AASLD2024：在研乙肝新药ALG-000184单药治疗慢乙肝72周数据公布
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健康
2024-10-21 08:43
浙江
ALG-000184 是一款由 Aligos Therapeutics 开发用于慢性乙型肝炎治疗的具有皮摩尔效力的泛基因型 II 型衣壳组装调节剂（CAM-E），是ALG-001075 的前药，在体外可抑制病毒复制（第一作用模式（MOA））和cccDNA的建立（第二作用模式（MOA））。目前ALG-000184 处在Phase 1b期研究阶段，ALG-000184-201研究是一项多部分、多中心、双盲、随机、安慰剂对照 Phase 1b期研究（NCT04536337），旨在评估ALG-000184在健康志愿者和未经治疗的慢性HBV感染者中的安全性、PK和抗病毒活性（NCT04536337）。研究人员以前曾报告过接受ALG-000184和恩替卡韦治疗≤64周的研究组取得的良好结果。在2024年的美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员报告了未经治疗的 HBeAg+ 和 HBeAg- 慢乙肝受试者接受 300 mg ALG-000184 单药治疗不超过 72 周的安全性和抗病毒活性数据。21名受试者（HBeAg+ 10人，HBeAg- 11人）接受了300毫克ALG-000184单药治疗，疗程长达72周。每个HBeAg阳性或阴性患者群体的基线疾病特征都很典型，包括HBeAg+受试者年龄较小，基线病毒标志物水平较高。HBeAg+ 和 HBeAg- 受试者的 HBV DNA 平均水平（SEM）分别为 8.0 (0.2) 和 4.3 (0.2) log10 IU/mL。到第48周和第72周，分别有60%和90%的HBeAg+受试者的 HBV DNA 小于10 IU/mL（LLOQ）；对于HBeAg-受试者，到第48周，100%的受试者的HBV DNA小于10 IU/mL。所有 HBeAg+ 和 HBeAg- 受试者在基线时均可检测到 HBV RNA，到第 48 周时，其水平均小于 LLOQ（10 拷贝/毫升）。没有观察到病毒突破。此外，在 HBeAg+ 受试者和 HBeAg- 受试者中，所有 HBV 抗原（包括 HBsAg、HBeAg 和 HBcrAg）的水平均下降了多 log10。治疗耐受性良好，没有严重不良事件（SAE）报告，也没有因不良事件而停药。4名受试者出现了3级TEAE：ALT 升高（HBeAg+：n=3；HBeAg ̶ :n=1）和胆固醇/甘油三酯升高（n=1）。继续用药后，所有事件均已缓解或正在改善，所有ALT升高事件均无症状，无相关合成功能障碍，且经研究安全监督委员会评估与研究药物毒性无关。研究认为，300 毫克 ALG-000184 单药治疗可使未经治疗的慢性乙型肝炎受试者的 HBV DNA 和 HBV RNA 病毒得到快速、深入和持续的抑制。这些病毒抑制幅度超过了核苷（酸）类似物的抑制幅度，表明 ALG-000184 单药治疗可以成为慢性乙型肝炎患者长期抑制病毒的长期治疗方法。上述结果显示 ALG-000184 对慢乙肝患者的 HBV DNA、RNA、HBsAg 和 HBeAg 表现出优异的抑制作用。在2024年的美国肝病学会年会（AASLD2024）上，研究人员发表了在体外再现比核苷类似物恩替卡韦更优越的 HBV DNA 减少效果，并显示 CAMs 可直接靶向 HBeAg的研究结果。在HBV表达的HepG2.117细胞中评估HBV DNA基因敲除情况，并进行额外的DNase消化步骤以去除非包囊的HBV DNA，从而确定EC90、EC99和EC99.9值。使用编码野生型或 T33N 突变 HBeAg 的质粒在 Huh7 细胞和稳定转染的 HepG2 细胞中瞬时表达 HBeAg，研究了细胞对 HBeAg 表达的影响。使用微尺度热泳（MST）、光谱移动和多角度光散射尺寸排阻色谱法（SEC-MALS）进一步研究了 CAM 与纯化的 HBeAg 之间的相互作用。研究结果显示，ALG-001075 能显著降低 HBV DNA，其 EC90、EC99 和 EC99.9 值分别为 2.65、6.99 和 22.3 nM，而恩替卡韦的 EC90、EC99 和 EC99.9 值分别为 8.56、1480 和 26,700 nM。在没有其他 HBV 蛋白的情况下，ALG-001075 和其他 CAMs 也能显著降低分泌的 HBeAg 水平，这表明它们对 HBeAg 有直接作用。抑制 HBeAg 的 EC50 值一般比抑制 HBV DNA 的 EC50 值高出约 100 倍，但在 HBeAg 中引入 T33N 突变后，大多数 CAMs 的 EC50 值都变得更高，这表明 HBeAg 的结合位点与 HBV 核心蛋白的结合位点相似。通过 MST 和光谱移动进行的生物物理分析证实，不同的 CAMs 可直接与 HBeAg 结合，但恩替卡韦不能。最后，SEC-MALS 分析显示了 CAM-A 和 CAM-E 处理的 HBeAg 之间的显著差异。
ALG-001075 在体外对 HBV DNA 和 HBeAg 有非常明显的抑制作用，这与其原药 ALG-000184 的临床观察结果一致，进一步证实了其同类最佳的特性。（更多肝病新药研究信息敬请关注“肝脏时间”微信公众号）
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