昨天遇到1例患者，皮损表现为躯干及四肢弥漫性环形、半环形红斑，局部伴双轨状鳞屑，本次病史虽仅8月余，但患者自幼便可见弥漫性皮肤干燥，平素易过敏，初步印象考虑“Netherton综合征”。为增进认知，现对Netherton综合征简述如下。
Netherton综合征（Netherton Syndrome，NS）是一种罕见常染色体阴性遗传性疾病。新生儿发病率约1/200000。
NS特征性表现迂回性线状鱼鳞病（icthyosis linearis circumflexa，ILC）最初由Comel于1949年首次描述，其可见瘙痒性多环形红色斑片，伴双轨环形或匐行性鳞屑。
NS另一特征性表现为“竹节发”（bamboo hair），又称套叠性脆发症（trichorrhexis invaginata），由Netherton于1958年描述。
迂回性线状鱼鳞病、套叠性脆发症及特应性素质（atopic diathesis）由Wilkinson于1964年首次描述为NS三联征。
1 发病机制
已报道约80种NS相关致病性SPINK5功能丢失性突变。该基因定位于5q32，编码一种表达于胸腺及上皮的丝氨酸蛋白酶抑制剂（亦称lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor，LEKTI）。
LEKTI缺乏可致表皮丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5（KLK5）及KLK7非限制活性。
KLK5可降解桥粒芯糖蛋白1（Dsg1），导致角质层脱屑增加，皮肤屏障功能改变。这可解释复发性细菌感染，有助于抗原穿透皮肤而影响NS特应性素质。
KLK5高度活化的另一结果是通过PAR2信号通路激活NF-κB，TNF-α、IL-8、TSLP表达增加并蓄积。
TSLP过表达可诱导T细胞分化为Th2表型，增加IgE表达水平，导致NS特应性表现。
新近研究发现NS中可见Th17表达谱。
2临床表现
NS自出生时或产后首周发病。
皮肤表现多样，包括弥漫性干皮症、屈侧部位红斑及苔藓样变、荨麻疹、血管性水肿、先天性鱼鳞病样红皮病。更重者出生时可见火棉胶膜（collodion membrane）。最终，进展为诊断特征性皮肤表现ILC，但病情反复波动。
毛发短、弱、少、干枯；眉毛稀少，尤其是外侧缘。显微镜或毛发镜可见诊断特征性的套叠性脆发症。毛干套叠处断裂后可见高尔夫球钉状发（golf tee hairs），并遗留毛干杯状部分。
另一毛干异常为火柴棍征（matchstick sign），由破碎的毛干及鼓起末端构成。扭转发（Pili torti）、结节性脆发症（trichorrhexis nodosa）、螺旋状发（helical hairs）及其他毛干异常亦可见于NS。
前述毛发异常可见于头发、眉毛、睫毛；有研究发现相比于头发，眉毛异常更常见。
其他NS表现包括慢性非感染性腹泻、高嗜酸性粒细胞增多症、牛奶过敏、智力缺陷、神经缺陷、身材矮小、哮喘、过敏性鼻炎、高丙种球蛋白血症、低丙种球蛋白血症等。
合并症包括高钠血症性脱水、体温调节异常、生长迟缓、感染、败血症。
因皮肤癌风险增加，NS随访时应规律皮肤科查体。
3诊断
临床表现多可提示诊断，但因多种因素常致诊断困难：ILC并不总是出现；光学显微镜下缺乏毛干异常，因为其仅累及20%-50%毛发。
组织学呈非特异性，但LEKTI免疫组化阴性提示诊断，虽然部分患者为阳性。
基因筛查可确立诊断。
鉴别诊断包括常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病、Omenn综合征、泛发性脂溢性皮炎、红皮病型银屑病、SSSS。
4治疗
外用治疗为先天性鱼鳞病一线治疗。
推荐保湿霜每天至少2次应用，最好是洗澡后用。在炎症性皮肤、糜烂、屈侧部位，优选不含尿素的保湿霜。
为预防复发性感染，推荐每周2-3次使用防腐剂（氯己定、0.1%奥替尼啶、0.1%聚己缩胍、高锰酸钾、0.005%漂白剂）。
推荐短期应用外用激素。
病情波动时，推荐有限时间、局限部位外用钙调磷酸酶抑制。
因NS皮肤癌风险，仅推荐短期NB-UVB治疗。
IVIG安全有效，但因证据有限，不推荐长期应用。
有2例NS给予英夫利昔单抗治疗可见皮损改善、毛发长长且壮，但因其可增加感染及皮肤癌风险，不推荐其应用。
1例NS给予奥马珠单抗后过敏性皮肤症状减少。
3例NS给予伊西贝单抗（ixekizumab，一种抗IL-17A/F抗体），诱导期可见临床改善，维持期可见部分改善。
4例重度NS给予司库奇尤单抗治疗3个月后，鱼鳞病面积及严重度指数总分降低44-88%、皮肤病生活质量指数降低40-76%、5-D瘙痒量表降低27-62%。
乌司奴单抗，每3个月给药1次，治疗1年后可见显著改善且无复发。
度普利尤单抗可显著改善瘙痒、鳞屑，但红皮病仅部分改善。
新型靶向KLK5/7的双特异性抗体或为NS有前景疗法。
阿布希替尼、乌帕替尼等亦有应用报道。
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