HT-101 是由星曜坤泽开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）共轭小干扰核糖核酸（siRNA）。临床前研究结果显示该药可降低乙肝病毒多种关键成分，并持续抑制病毒复制超过70天。尤其是在降低乙肝表面抗原（S抗原）水平上有着出色表现：在AAV-HBV小鼠模型中、高剂量组中，均可降低S抗原接近1000倍；在高剂量组小鼠血清中，同时检测到了高水平的乙肝表面抗原抗体。
在2024年美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了 HT-101 在接受核苷（酸）逆转录酶抑制剂（NRTI）治疗的慢性 HBV 感染者中评估其安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒活性的 1b 期研究结果（CTR2022854/ChiCTR2200066547）。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究，研究对象是连续接受 NRTI 治疗≥ 6 个月的慢性乙型肝炎患者，HT-101 通过皮下 (SC) 注射给药。非肝硬化（<F3）患者的筛选条件为 HBsAg 200-5,000 IU/mL。参与者接受两次 HT-101 SC 注射，每次间隔 4 周，剂量分别为 50、100、200 或 400 毫克。在每个剂量水平，8 名参与者被随机分配到 HT-101 或安慰剂（6:2 比例）。用药后随访 24 周。
慢乙肝受试者使用多剂量（最高 400 毫克）HT-101，显示出良好的安全性和耐受性。没有受试者因不良事件（AE）而停用 HT-101，也没有严重不良事件（SAE）或死亡报告。未观察到 ALT 升高。各治疗组的人口统计学特征和基线特征基本平衡。所有 HT-101 治疗组的 HBsAg 均随时间推移而下降，与基线 HBeAg 状态或 HBsAg 水平无关。
用药剂量越大， HBsAg 降幅越大，最大平均降幅出现在400 毫克组为 3.29 log（图），从第 16 个月到第 24 个月，400 毫克组所有 6 名受试者的 HBsAg 低于 10 IU/ml。在 100 毫克和 200 毫克组中，大多数受试者（11/12）从第 12 个月到第 24 个月达到 <100 IU/ml。在 50 毫克组中，大多数受试者（5/6）在第 24 个月时 HBsAg 降幅仍超过 1log。两剂 HT-101 治疗后，HBsAg 反应持续 20 周，无明显反弹。其他高于基线 LLOQ 的病毒参数（HBV DNA、RNA、HBcrAg、HBeAg）也有所改善。
慢性乙型肝炎患者与健康志愿者的血浆 PK 参数（AUC、Cmax、Tmax、T1/2）一致。在 50-400 毫克的剂量下，健康受试者和慢性乙型肝炎受试者的尿液 PK 参数相似。48 小时内从尿液中排出的平均比例为 13.3% ~30.9%。恢复率在服药后 24小时后达到高峰。
在中国慢性乙型肝炎感染者中， HT-101 每月给药一次共2剂的安全性和耐受性良好，药代动力学特征良好。最后一次给药后长达 20 周，血清 HBsAg 水平与剂量相关，从基线开始显著下降。这些数据支持继续开发 HT-101 用于治疗慢性乙型肝炎病毒感染。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
