重磅消息！GSK启动在研乙肝新药JNJ-3989（siRNA）和Bepirovirsen（ASO）序贯治疗慢乙肝临床试验
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健康
2024-08-31 10:51
浙江
Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是Ionis Pharmaceuticals 和 葛兰素史克（GSK）合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款具有三重作用机制的非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA，目前正在进行3期临床试验。
Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608, JNJ-73763989，JNJ-3989，ARO-HBV，DAP/TOM)是一款由 Arrowhead Pharmaceuticals 开发用于慢性乙型肝炎治疗的siRNA疗法药物，该药采用 N-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 修饰，由两个触发器组成：S 触发器 JNJ-73763976，靶向所有 S 开放阅读框 (ORF) mRNA包括源自整合 DNA 和 cccDNA 衍生转录物的转录物，以及 X 触发器 JNJ-73763924，靶向存在于所有 cccDNA 衍生转录物中的 X ORF mRNA。2018年强生公司获得 ARO-HBV 的开发和商业化授权，历经多年临床开发该药推进至2b期临床阶段。2023年年底，因强生公司战略调整，乙肝管线被出售，GSK耗费重金约10亿美元从强生公司手中接手了ARO-HBV 的全球开发和商业化运作（查看详细内容：重磅！GSK重金接手在研乙肝新药JNJ-3989（ARO-HBV））。GSK希望在现有 Bepirovirsen 治疗慢乙肝临床表现基础上再去研究一种可与其共同使用的新型序贯疗法，如siRNA疗法JNJ-3989 ，期望这种做法可以给更多慢乙肝患者实现功能性治愈的机会，从而重新定义慢性乙型肝炎的治疗模式。近日，据官方消息，葛兰素史克（GSK）公司正式启动了 Bepirovirsen 和 Daplusiran/tomligisiran (DAP/TOM，GSK5637608）在慢乙肝患者中序贯用药临床试验(B-UNITED)。B-UNITED 试验是一项 Phase 2b 期多中心、随机、部分安慰剂、双盲临床试验，研究旨在评估 Bepirovirsen 和 两种不同剂量 Daplusiran/tomligisiran (GSK5637608）的序贯用药在接受核苷（酸）类似物（NUC）慢性乙型肝炎患者中的安全性和有效性，研究还希望确定 DAP/TOM 与 Bepirovirsen 进行序贯治疗的最佳剂量，以便进一步进行临床开发，并评估DAP/TOM对序贯治疗方案的贡献。研究预计招募280名慢乙肝患者作为受试对象。研究含两臂（Arm 1，Arm 2），其中 Arm 1包含 Arm 1A 和 Arm 1B 两个队列，Arm 2 包含 Arm 2A 、 Arm 2B 和 Arm 3C 三个队列。Arm 1A ：DAP/TOM + Bepirovirsen，高水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 1） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUCArm 1B ：DAP/TOM + Bepirovirsen，高水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 2） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUCArm 2A ：DAP/TOM + Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 1） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUCArm 2B ：DAP/TOM + Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受第一种剂量（Level 2） DAP/TOM 用药，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUCArm 3C：安慰剂+ Bepirovirsen，低水平 HBsAg 患者第一阶段接受安慰剂，之后满足条件的受试者将在第二阶段接受 Bepirovirsen 用药，第一二阶段期间受试者也接受NUC用药，在 Bepirovirsen 用药完毕，受试者仅接受NUC单药治疗进行观察。满足条件受试者之后将停用NUC受试对象入组要求包括血清或血浆 HBV DNA <90 IU/mL、血清或血浆 HBsAg >100 IU/ml 、 ALT<=2* (ULN)等。研究首要终点：实现功能性治愈受试者人数。功能性治愈标准：停止所有 HBV 治疗后， HBV DNA <定量下限（LLOQ）、未检测到 HBsAg（无论是否检测到乙肝表面抗体（HBsAb）） 维持24 周或 24 周以上。将报告停止所有慢性 HBV 治疗（DAP/TOM、Bepirovirsen 和 NUC 治疗）后达到功能性治愈的参与者人数。次要终点包括基线高/低水平 HBsAg 受试者实现功能性治愈人数等。研究预计将于今年11月份开始招募受试者，试验中心目前暂未公布。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
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