VIR-2218（elebsiran，BRII-835）是 Vir Biotechnology 与 Alnylam Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款采用增强稳定化学加(ESC+)技术的 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)修饰小干扰核糖核酸（siRNA）疗法药物。VIR-2218 靶向乙型肝炎病毒（HBV）保守的X区域，旨在用于沉默所有10种HBV基因型的所有HBV转录本，包括cccDNA和整合DNA。
聚乙二醇化干扰素 α-2a (PEG-IFNa) 是一种已经获批的慢性乙型肝炎免疫调节剂，然而，使用PEG-IFNa治疗的慢乙肝患者在治疗48周后只有不到 10% 的患者能实现乙肝表面抗原（HBsAg）阴转。
为评估 VIR-2218（BRII-835） ± PEG-IFNα 在接受核（苷）酸类似物背景治疗的慢性 HBV 感染非肝硬化受试者中的有效性和安全性，研究人员进行了一项 phase 2 期临床研究，相关研究结果近日发表在柳叶刀子刊（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）上，在此前的各大国际会议上已经有该研究数据公布，感兴趣的可以前往本微信公众号考古。
这项开放标签 2 期研究在 6 个国家和地区（新西兰、澳大利亚、香港、泰国、韩国和马来西亚）的 23 个研究机构进行。研究纳入年龄在 18-65 岁之间、无肝硬化、HBsAg 超过 50 IU/mL、HBV DNA 低于 90 IU/mL、持续接受核苷酸或核苷酸逆转录酶抑制剂 (NRTI) 治疗 2 个月或更长时间的慢性 HBV 感染成人作为受试对象。
受试者被纳入6个队列中的一个，每4周皮下注射200毫克VIR-2218，同时注射或不注射180微克皮下聚乙二醇干扰素-2a，每周一次。各组用药方案如下：
— 队列 1为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，共6次；
— 队列 2为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，共6次，在第12周的时候开始加用每周一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干扰素a-2a（干扰素用药12周）；
— 队列3 为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，共6次，同时使用24周，每周一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干扰素a-2a；
—队列4 为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，共6次，同时使用少于等于48周，每周一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干扰素a-2a；
— 队列 5 为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，用药次数少于等于13次，同时使用少于等于44周，每周一次皮下注射 180mg 的聚乙二醇干扰素a-2a；
— 队列 6 为 200 mg 的 VIR-2218 每4周皮下注射用药一次，共3次，同时使用12剂聚乙二醇化干扰素-2a。
主要终点为不良事件发生率和临床评估（包括实验室检测结果）。次要终点为任何时间点血清 HBsAg 平均最大降幅；任何时间点及治疗结束后 6 个月以上血清 HBsAg 清除的受试者比例；任何时间点抗 HBs 血清转换的受试者比例。对于 HBeAg 阳性患者，研究还评估了在任何时间点 HBeAg 血清清除或抗-HBe 血清转换的比例。该研究目前仍在进行中。
研究结果
在 2020 年 7 月 2 日至 2021 年 11 月 2 日期间，共有 124 人接受了资格筛查，其中 84 人被纳入（队列 1 15 人、队列 2 15 人、队列 3 18 人、队列 4 18 人、队列 5 13 人、队列 6 5 人）。参与者主要为 HBeAg 阴性、亚洲人和男性（66 名[79%]参与者为男性，18 名[21%]参与者为女性）。
大多数治疗出现不良事件为 1-2 级。队列 1 中有 3 人（20%）、队列 2 中有 4 人（27%）、队列 3 中有 8 人（44%）、队列 4 中有 7 人（39%）、队列 5 中有 6 人（46%）、队列 6 中有 2 人（40%）报告了与 VIR-2218 相关的治疗出现不良事件。
队列2中有12人（80%）、队列3中有12人（67%）、队列4中有14人（78%）、队列5中有13人（100%）、队列6中有3人（60%）报告了与聚乙二醇干扰素-2a相关的治疗出现不良事件。队列 1 中有 2 人（13%）出现丙氨酸氨基转移酶升高，而队列 2 中有 13 人（87%）、队列 3 中有 15 人（83%）、队列 4 中有 17 人（94%）、队列 5 中有 11 人（85%）、队列 6 中有 3 人（60%）出现这种情况。
在任何时间点，HBsAg 浓度与基线相比的平均最大变化为：队列 1 -2-0 log10 IU/mL（95% CI -2-1~-1-8），队列 2 -2-2 log10 IU/mL（-2-5~-1-8）、 队列 3 中为 -2-5 log10 IU/mL（-2-8 至 -2-1），队列 4 中为 -2-4 log10 IU/mL（-3-1 至 -1-8），队列 5 中为 -3-0 log10 IU/mL（-3-7 至 -2-3），队列 6 中为 -1-7 log10 IU/mL（-2-1 至 -1-4）。
11名接受VIR-2218联合聚乙二醇干扰素-2a治疗的患者（队列2中1名，队列3中1名，队列4中5名，队列5中4名）在任何时间点均出现HBsAg血清清除。其中，10 人（91%；1 人在队列 2 中，5 人在队列 4 中，4 人在队列 5 中）抗 HBs 血清阳性。6名参与者（队列2中1名，队列4中3名，队列5中2名）在治疗结束后24周内持续清除HBsAg血清。接受VIR-2218单药治疗（队列1）或VIR-2218加聚乙二醇干扰素-2a 12周治疗方案（队列6）的患者均未出现HBsAg血清清除。
基线时 HBeAg 阳性的 26 名参与者中，有 12 人（42%）（队列 1 的 4 人中有 1 人，队列 2 的 6 人中有 2 人，队列 3 的 7 人中有 4 人，队列 4 的 6 人中有 4 人，队列 5 的 3 人中有 1 人）HBeAg 血清清除或抗 HBe 血清转换。
研究认为，这项 2 期研究的结果支持进一步开发 VIR-2218 作为慢性 HBV 感染患者的潜在疗法。目前正在进行 VIR-2218 联合或不联合聚乙二醇干扰素-1-2a 以及 HBsAg 靶向单克隆抗体联合使用的其他临床试验。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
