BNP及NT‑proBNP的最新专家共识

人BNP编码基因的初始表达产物是proBNP前体（pre‑proBNP），被信号肽酶剪切掉N端26个氨基酸成为proBNP，proBNP进一步被蛋白水解酶裂解为等摩尔两部分，并分泌到外周循环中：N端无生物学活性的直链NT‑proBNP，即NT‑proBNP1~76；C端具有生物学活性的环状BNP，即BNP1~32（图 1）。

NT‑proBNP 在体内的半衰期为90 min，而 BNP 的半衰期仅有20 min。健康状态下，ANP是外周循环中主要的NPs，BNP 浓度仅为ANP的1/10左右。而在缺血、应激及心室容积压力增大等病理状态下，BNP合成释放显著增加，成为外周循环中主要的NPs，如心衰患者BNP/NT‑proBNP 水平升高200~300倍，甚至更高（图2）。健康个体和患者间BNP/NT‑proBNP水平的巨大差异使其成为心脏功能的理想指标。

图1  BNP/NT-proBNP的合成、加工与分泌

图2 利钠肽病理生理机制

一、检测方法原理

免疫分析法是临床实验室检测BNP/NT‑proBNP的主要方法。外周血中有 BNP、NT‑proBNP 和proBNP三种相关肽段，并且在各种蛋白水解酶的作用下进一步降解为长度不一的多种短肽段，实验室检测的BNP/NT‑proBNP实则为多种混合肽段。肽段的多样化是实现其标准化的难点。目前尚无参考物质可用，无法实现BNP/NT‑proBNP标准化。

同一医疗机构应采用同一种BNP/NT‑proBNP 检测方法；BNP和NT‑proBNP不呈完全平行关系，检测结果不能互相转换；不同检测平台间的BNP/NT‑proBNP结果不能互相比较，应在同一检测平台进行BNP/NT‑proBNP 连续监测；检验工作者应了解BNP/NT‑proBNP检测方法的抗体靶表位与交叉反应、检测灵敏度和校准品溯源等（强推荐）。

二、质量要求与性能评价

1.精密度：BNP/NT‑proBNP 检测不精密度以变异系数（CV）表示，应满足临床治疗监测需求。国际临床化学和检验医学联合会（the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，IFCC）心脏生物标志物临床应用委员会（the Committee on Clinical Applications of Cardiac Biomarkers，C‑CB）推荐 BNP/NT‑proBNP目标CV应<10%。

2.线性范围：因BNP/NT‑proBNP水平在患者中分布范围较宽，BNP检测上限推荐至少达到5000 ng/L，NT‑proBNP检测上限推荐至少达到30000 ng/L。由于低水平BNP/NT‑proBNP 具有重要临床价值，因此 ，BNP/NT‑proBNP检测下限推荐至少达到5ng/L。

3.质量控制：所有开展BNP/NT‑proBNP检测的实验室应至少选择包括医学决定水平附近浓度在内的2个水平质控品，并参加上级管理机构开展的室间质评活动。对于有多台设备的机构，其他设备应与被室间质评活动认定合格的设备进行每年不少于2次的比对，设备间的检测偏倚应<10%。

临床应用前应对BNP/NT‑proBNP检测方法学的精密度、线性范围及临床可报告范围等性能指标进行验证；BNP/NT‑proBNP 检测方法CV应<10%；BNP/NT‑proBNP检测下限应达到5ng/L，BNP检测上限应达到5000ng/L，NT‑proBNP检测上限应达到30000 ng/L；对于超出检测上限的样本，实验室应根据稀释验证试验为临床报告BNP/NT‑proBNP具体浓度值（强推荐）。

三、结果报告

1. 参考区间：年龄、性别及体重均对BNP/NT‑proBNP的参考区间产生影响；不同地域与种族人群中BNP/NT‑proBNP参考区间亦存在差异，且受限于所使用的检测方法；这些因素导致相关人群中BNP/NT‑proBNP的参考区间有所不同。国内关于BNP/NT‑proBNP参考区间的研究正不断完善，应通过更多的研究建立中国人群的BNP/NT‑proBNP参考区间。

2. 参考区间的建立：我国尚未发布BNP/NT‑proBNP参考区间行业标准。IFCC C‑CB建议以间隔10岁为年龄段分别建立男性、女性的BNP/NT‑proBNP参考区间上限（upper reference limits，URLs），并取第97.5百分位值为参考区间上限值。

3. 医学决定水平的建立：BNP/NT‑proBNP的医学决定水平（如排除和诊断心衰的界值）与参考区间有所不同，因此，需建立适合中国人群的BNP/NT‑proBNP医学决定水平，并且要具备较高的阴/阳性预测值。

BNP/NT‑proBNP检测报告单中的参考值应以参考区间为准，并在报告上注释其各医学决定水平（强推荐）。

四、检测影响因素

影响BNP/NT‑proBNP检测及结果解读的因素众多，检测工作者及临床医生应关注与检测过程直接相关的分析前及分析中影响因素，并掌握检测分析后与结果解读相关的影响因素。遇到与患者临床表现不相符合的可疑结果，临床医生应第一时间与实验室沟通，实验室应积极回应临床质疑。

