非诺贝特+他汀:用于混合型高脂血症患者,疗效与安全性如何?

健康   2024-12-06 17:30   上海  

混合型高脂血症特指血清中胆固醇和甘油三酯(TG)同时升高的情况,与单一胆固醇或TG升高相比,此类患者ASCVD的风险更高且治疗更为复杂。


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目前血脂管理相关指南/共识均推荐以降低LDL‑C为主的治疗策略,然而,研究显示即使LDL‑C达标,患者仍具有心血管疾病残余风险,富含TG的脂蛋白及其残粒是残余风险的关键原因。


一、他汀+贝特获益如何?


贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)激动剂,能显著增加LPL活性,同时减少ApoC Ⅲ的合成,促进TG脂解及VLDL清除,贝特类药物可将TG降低25%~50%。


近年来,多项临床研究结果提示,他汀类药物联合应用非诺贝特或可带来更多获益。


ACCORD试验采用双重2x2析因设计,分别探讨强化降压、强化降糖与强化降脂对糖尿病患者心血管终点事件的影响。研究结果显示,非诺贝特组和安慰剂组2组之间的首要终点和次要终点的发生率差异均无统计学意义。


但ACCORD亚组研究提示,在TG≥2.3 mmol/L且HDL-C≤0.88 mmol/L的2型糖尿病患者中,非诺贝特组的主要终点事件发生率呈下降趋势(12.4%vs.17.3%,P=0.057)。


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此外,ACCORD 眼病研究发现,非诺贝特组的糖尿病视网膜病变显著减少(P=0.006)。


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除此项研究外,其他一些随机试验显示了相似的结果,HTG和低水平的 HDL-C将增加ASCVD患病率,最为著名的是 FIELD 试验( Fenofibrate Intervention andEvent Loweringin Diabetes,FIELD) 试验。


FIELD 研究是另一项非诺贝特与ASCVD相关性重要试验,对比了非诺贝特或安慰剂对2型糖尿病患者预后的影响。


结果显示,2组患者总心血管事件发生率差异无统计学意义,但接受非诺贝特治疗的高TG(≥2.3 mmol/L)亚组患者总心血管事件率降低了27% (P=0.005),且所有非诺贝特组患者的微血管终点事件均显著降低。


同时,与ACCOR-lipid结果相类似,安慰剂组中HTG和低水平HDL-C患者具有更高的ASCVD 风险,而在非诺贝特组中HTG和低水平HDL-C患者ASCVD患病风险降低,并且差异具有统计学意义。


总之,联合治疗较单药治疗使血脂水平能得到更为有效的控制,针对混合型高脂血症联合治疗可能是一个适当的选择。


二、他汀+贝特安全性如何?


某些他汀类药物与贝特类药物具有相近的药理学和药代学特点并有相似的不良反应(肌酶升高),因此他汀类药物与贝特类药物的联用也引发了有关安全性方面的担忧。


ACCORD研究显示,辛伐他汀+非诺贝特组和予辛伐他汀+安慰剂治疗两组的严重不良事件的发生率相近,辛伐他汀+非诺贝特联合治疗没有增加肌炎或横纹肌溶解发生率。


2021年发表在 Clinical Therapeutics 杂志的 一项多中心、随机双盲、IV 期临床研究结果发现,治疗 8 周后,非诺贝特-他汀类药物联合治疗组的平均血清 TG 水平从 269.8 mg/dL 降至 145.5 mg/dL,平均血清 HDL-C 水平从 45.0 mg/dL 升至 50.4 mg/dL,而单药治疗组均无显著变化。且与他汀类单药治疗组相比,联合治疗组没有额外的严重不良事件。


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《中国血脂管理指南(2023年)》:国人联用他汀类药物与非诺贝特的安全性尚可,但更长期联用的安全性尚有待进一步验证。


《混合型高脂血症基层诊疗中国专家共识(2024年)》:非诺贝特不干扰他汀类药物代谢且不增加不良反应风险,可作为与他汀类药物联合应用的首选。


三、常见的混合型高脂血症降脂药联合应用策略


《混合型高脂血症基层诊疗中国专家共识(2024年)》指出联合应用降脂药物是治疗混合型高脂血症的主要策略,通过不同作用机制,可提高各血脂指标达标率,减少不良反应。


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