AASLD2024：Roche在研乙肝新药Xalnesiran慢乙肝2期临床48周随访结果公布
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健康
2024-10-22 08:15
浙江
Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。PIRANGA（NCT04225715）是一项 Phase 2 期平台研究，旨在评估慢性乙型肝炎（CHB）患者（pts）接受包括一种或多种新型药物在内的新型联合疗法的安全性、耐受性和疗效，以期达到比传统标准疗法更高的功能性治愈率。在2024年的美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了 Xalnesiran 联合核苷（酸）类似物（NA ）使用或不使用免疫调节剂聚乙二醇干扰素 alfa-2a（Peg-IFN-α，Pegasys®）或 Ruzotolimod（TLRs 7 激动剂，RO7020531，RG7854）这项研究停用核苷（酸）类似物48周的随访结果。接受核苷（酸）类似物（NUC）治疗至少 12 个月的病毒复制已被抑制的慢性乙型肝炎患者被随机分配到 5 个治疗组中的一个，包括 1) xalnesiran 100mg+NA；2) xalnesiran 200mg+NA；3) xalnesiran 200mg 与 ruzotolimod+NA；4) xalnesiran 200mg 与 Peg-IFN-α +NA；或 5) NA 对照组。Xalnesiran 每 4 周皮下注射一次，共 48 周。隔天口服一次 Ruzotolimod 150 毫克，2 个周期各 12 周（第 13 至 24 周和第 37 至 48 周）。PegIFN-α 180 微克每周进行一次皮下注射，持续 48 周。在治疗后随访的 48 周内，所有治疗组的受试者都要继续每天口服 核苷（酸）类似物（NA），至少 48 周，直到达到 NA 停药标准为止。对停止 NA 的患者进行严格监测，如果符合重新开始治疗标准，则重新开始 NA治疗。分层随机化的目的是每组至少招募 12 名筛查时 HBsAg < 1000 IU/mL 的受试者。在整个研究过程中监测 HBsAg 阴转(< 0.05 IU/mL) 和血清学转换（HBsAg 阴转和anti-HBsAb ≥ 10 IU/L）率。159 名接受 NA 治疗（恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺/富马酸替诺福韦）的病毒学抑制型慢乙肝 患者（pts）被随机分配到 4 个 xalnesiran 治疗组（见表）或 NA 对照组中的一个，接受 48 周治疗和 48 周随访。在 Xalnesiran 治疗组的124名患者中，有58人（47%）符合NA停药标准，其中40人（32%）停止了NA治疗。在这40例患者中，分别有19例（48%）、3例（8%）和16例（40%）出现病毒学复发（VR）、临床复发（CR）和重新开始NA。在达到 NA 停药标准时实现 HBsAg 阴转的 9 例患者中，只有 2 例出现病毒学复发；而在达到 NA 停药标准时未实现 HBsAg 阴转的 31 例患者中，有 17 例出现病毒学复发。在达到NA停药标准时出现HBsAg阴转的2例病毒学复发（VR）病例分别发生在NA停药后的4个月和6个月，不符合临床复发（CR）标准。所有3例临床复发（CR）病例均伴有肝功能保留，且病情缓解，未留下后遗症。在停用NA的40例患者中，有26例（65%）在停用NA后出现HBsAg反弹，停用NA后的观察时间与未出现HBsAg反弹的患者相当。在达到NA停药标准时，出现和未出现HBsAg阴转的患者中，HBsAg反弹率分别为22%（2/9）和77%（24/31）。此外，达到 NA 停止标准时，HBsAg 水平的中位数（范围）分别为 12 (0.05-98) IU/mL 和 0.06 (0.05-13) IU/mL。最后，5 名患者出现了 HBsAg 阴转和 HBV DNA 下降。Piranga研究表明，通过预先指定的停药和重启标准以及严格的安全性监测，可以安全地停用NA。进一步研究评估NA停药结果的预测因素对于提高NA管理在有限功能性治愈中的成功率至关重要。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
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