（一）检测分析前影响因素

1. 样本类型：BNP检测只能使用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝血浆。而NT‑proBNP检测可选择血浆或血清，但EDTA抗凝血浆检测值较肝素抗凝血浆或血清检测值约低10%，推荐同一实验室固定一种类型样本进行NT‑proBNP检测。BNP只能使用塑料采血管，非硅化的玻璃采血管可激活血中蛋白酶导致BNP快速降解。NT‑proBNP对采血管无严格要求，玻璃或塑料采血管均可。

2. 样本采集：BNP分泌存在昼夜节律性，对于连续监测BNP的患者需固定采血时间。体位改变和运动对BNP水平具有一定影响，站立或步行30 min以上，BNP水平约上升15%，推荐抽血前静息10~15 min，并固定采血体位。建议对NT‑proBNP检测样本的采集要求与BNP一致。

3. 样本送检：NT‑proBNP 在体外的稳定性优于BNP，血清或血浆样本室温至少可稳定7 d，且冻存样本可反复冻融5次，常规送检即可。而BNP需采血后尽快送检，尽快检测。IFCC关于BNP检测的质量规范建议：保存于室温的 EDTA 抗凝血浆，应在采集后4h内检测BNP 。

4. 糖基化修饰：NT‑proBNP中段区域存在9个糖基化位点，慢性心衰患者的糖基化程度显著高于急性心衰患者。糖基化会阻碍NT‑proBNP抗体与靶表位的结合，导致NT‑proBNP检测值低于真实值。

5. 溶血和生物素：溶血对不同BNP/NT‑proBNP检测方法产生干扰的血红蛋白阈值有所不同，基本在1~10 g/L 区间。

BNP/NT‑proBNP应在采血后4h内完成送检及检测（强推荐）。

（二）检测分析中影响因素

为保证BNP/NT-proBNP的检测质量，实验室应每天检测包括医学决定水平附近浓度在内的2个水平质控品，且设定CV应<10%。推荐使用国际单位（ng/L）报告BNP/NT‑proBNP结果，而不是pg/ml或pmol/L。

使用国际单位（ng/L）报告BNP/NT‑proBNP检测结果（强推荐）。

（三）检测分析后影响结果解读的因素

临床中引起BNP/NT‑proBNP水平升高的因素（详见表1）包括生理性因素、病理性因素和外源性因素三方面，引起BNP/NT‑proBNP水平降低的因素包括生理性因素和病理性因素（详见表1）。

解读BNP/NT‑proBNP检测结果时应始终考虑年龄、肾功能和BMI等影响因素（强推荐）；BNP和NT‑proBNP均可用于沙库巴曲/缬沙坦治疗的预后评估，且预测价值相当（推荐）。

表1 引起BNP/NT-proBNP水平升高和降低的因素

一、BNP/NT‑proBNP在心衰中的应用

心衰是一种临床综合征，目前或既往存在由心脏结构和（或）功能异常引起的症状和（或）体征，同时存在下列项目中至少一项：利 钠 肽（NPs）水平升高；心源性肺循环和（或）体循环淤血的客观证据。按照疾病的不同阶段，心衰分为A期（心衰风险期）、B期（心衰前期）、C期（心衰期）和 D期（心衰晚期），详见图 3。

2018中国心力衰竭诊断和治疗指南推荐NPs检测用于心衰筛查（Ⅱa，B）、诊断和鉴别诊断（Ⅰ，A）、病情严重程度及预后评估（Ⅰ，A）^[3]。

图3 心力衰竭的进展和分期

1. BNP/NT‑proBNP用于心衰 A期和B期人群的早期筛查，可预防或延缓心衰的发生。

心衰A期和B期患者应早期筛查BNP/NT‑proBNP，并对BNP>35 ng/L 或 NT‑proBNP>125 ng/L的患者进行相应干预，有助于预防和延缓心衰的发生（推荐）。

2. BNP/NT‑proBNP用于心衰诊断和鉴别诊断：对于有症状、怀疑心衰的患者，推荐将BNP/NT‑proBNP作为心衰诊断的初筛检查，用于排除和诊断心衰的BNP/NT‑proBNP界值详见表2。

表2 BNP/NT-proBNP排除/诊断心力衰竭的界值（ng/L）

BNP/NT‑proBNP是心衰诊断和鉴别诊断的首选标志物，但应始终与其他临床信息结合使用；BNP<35ng/L或NT‑proBNP<125ng/L，可排除慢性心衰（强推荐）；BNP<100ng/L或NT‑proBNP<300ng/L，可排除急性心衰，BNP>400ng/L，可诊断急性心衰，而NT‑proBNP水平应根据年龄进行分层：<50岁患者，NT‑proBNP>450ng/L；50~75岁患者，NT‑proBNP>900ng/L；>75岁患者，NT‑proBNP>1800ng/L（强推荐）；肥胖患者（BMI≥30 kg/m²）BNP排除心衰的界值应<50ng/L，BNP/NT‑proBNP诊断界值应降低50%；房颤患者 BNP/NT‑proBNP诊断界值应提高20%~30%；肾功能不全［eGFR<60 ml·min^-1·（1.73m²）^-1］患者，NT‑proBNP 诊断心衰界值应>1 200ng/L，而BNP排除心衰界值应<200ng/L（推荐）；在慢性心衰稳定期患者中，BNP/NT‑proBNP诊断HFpEF 的界值应根据心脏节律进行分层：窦性心律患者BNP>35ng/L或NT‑proBNP>125ng/L，房颤患者BNP>105ng/L或 NT‑proBNP>365ng/L（ 弱推荐）。

