Bepirovirsen (GSK3228836，GSK836) 是 Ionis Pharmaceuticals 和 GSK合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款非结合型反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA。此前公布的Phase 2b期临床试验（B-Clear）显示，在稳定接受核（苷）酸类似物（NA）治疗的慢乙肝患者中，经过与24周的 Bepirovirsen （300mg w/LD（使用负荷剂量））联合用药后，有28%的慢乙肝患者实现 HBsAg < LLOQ 和 HBV DNA < LLOQ，而停药24周后有9%的慢乙肝患者达到主要终点，多达75%的参与者在停止治疗后复发。基线HBsAg水平较低的参与者更有可能达到主要终点（在接受稳定NA治疗且基线HBsAg≤1000 IU/mL的参与者中，高达16%的人达到了主要终点）。B-Together 研究是一项多中心、随机、开放标签 Phase 2b 概念验证临床研究，旨在探究 Bepirovirsen 治疗 12 周或 24 周后再进行 24 周的 Peg-IFN 连续治疗能否降低复发率，并改善 B-Clear 试验中观察到的治疗结束 24 周后的应答情况。研究基于 Peg-IFN序贯治疗或可将 bepirovirsen 部分应答者（在EoT时HBsAg>定量下限[LLOQ；0.05 IU/mL]但<100 IU/mL）转化为接受Peg-IFN治疗的完全应答者和/或防止复发，从而提高应答率的假设。有证据表明，Peg-IFN 对基线 HBsAg 水平较低的参与者更有效；如果参与者的 HBsAg 水平因 bepirovirsen 治疗而变得较低，理论上 Peg IFN 对这些参与者可能效果更佳。B-Together研究中招募了HBsAg >100 IU/mL、 HBV DNA < 90 IU/mL、ALT ≤ 2倍正常值上限且无PegIFN使用禁忌症的稳定使用核苷（酸）类似物治疗慢乙肝患者作为受试对象。受试者被按照1:1比例随机分配接受每周一次 300mg bepirovirsen （QW；在第4天和第11天加用负荷剂量），用药24周 (Arm 1)或12周 (Arm 2)。待全部 bepirovirsen 用药完毕，评估受试者条件接受高达24周、每周一次的长效干扰素（PegIFN 180 mcg)用药，在长效干扰素（PegIFN）全部用药完成后进行24周(Arm 1)或36周(Arm 2)的随访。患者在整个研究期间持续使用核苷（酸）类似物治疗。主要终点：在接受稳定核苷（酸）类似物治疗的慢乙肝受试者中研究接受两种不同持续时间的 Bepirovirsen 治疗后，序贯最长24周PegIFN治疗方案的疗效（在计划的序贯治疗结束后第 24 周，在没有新启动新的抗病毒治疗（挽救治疗）情况下获得 HBsAg 和 HBV DNA <LLOQ 的受试者比例 ）。
次要终点：包括 bepirovirsen 和Peg-IFN序贯疗法对HBV生物标志物（HBsAg 和 HBeAg）和病毒特异性抗体反应（抗-HBeAg状态、抗-HBs）的疗效、病毒学应答的持久性以及治疗间主要终点的比较。
整个研究过程进行不良反应监测以评估药物安全性。
研究结果
研究总共招募了108名受试者(n: Arm 1 =55;Arm 2 =53)。两组基线特征相似且跟B-Clear临床研究中的也相似。大多数参与者基线 HBsAg >1000 IU/ml（n=74 [69%]）和 HBeAg-（n=80 [74%]）。有 9 名参与者（Arm 1，n=6；Arm 2，n=3）退出了研究，其中 2 人因 AE 退出。除两名参与者（每组一名）外，其他参与者均满足在 bepirovirsen 治疗后立即开始 Peg-IFN 治疗。
受试者基线情况
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24周bepirovirsen给药+24周PegIFN+24周随访的受试者HBsAg变化情况
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12周bepirovirsen给药+24周PegIFN+36周随访的受试者HBsAg变化情况
主要终点
在 Arm 1 和 Arm 2 分别有 5 (9%) 和 8(15%) 名受试者达到研究主要终点。贝叶斯模型得出的点估计值（95% CI）为：治疗组 1 是12%（0，46%），治疗组 2是 15%（0，56%）（表 2）。治疗组 1 和治疗组 2 分别有 7 名（13%）和 8 名（15%）参试者达到了备选的主要终点（表 2）。
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Arm 1中有 9 名参与者因广泛的破坏性事件（ wide disruptive events）导致研究产品的停用、严重中断或对研究产品的不依从。在这些参与者中，2 人错过了 bepirovirsen 给药（错过 2-4 次就诊），7 人错过了 Peg-IFN 给药（错过 2-13 次就诊）。其中两名参与者在发生 WDE 之前一直是 Peg-IFN 的病毒学应答者。这导致在病毒学复发之前中断了 Peg-IFN 治疗，这两名参与者被视为主要终点挑战失败者。
