和阿伦单抗）或维持高剂量免疫抑制药治疗排斥反应。除上述风险因素外，还包括供受者高龄（≥65岁）、使用霉酚酸酯、泼尼松龙和受者合并糖尿病。
4. 实验室诊断
如何规范化建立肾植术后CMV血症的诊断标准？
推荐全血和血浆作为标本类型，全血中CMV病毒载量更高，每例受者的连续病毒学监测中应仅使用同一种标本类型进行CMV筛检，pp65抗原检测可作为备选的实验室方法用于诊断CMV相关疾病（推荐强度 B，证据等级2b）。
血CMV DNA水平与CMV病的发生有着较好的一致性，但因为方法学问题诊断折点目前尚未统一，建议各中心根据各自方法学进行规定，并建议尽可能参考世界卫生组织（World Health Organization，WHO）校准的国际标准，采用IU/mL单位（推荐强度B，证据等级2b）。
建议使用CMV 聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测方法来指导抢先治疗的时机以及评估抗病毒治疗的疗效，具体监测频次和时长请参考抢先治疗部分（推荐强度B，证据等级2c）。
恰当的诊断方法对免疫功能低下受者CMV感染和CMV疾病的处理很重要。诊断方法包括血清学、定量PCR、pp65抗原检测、培养和组织病理学检查。
已有许多研究支持使用CMV检测来为免疫功能低下受者管理CMV疾病，特别是全血或血浆定量PCR测定。许多移植中心都已常规使用此类检测方法来诊断活动性CMV疾病、筛选适合抗病毒抢先治疗的受者以及监测抗病毒治疗的效果，所以定量PCR是一种快速、灵敏的诊断CMV感染的方法，是CMV监测的首选方法。
检测的频次和持续时间需要基于受者的临床症状缓解和病毒清除情况来确定，基于CMV感染或CMV病治疗相关的研究显示，建议检测频率为至少每周1次，处于高度免疫抑制状态或CMV特异性T细胞缺陷的受者，监测的持续时间应考虑延长，肾移植受者一般推荐3~6个月。
哪些检测方法可用于诊断CMV病？
肺泡灌洗液CMV PCR或宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）对于CMV肺炎的诊断有一定的帮助（推荐强度B，证据等级2b）。推荐对怀疑CMV病（除视网膜炎）的受者进行局部活组织检查（活检），怀疑CMV视网膜炎的受者建议行眼底镜检查以帮助诊断和排除（推荐强度D，证据等级5）。
5. 小结与展望
本指南指导意见基于目前的临床实践和国内外循证医学证据制定，随着临床经验的不断积累、临床研究的不断深入，将对指南进行不断地补充、完善和更新。一些证据级别不高的临床问题将成为未来研究的方向，需要在今后的临床研究与实践中进一步研究和完善，才更符合临床实际，助力提高临床水平，改善肾移植受者的生活质量。
参考文献：
中华医学会器官移植学分会, 中国医师协会器官移植医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植学分会. 中国肾移植受者巨细胞病毒感染临床诊疗指南（2023版）[J]. 器官移植. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2024096.
撰写 | 张赛
校稿 编审 | 邓宇鹏 缪为民 刘娟
编辑 | 谭易秋子
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