LEOPARD综合征（LEOPARD syndrome），亦称豹纹综合征、多发性雀斑综合征（multiple lentigines syndrome）、心-皮综合征（cardio-cutaneous syndrome）、Moynahan综合征、多发性雀斑样痣病（lentiginosis profusa）、进行性心肌病性雀斑痣样病（progressive cardiomyopathic lentiginosis），是一种罕见先天性疾病。最初由Zeisler及Becker于1936年首次报道。
LEOPARD即为该病主要特征首字母的缩写，即：
L：Lentigines 多发性雀斑；
E：ECG conduction abnormalities 心电传导异常；
O：Ocular hypertelorism眼距增宽；
P：Pulmonic stenosis肺动脉狭窄；
A：Abnormal genitalia生殖器畸形；
R：Retardation of growth发育迟缓；
D：sensorineural Deafness感音神经性耳聋；
1流行病学
具体发病率及患病率不详。
目前世界范围内已报道病例约200余例。
在神经-心-面-皮肤综合征（neuro-cardio-facial-cutaneous syndrome）范畴内，LEOPARD综合征是第2常见的综合征，仅次于Noonan综合征。
2病因学
LEOPARD综合征可为散发病例，或呈常染色体显性遗传伴完全外显。
85%确诊病例可见PTPN11基因（定位于12q24.1）错义突变。
PTPN11基因编码包含SH2结构域的SHP2蛋白。SHP2功能为是一种可传导多种生长因子、细胞因子及激素等受体信号的胞浆内信号传感器，通过MAPK信号通路发挥作用。
截至目前，已报道PTPN11突变有11种，分别累及7、12、13号外显子，包括Tyr279Cys/Ser、Ala461Thr、Gly464Ala、Thr468Met/Pro、Arg498Trp/Leu、Gln506Pro 及Gln510Glu/Gly等，其中65%为Tyr279Cys/Ser及Thr468Met/Pro。
PTPN11基因的生殖系突变可致40%-50%Noonan综合征及Noonan样/多发性巨细胞皮损综合征。
不伴PTPN11突变的LEOPARD综合征者心电图异常及左心室肥大患病率更高。
分析伴不同基因型LEOPARD相关肥厚型心肌病自然病程发现，不伴PTPN11突变者突发死亡、左心房增大、心动过缓及其他不良心律不齐或非心律不齐事件发生率增高。
累及PTPN11的13号外显子突变者常与显著的心脏表型相关，典型表现为迅速进展性重度双心室阻塞性肥厚型心肌病，常自产前发病，随访可见严重心脏合并症（如心衰、突发死亡等）。
相比于Tyr279突变者（耳聋更常见），Thr468突变者身材短小发生率更低。
虽然LEOPARD综合征和Noonan综合征存在重叠，但疾病分类学上两者存在显著差异性特征，前者为蛋白酪氨酸磷酸酶活性降低性突变，而后者为功能获得性突变。
RAF1基因突变亦有报道与LEOPARD相关者。
3临床表现
LEOPARD综合征主要临床表现包括多发性雀斑、心电传导异常、眼距增宽、肺动脉狭窄、生殖器畸形、发育迟缓、感音神经性耳聋。
3.1面部
面部表现具有特征性，可随年龄而逐渐加重；出生时及婴儿期不明显或较轻微，多数特征性表现出现于儿童期。所有患者均可见眼距增宽，87%可见鼻梁变平、耳廓畸形。
其他少见表现包括眼睑下垂、厚口唇、低位耳伴耳轮过度折叠、耳大且外翻、先天性蹼颈或颈部皮肤赘余。
成年患者常表现为眼距增宽、眼睑下垂、低位耳、深鼻唇沟、早老性皮肤皱纹。
3.2心血管系统
最常见心脏病变包括心电图异常、进行性传导异常。
75%可见心电图异常，包括左侧或双侧心室肥厚（46%）、Q波（19%）、QTc延长（23%）、复极异常（42%）。23%可见传导异常，19%可见p波异常。常可见正侧面平均QRS轴抬高，即便在无结构性心脏异常时，或为诊断线索之一。
70%可见心脏畸形，肺动脉瓣狭窄（伴或不伴发育不良）最常见（40%）。肥厚型心肌病可见，威胁生命，常不对称性累及左心室，既可出生即有，亦可见于婴儿期；其发生常早于多发性雀斑，但其肥厚性病变过程的开始或恶化常与多发性雀斑病变平行。42%可见二尖瓣脱垂、分裂及其他畸形。
少见心脏缺陷包括房间隔缺陷、房室间隔缺陷、冠状动脉异常、心尖动脉瘤、多发性室间隔缺陷、单发性左心室肥大、心内膜纤维弹性组织增生等。
3.3皮肤
多发性雀斑为LEOPARD综合征特异性表现，即便其在年轻患者中不可见或仅见于＞5岁人群。
雀斑呈扁平、黑棕色斑疹，多散在分布于面部、颈部、躯干上部，黏膜常无受累。
一般，雀斑在4-5岁时出现，至青春期时长至数千个，与光暴露无关。
组织病理可见真皮及表皮深层色素沉积，单位皮肤面积内黑素细胞数量增加。
约半数患者可见咖啡斑，类似于1型神经纤维瘤病。咖啡斑既可为先天性，亦可早于雀斑出现。
偶可见色素减退性斑疹、斑片。
3.4体重、身长
1/3新生儿体重正常或高于平均值。
患者常发育迟缓。
3.5骨骼异常
75%可见胸廓异常，包括宽胸廓、鸡胸、漏斗胸。
少见表现包括下颌前突、翼状肩、脊柱侧凸、关节过伸等。
3.6泌尿生殖器异常
50%男性可见双侧隐睾，但尿道下裂、生殖器发育不良亦常见。
女性可见青春期延迟、卵巢发育不良。
多数病例由母亲遗传而来，提示该病可致男性生殖力下降。
马蹄肾等肾脏畸形罕见报道。
3.7听力丧失
15%-25%可见感觉神经性耳聋。多数患者于出生时或儿童期诊断，但亦可稍晚发病。
3.8神经系统异常
新生儿常见肌张力减退，可致精神运动发育延迟。
约30%可见轻度学习困难。
心智迟缓罕见。
3.9肿瘤
少数患者可见骨髓增殖异常、急性髓系白血病等血液系统并发症及神经母细胞瘤等。
1例伴生殖系PEPN11及体细胞BRAF突变者被诊断为恶性黑素瘤。
1例5岁女童被诊断为双侧迷芽瘤。
4诊断与鉴别诊断
Voron等认为出现多发性雀斑及2项以上核心特征表现既可临床拟诊LEOPARD综合征。无多发性雀斑者，满足3项核心特征表现及家族史阳性者亦可临床诊断LEOPARD综合征。
对于低龄、各项核心特征表现尚未出现或不典型者，其诊断尚较困难。
基因筛查可辅助LEOPARD诊断。
需与Noonan综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、心-面-皮肤综合征、神经纤维瘤病-Noonan综合征等鉴别。
5治疗与预后
该病治疗以对症支持治疗为主。
出现相应脏器病变者需给予对应处理并规律随访。
预后相对良好。
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