目前获批的慢性乙型肝炎（CHB）疗法很少能实现功能性治愈。针对乙型肝炎病毒（HBV）复制和增强宿主免疫反应的新型组合疗法可能会带来更多益处。在2024美国肝病学会年会（AASLDL2024）上，研究人员介绍一项 2a 期研究的结果，该研究评估了小干扰 RNA VIR-2218、nivolumab（NIVO；一种抗 PD-1 mAb）和 selgantolimod（SLGN；一种 TLR8 激动剂）的安全性和有效性。
这项多中心研究（NCT04891770）纳入了病毒抑制型（队列 [C] 1）和病毒血症型（C2）慢乙肝患者。队列 1（C1；病毒抑制，在研究治疗期间接受替诺福韦艾拉酚胺治疗，n = 42）和队列 2A（C2A；病毒血症患者，n = 40）接受 VIR-2218 治疗（200 毫克 SQ，每 4 周 [Q4W]）一次，共 24 周（W）。在第 12 周时，增加selgantolimod（3 毫克 PO，每周一次）和 NIVO（0.3 毫克/公斤 IV，Q4W），持续 24 周。队列 2B（C2B；病毒携带者，n = 20）在 24 周内只接受 SLGN 和 NIVO 治疗。
主要疗效分析是达到功能性治愈的患者比例，即治疗后24W（即随访[FU]W24）时HBsAg下降和HBV DNA<定量下限（LLOQ）。在整个研究期间对安全性进行了评估，包括治疗突发不良事件（TEAEs）和实验室参数。
共有 102 名患者入组并接受治疗（C1 n = 42，C2A n = 40，C2B n = 20）。总体而言，中位年龄为 45 岁，50% 为男性，94% 为亚洲人，61% 为 HBeAg 阴性，大多数为基因型 C（56%）。表中总结了主要疗效和安全性结果。只有 1 名患者（C2A）达到了 HBsAg 阴转和 HBV DNA 低于检测下限。
研究认为，在这项试验中，联合使用 VIR-2218、NIVO 和 SLGN 治疗慢性乙型肝炎 HBsAg 阴转率较低。在该慢乙肝患者群体中，NIVO 的使用与 irAEs 的出现有关。
为更好地了解这种组合的免疫学影响，研究还评估了外周细胞因子、全血转录组和细胞免疫反应的纵向变化。
纵向收集 GS-US-465-4439 研究（NCT04891770）患者的生物标志物样本。血浆细胞因子通过单倍酶联免疫吸附试验进行分析，全血通过 RNAseq 进行评估。外周血单核细胞按采血时间用细胞计数法进行免疫分型，而 HBV 特异性 T 细胞反应则用双色荧光显微镜（IFNg/酶 B）进行量化。所有分析均采用非参数 Wilcoxon 秩和检验来评估与基线相比的变化和组群间的差异。
研究结果，所有队列在服用 selgantolimod 4 小时后均观察到 TLR8 相关细胞因子的短暂增加以及先天性和适应性免疫细胞的重新分布，这与之前的研究结果一致。虽然 siRNA 导入后未观察到外周血基因表达的变化，但在所有队列中，SLGN + NIVO 用药 24 小时后，发现炎症和抗病毒基因通路出现短暂增加。siRNA 导入后（C1；P<0.05）或 SLGN + NIVO 给药后 2 W（C2A 和 C2B；P<0.01），增殖的 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的频率较基线有明显增加。在任何队列中均未观察到 HBV 特异性 T 细胞应答的持续增长。
对新型 HBV 治愈组合策略进行的全面生物标志物评估显示，siRNA 导入期间/之后的免疫学变化极小，HBV 特异性 T 细胞应答的增加有限，与免疫调节相关的生物标志物预计会发生变化。这些见解可指导后续以数据驱动的联合疗法设计。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