不管 bepirovirsen 的治疗时间长短如何，基线 HBsAg ≤1000 IU/mL 或 ≤3000 IU/mL 的参与者在每个治疗窗结束时和 EoT 后 24 周达到 HBsAg 和 HBV DNA <LLOQ 的比例高于总体参与者，基线HBsAg ≤1000 IU/mL者实现HBsAg 和 HBV DNA <LLOQ的比例最高。所有达到主要终点的参与者基线 HBsAg 均≤3000 IU/mL。
24周bepirovirsen用药后的反弹情况
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12周bepirovirsen用药后的反弹情况
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bepirovirsen 治疗结束时，20/55（36%；Arm 1）和 12/53（23%；Arm 2）名参与者的 HBsAg 和 HBV DNA 均小于 LLOQ。其中，8/20（40%；Arm 1）和 5/12（42%；Arm 2）在 Peg-IFN 治疗结束前复发。在 Peg-IFN EoT 时，13/55（24%；Arm 1）和 9/53（17%；Arm 2）名参与者的 HBsAg 和 HBV DNA 均小于 LLOQ。其中，7/12（58%；Arm 1）和 0/9（0%；Arm 2）在随访期间复发。在基线时为 HBeAg+的参与者中，分别有 8/14 人（57%）和 1/14 人（7%）在 bepirovirsen 治疗期结束时成为抗 HBe+。在 Peg-IFN 治疗期结束时，这一比例分别变为 5/9（56%）和 1/9（11%）。在研究期间，只有一部分从 HBeAg+ 转为 HBeAg- 的参与者抗-HBe 检测呈阳性（两个治疗组均为 8/11 [73%]）。大多数参与者在整个研究过程中都保持了抗-HBe基线状态。大多数参与者在基线时未检测到抗-HBs。在通过 Peg-IFN EoT 达到 HBsAg 和 HBV DNA <LLOQ 的参与者中，抗-HBs 状态与主要终点的实现并不相关；在复发者和 HBsAg <LLOQ 维持者中，抗-HBs 值变化很大且相互重叠。 在Arm 1 和Arm 2 中，分别有 38% 和 40% 的参与者出现了 ALT 水平≥3x ULN 的短暂升高；在 bepirovirsen 治疗窗期间，分别有 24% 和 19% 的参与者出现了这种升高；在 Peg-IFN 治疗窗期间，分别有 18% 和 25% 的参与者出现了这种升高。在 bepirovirsen 治疗窗期间，ALT升高与HBsAg下降同时发生，而在Peg-IFN治疗窗期间，HBsAg与ALT水平之间没有关联。到停止治疗第 2 周时，大多数参与者（Arm 1：86%，Arm 2：84%）的 ALT <3x ULN。到停止治疗第 12 周时，所有参与者的 ALT 均＜2x ULN，其中 82% ≤ULN。 ![]()
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研究观察到接受12周治疗（Arm2）达到主要终点的参与者比例在数量上高于接受24周 bepirovirsen 治疗（Arm 1）的参与者比例。研究认为治疗组之间的疗效差异似乎是由于Arm1在Peg-IFN治疗窗口期和停止治疗随访期间的复发率较高所致。不过，由于研究规模相对较小，而且研究人群中存在异质性，因此很难全面比较两组之间的差异。此外，在 Peg-IFN 资格期和治疗期，Arm 1 受到 COVID-19 封锁的影响较大。由于 Peg-IFN 治疗窗口期已经结束，因此Arm 2 在治疗周期内不受影响。最后，HBV 基因型、传播途径、感染持续时间和感染年龄等其他因素也可能影响 Peg-IFN 的疗效，但由于研究规模较小，因此很难全面评估反应的决定因素。在 B-Together 研究中，几乎没有证据表明 Peg-IFN 联合 NAs 可在 bepirovirsen 治疗后进一步降低 HBsAg 水平。详细研究数据提示，对接受 NA 治疗的参与者进行 bepirovirsen 和 Peg-IFN 序贯治疗，可提高 NA（<3%）或 Peg-IFN （<7%）单独治疗和 NA/Peg-IFN 联合治疗（9%）的血清清除率。综上，这些数据表明，对于接受稳定NA用药的慢乙肝而言，先用 bepirovirsen ，再用Peg-IFN的序贯疗法是可耐受和有效的。虽然该研究并未显示出对假设的 bepirovirsen 应答的实质性改善，但研究人员正在考虑进一步研究 bepirovirsen 与其他药物（如降低 HBsAg 的药物（如 siRNA）或不同的免疫调节剂）的序贯疗法或联合疗法，以提高应答率并增加可治疗人群，最终使更多患者获得功能性治愈。B-Sure 试验（NCT04954859）将对反应的长期持久性进行评估，该试验将对 B-Together 和 B-Clear 的反应者再随访 33 个月，并允许停止 NA 治疗和评估功能性治愈。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
文献原文：Sequential Peg-IFN after bepirovirsen may reduce post-treatment relapse in chronic hepatitis B.Buti, Maria et al.
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