3. BNP/NT‑proBNP 用于心衰治疗监测和预后评估。

心衰住院患者应在入院、出院及病情变化时进行BNP/NT‑proBNP检测；急性心衰患者NT‑proBNP短期预后界值5000 ng/L，长期预后界值1000 ng/L；慢性心衰患者应将 BNP/NT‑proBNP水平控制在BNP<100 ng/L或NT‑proBNP<1 000 ng/L（推荐）。

心衰患者出院后，每2~4周检测1次 BNP/NT‑proBNP，病情稳定后改为每 2~3个月1次（推荐）。

二、BNP/NT‑proBNP在其他疾病危险分层或预后评估中的应用

1.BNP/NT‑proBNP 用于肺栓塞预后评估，需注意，BNP/NT‑proBNP应与临床评分和影像学检查结合使用，用于评估右心室功能不全。

BNP/NT‑proBNP是肺栓塞预后评估生物标志物，NT‑proBNP<500 ng/L患者发生不良预后的风险较小，NT‑proBNP>600 ng/L患者发生早期不良预后的风险较高（推荐）。

2.BNP/NT‑proBNP 用于肺动脉高压预后评估：目前仅推荐BNP/NT‑proBNP作为肺动脉高压的预后评估指标。2022年ESC/欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南强调 BNP/NT‑proBNP仍是肺动脉高压临床实践中常规使用的唯一生物标志物。

BNP/NT‑proBNP是肺动脉高压风险分层的唯一生物标志物。对于诊断时的风险分层，使用多参数三层模型:低风险(BNP<50ng/L或NT‑proBNP<300ng/L),中风险(BNP50~800ng/L或NT‑proBNP300~1100ng/L),高风险(BNP>800ng/L或 NT‑proBNP>1100ng/L)。对于随访期间的风险分层，使用基于世界卫生组织功能分级、6分钟步行试验和BNP/NT‑proBNP的四层风险分层模型:低风险(BNP<50ng/L或NT‑proBNP<300ng/L),中‑低风险(BNP 200~199ng/L或NT‑proBNP300~649ng/L),中‑高风险(BNP 200~800ng/L或NT‑proBNP 650~1100ng/L),高 风 险(BNP>800ng/L或NT‑proBNP>1100ng/L)（强推荐）。

3.BNP/NT‑proBNP 用于冠心病预后评估。

BNP/NT‑proBNP是冠心病（稳定性冠心病、急性冠脉综合征、心肌梗死）预后评估生物标志物（推荐）。

4. BNP/NT‑proBNP 用 于 慢 性 肾 脏 病（chronic kidney disease，CKD）预后评估。

BNP/NT‑proBNP可作为CKD预后评估生物标志物（弱推荐）。

5. BNP/NT‑proBNP 用于脑血管病危险分层及预后评估。

BNP/NT‑proBNP 是心源性卒中风险评估生物标志物，且需对 BNP>100 ng/L 或NT‑proBNP>400 ng/L的心源性卒中高危患者进行房颤筛查（推荐）。

6. BNP/NT‑proBNP 用于恶性肿瘤患者心血管风险评估 。

BNP/NT‑proBNP是肿瘤患者接受心脏毒性抗癌药物治疗前心血管风险评估生物标志物，亦是治疗中和治疗后药物心脏毒性监测生物标志物（推荐）。

7. BNP/NT-proBNP 用于非心脏手术术前风险分层。

≥65岁患者或 45~64 岁合并心血管疾病患者 ，非心脏手术术前应检测BNP/NT‑proBNP进行术前风险评估（强推荐）。

此外，BNP/NT‑proBNP也被越来越多地应用于其他疾病，包括先天性心脏病、瓣膜性心脏病和心律失常等。

三、BNP/NT‑proBNP在心血管疾病一级预防中的应用

BNP/NT‑proBNP可用于包括冠心病、卒中和心衰在内的心血管疾病一级预防。

BNP/NT‑proBNP是心血管疾病风险评估的生物标志物（推荐）。

参考文献：

[1] Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on clinical practice guidelines[J]. Circulation, 2022, 145(18):e895-e1032.

[2] 中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会,B型利钠肽及N末端B型利钠肽前体实验室检测与临床应用中国专家共识[J].中华医学杂志,2022,102(35):2738-2754.

[3] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组, 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 中华心血管病杂志编辑委员会 .中国心力衰竭诊断和治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2018, 46(10): 760-789.