乙型肝炎病毒（HBV）很难被目前批准的抗病毒药核苷类似物(NAs)和聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)完全消除。由于需要侵入性肝活检，直接评估cccDNA库在实践中具有挑战性，因此迫切需要额外的非侵入性和有效的cccDNA替代品来监测肝内HBV活性。传统的血清学标志物，包括血清HBV DNA、乙型肝炎e抗原(HBeAg)和乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，在自然过程中反映了肝内病毒的复制活性，但可能不能准确反映接受NAs治疗的患者cccDNA的转录活性。一种新的非侵入性HBV标志物——循环HBV RNA，被提倡作为肝内cccDNA的替代标志物。并可用于监测慢性乙型肝炎(CHB)患者在接受或不接受抗病毒治疗时的疾病进展。即在血清HBV DNA检测不到的患者中，通过HBV RNA仍可实现对病毒活性的监测。
循环HBV RNA主要由全长、剪接和3′截短的基因组前RNA组成，在慢性乙型肝炎患者血液中主要以病毒样颗粒的形式循环，包括包膜病毒粒子和裸衣壳(患者血清中衣壳-抗体复合物)（图1）。由于慢性乙型肝炎患者血液中存在不同形式的HBV RNA，这些含有RNA的颗粒如何从肝细胞中释放出来仍然是难以捉摸的。我们知道的是，HBV RNA是cccDNA模板的直接下游产物，可以更好地反映核cccDNA库。从理论上讲，循环HBV RNA与肝内HBV RNA具有良好的相关性，可以反映肝内cccDNA的数量和转录活性，而与NAs治疗无关。
图1 乙型肝炎病毒RNA分泌的图解、存在的形式和种类
HBV pgRNA的反转录发生在细胞内。为了准确反映逆转录效率，首选肝内HBV pgRNA/肝内rcDNA值。然而，量化细胞内的HBV pgRNA并将其与肝细胞内的其他HBV RNA区分开来仍然具有挑战性，包括前C区、内部剪接和3‘端截短的pgRNA。此外，对于细胞质全长pgRNA，有三个主要途径：(1)翻译成病毒蛋白；(2)包被后直接分泌；(3)反转录成rcDNA(图2)。综上所述，血清HBV RNA可以作为病毒活性的生物标志物。但血清HBV RNA/DNA比值是否能反映pgRNA在细胞内的反转录效率还有待进一步研究。
图2细胞质全长pgRNA的三个途径
和HBV RNA一样，乙肝核心相关抗原(HBcrAg)也可反映cccDNA的水平和转录活性。HBcrAg由三个相关蛋白组成，它们拥有相同的149个氨基酸序列：乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗原和一个截短的22 kDa前C蛋白。在中国人群，CHB感染的自然病程中，血清HBV RNA和HBcrAg水平是动态变化的。这两个生物标志物在患者中相互关联很好。在HBsAg血清清除患者中，血清HBV RNA和HBcrAg的持续可检测性表明，这些患者仍然需要监测病毒生物标记物和监测与肝脏相关的并发症。
2022年发表的一篇文章《血清HBV RNA定量检测在慢性乙肝患者抗病毒治疗中临床研究》，应用HBV RNA定量测定试剂盒（圣湘生物）检测慢乙肝患者抗病毒治疗的疗效，结果表明血清HBV RNA 水平更能反映和监测慢乙肝患者NAs 抗病毒疗效，用于抗病毒安全停药的评估。
当然，由于循环HBV RNA的复杂生物学特性，目前使用不同技术和扩增靶点的定量分析可能会检测到不同敏感性的HBV RNA种类，从而导致临床出现不一致的结果。
撰写 | 马兴焕
校稿 编审 | 韩剑锋 缪为民 刘娟
编辑 | 谭易秋子
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